영동세브란스병원 12 Vol 10. No 4 약제팀 2006 년 12 월발행 Special Topic 1. ADR(Adverse Drug Reaction) 신OO(51/F) 환자는내원수일전구강궤양 (oral ulcer) 를주소로 8월 20일본원응급실통해입원하였다. 내원

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도연 강
5 years ago
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1 12 Vol 10. No 4 약제팀 2006 년 12 월발행 Special Topic 1. ADR(Adverse Drug Reaction) 신OO(51/F) 환자는내원수일전구강궤양 (oral ulcer) 를주소로 8월 20일본원응급실통해입원하였다. 내원후진단검사결과범혈구감소증 (pancytopenia) 관찰되어자가복용중이던 methotrexate에의한혈액학적이상반응의심되어이상반응모니터링팀에보고된사례이다. 알러지 history 없고, 과거병력상 87년류마티드관절염 (rheumatoid arthritis) 진단받아 steroid 복용해왔으며, 지난 6월 22일부터 methotrexate 15mg weekly 요법시작하였다. 그밖에 05년 1월고혈압, 심부전진단받고약제복용중이며, 지난 5월녹내장수술받은경험있었다. 이상반응경과기록을살펴보면, 지난 5 월퇴원당시정상이었던 WBC, PLT count 가내원당시저하되어있었고 이후아래표와같이점차범혈구감소증 (pancytopenia) 심화되는양상나타났다. 참고로내원시체온은 36.8 로 정상이었으나 8 월 21 일부터 38.6, 8 월 22 일 39.2 로지속적으로상승있어항생제치료시작하였다. 5/2 8/20 이상반응이발생된시점이전까지복용한약물은다음과같다. * 2005 년 2 월 6 일부터이상반응발현후현재까지도지속적으로복용한약 : ranitidine, isosorbide dinitrate, aspirin, carvedilol 8/21 8/22 8/23 ( 입원일 ) WBC PLT 382K 147K 100K 108K 99K * 지난 6 월 8 일이후복용시작하였고, 이상반응나타난후중단한약제 (~8 월 20 일까지복용 ) : cyclosporin, aceclofenac, rebamipide, sulfasalazine, prednisolone, methotrexate (weekly)

2 의약정보 2 환자의이상반응이발현된시기와투여기간, 다음의약물정보를참고하여볼때 methotrexate에의한이상반응이라고판단되었다. 1차문헌상 methotrexate에의한백혈구감소증 (leukopenia), 혈소판감소증 (thrombocytopenia) 의이상반응발생가능성은 10% 이상이었다. 또한여러 case report상 methotrexate weekly low dose 투여받는환자에게범혈구감소증 (pancytopenia) 의이상반응은 3주이내나타나는경우보다 2달, 또는그이상의기간이지난후나타나는것이일반적인것으로보고되어있었다. 동시복용한 NSAID(aceclofenac) 에의해 methotrexate의신배설이저하되어독성이더증가하였을가능성도예상할수있었다. 이상반응모니터링팀에서도 cyclosporin과 sulfasalazine도배제할수없지만장기간영향을미칠수있는약제로 methotrexate에이상반응일가능성이가장높다고평가하였다. 그러나환자의입원당시의주호소인구강궤양이면역억제에의한바이러스성감염에의한것일수도있으며, 2차감염에의한현상임을배제할수없다는점을고려인과관계는 possible 로평가하였고이상반응의증상정도는 중등증 ( 보건복지부분류 ) 으로평가하였다. - Reference : micromedex, DI handbook 이OO(61/F) 환자는 5월8일오른쪽둔부에생긴혈종 (hematoma) 으로본원응급실통해입원하였다. 내원 3일전개인병원에서감기로 diclofenac 둔부근육주사를맞은후주사부위주위로멍이생겨이후발까지퍼졌다고한다. 약물에의한혈액학적이상반응의심되어이상반응모니터링팀에보고된사례이다. 알러지 history 없고, 과거병력상 1998년울혈성심부전 (CHF : congestive heart failure), 심방세동 (A fib : atrial fibrillation), 승모판협착증 (Mitral stenosis,ms), 승모판막역류 (MR : Mitral valve regurgitation) 진단받고 1999년승모판치환술 (MVR : mitral valve replacement) 시행후 warfarin 복용을시작하였다. 입원 4달전내분비내과에서 tibolone 처방받아복용시작하였고 2달전 INR 4.03으로높아 warfarin을매일복용하는것에서일주일에 1회 skip하는것으로복용방법변경을지시하였다. 입원전약 10일정도녹용포함한한약복용하였다고한다. 이상반응경과를살펴보면입원후 warfarin을포함한모든약의투약중단후멍부위줄어들기시작하여 (5/11) warfarin 1mg복용시작하였으며 (5/13) 증세호전보여퇴원하였다 (5/18). PT/INR 수치는외래내원당시 (3/2) 37/4.03으로높았고, 입원시점 (5/8) 에는 75.7/8.35까지증가한상태였다. 이후 23.6/2.2(5/11) 로정상화되었다. 이상반응이발생된시점을전후로처방된약물은다음과같다. * 입원후복용중단후퇴원전재투약된약물 ( 재투약일시 ) warfarin 2.5mg #1 (5/13~) : 입원전의사지시사항 격일투약, 환자실투약량 매일 복용함, amiloride 100mg #1 (5/11~) tibolone 2.5mg #1 (5/11~) * 입원후복용중단된약물 cilostazol 200mg#2 * 외부병원에서 1회투약 diclofenac inj (5/6) 이환자의이상반응발현시점과경과, 문헌정보검토, 환자면담결과를종합해볼때다음의원인들을생각해

3 의약정보 3 볼수있었다. 환자면담결과 warfarin 복용방법변경지시를따르지않았다는것을알수있었는데이로인한 warfarin의용량과다를이상반응의원인으로들수있다. 여기에 NSAIDs에의한혈소판응집억제로 INR 상승이심화되었을가능성이크다. 문헌상 NSAIDs 중단시 4일이후 platelet aggregation curves 정상화된경우가보고되어있었다. 사용약제중 tibolone에의한 fibrinolysis parameters 증가가능성에대한문헌보고가있으며, 녹용은한약제중정혈작용을하는약제로알려져있어교통사고환자들에게혈전생성예방목적으로사용하기도한다고하여그영향을고려해볼수있었다. 이상반응모니터링팀에서는이환자의혈액학적이상반응에대한원인약물의가능성이높은것은 warfarin과 diclofenac이라고평가하였다. 원인약물에대한개연성의정도는복용량이의사지시량보다과다복용한것이원인이므로약물자체의부작용이라고하기는어려우나 probable(75%) 로평가하였고이상반응의증상정도는중등증 ( 보건복지부분류 ) 이었다. 송OO(51/F) 환자는내원 2~3일전신경많이쓴후내원 1일전갑자기힘빠지고수초간 chest pain 동반하며쓰러진후의식소실 (loss of consciousness, LOC) 로 2월 24일본원응급실통해입원하였다. 재원중 prn으로 metoclopramide 주사투여했을때마다 EPS 유사반응 ( 정좌불능및전신허약감 ) 보여약물에의한중추신경계이상반응의심되어이상반응모니터링팀에보고된사례이다. 알러지 history 없고, 과거병력상 1995년신경성식욕부진증 (anorexia nervosa), 저칼륨혈증 (hypokalemia) 으로입원치료하였고 2003년 9월전신위약감 (generalized weakness) 으로 ER 경유입원하였으나평가하지않고자의퇴원한경험이있었다. 기저질환으로만성신부전 (chronic renal failure, CRF), 폐렴 (pneumonia), 기관지염 (bronchitis), 신체화장애 (somatization disorder), 골다공증 (osteoporosis), 현기증 (dizziness) 을가지고있었으며재원중 3월 19일시행한침흡인생검술 (needle aspiration biopsy, NAB) 에서갑상선유두암 (thyroid cancer, papillary) 진단받고, 3월 30일좌측갑상선전절제술 (Lt. total thyroidectomy) 받았다. 차트에기록된이상반응경과기록을살펴보면, 3월 11일식후소화불량, 오심호소하여 metoclopramide 10mg IV 투여한후우울감심하고안절부절못해 diazepam 투여하였다는기록이있다. 3월 16일오심, 구토, 어지러움호소하여 metoclopramide 10mg IV 투여한후양쪽다리의허약감호소하여근전도 (electromyograph, EMG) 시행하였으나이상소견은없었다. 4월 25일에도오심, 구토호소하여 metoclopramide 10mg IV 투여한후현기증보였다고한다. 한편 metoclopramide 투여했을때마다정신없이안절부절하였으며, 2일연속투여시늘어지고, 정신을못차리는증상이 12시간정도지속됨을관찰하였음이확인되었다. 이상반응이발생된시점을전후로처방된약물은다음과같다. <PO> naproxen 1000mg #2 (2/26~3/16) cimetidine 600mg #3 (2/26~3/9, 3/12~3/30)

4 의약정보 4 risedronate 35mg 1tab per week (2/27~3/19) cimetidine 600mg #3 (2/26~3/9, 3/12~3/30) risedronate 35mg 1tab per week (2/27~3/19) allopurinol 200mg #2 (3/2~5/1) KCl 1200mg #2 (3/5~3/6, 3/19~3/30) spironolactone 12.5mg #1 (3/18~3/30) Trestan cap 3T #3 (3/26~4/15) benproperidone 60mg#3 (3/27~3/38) cefprozil 750mg #3 (4/1~4/3) chlorpheniramine 6mg #3 (4/4~4/11) domperidone 30mg #3 (4/4~4/14) levothyroxine 0.1mg #1 (4/9~4/27) mirtazapine 3.75mg #1 (4/14~4/18, 4/23~5/1) megestrol 800mg daily (4/16~4/21) <IV> metoclopramide 10mg (3/11, 3/16, 4/25) 이환자의이상반응이발현된시기가 metoclopramide 투여시점과일치하며문헌상에서도 metoclopramide 투여시현기증, EPS 등이보고된사례가많은것으로미루어이약물에의한이상반응이라는것이가능하며만성신부전을가지고있는환자의 CLcr수치가 28.5이므로상용량의 50% 를사용하도록되어있어, 10mg은다소고용량이었을수있다. 고용량사용시 incidence는 34% 나된다고한다. 이상반응모니터링팀에서는이환자의이상반응이 metoclopramide 약물에의한것일가능성이높다고평가하였다. 그러나원인약물에대한개연성의정도는환자내원전부터계속불명확한증상이있어왔고, EPS 유사반응의뚜렷한증거는없으며타기저질환과의연관가능성을배제할수없다는점을고려해 possible(50%) 로평가하였고이상반응의증상정도는경증 ( 보건복지부분류 ) 으로평가하였다. Malarone R tab (Atovaquine 250mg/Proguanil HCl 100mg) 1. 약리작용 혈액내에서말라리아원충이기거하는적혈구내로투과해들어가작용 : 약물이원충을통과하면 Atovaquine이생물의생존에필수적인생화학계인전자전달계를파괴, Proguanil은다른지점에서또다른필수적인생화학계를공격 원충의생식능력을저해하여원충을제거

5 의약정보 5 2. 기전말라리아는인간에게전염되는 P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P, malariae 네종류의 Plasmodium에의해발병하며모기가사람을물어서전염. P. falciparum 에의한말라리아는가장증세가심하고, 정신의혼미나혼수 ( 뇌성말라리아 ), 신부전및비삼장성폐부종이합병되기도한다. P. falciparum 에의한말라리아는적절히치료하지않을경우치사율이높다. 말라리아가풍토병으로유행하는지역으로여행하는사람에게예방이필수적인데약제내성이문제가되지않는지역에서는 chloroquine 요법이예방을위한선택약제가되어왔다. 그러나약제내성을지닌 P. falciparum 이보고된이후 chloroquine이말라리아에대해효과가없게되자 mefloquine이내성말라리아가흔한지역에서예방을위해추천되어왔다. 그러나 mefloquine의신경정신과적장애와관련한안정성문제와 mefloquine 약제내성을나타내는 P. falciparum의예방과치료를위한새로운약을개발하게되었다. 3. 적응증 Plasmodium falciparum 말라리아의예방 급성, 비복합성 Plasmodium falciparum 말라리아의치료 4. 약물동력학 1) 흡수 Bioavailability : atovaquone 23%( 음식물과함께복용시 ), proguanil 음식의섭취와관계없이신속하고완벽히흡수 * atovaquone은 dietary fat과함께복용시공복시에비해 AUC 2-3배증가, Cmax 5배증가하므로음식물이나유제품과함께복용 2) 분포 Vd : atovaquone 8.8 L/kg, proguanil 20~42 L/kg Protein binding : atovaquone >99%, proguanil 75% 3) 대사 : atovaquone은대사되지않고미변화체로 94% 변으로배설, proguanil 40%~60% 가신장으로배설 4) 배설 Half life elimination : atovaquone 약 2~3일, proguanil 12~21hrs 5. 용법및용량 1. 예방요법말라리아의발병가능지역으로출발하기 1일내지 2일전에복용을시작하여매일복용하고돌아온후에도 7일간복용 1 성인 : 1일 1회 1정 2 소아 : 체중에따라사용 11kg~20kg : 1일 1회 1/4정씩 21kg~30kg : 1일 1회 1/2정씩 31kg~40kg : 1일 1회 3/4정씩 >40kg : 성인과동일

6 의약정보 6 2. 치료요법 1 성인 : 1일 1회 4정씩 3일간연속투여 2 소아 : 체중에따라사용 11kg~20kg : 1일 1회 1정씩 3일간 21kg~30kg : 1일 1회 2정씩 3일간 31kg~40kg : 1일 1회 3정씩 3일간 >40kg : 성인과동일 6. 이상반응복통, 구역, 구토, 두통, 설사, 무력증, 식욕부진, 어지럼증, 소아의경우가려움증, 빈혈, 졸음, 발열, 호중구감소증, 중증신장애환자에서의범혈구감소증, 저나트륨혈증, 구강궤양, 구내염, 불면증, 간효소치상승, 아밀라아제수치상승, 드물게간염, 기침, 발진, 두드러기, 혈관부종, 드물게아나필락시스를포함한알레르기반응, 탈모 7. 금기 과민증, 중증신장애환자 (cretinine clearance < 30mL/min) 의예방목적사용 8. 상호작용 Tetracycline : 병용투여시 atovaquone 의혈장농도가대략 40% 정도감소 Metoclopramide : atovaquone 의 생체이용률감소 Rifampicin, Rifabutin : 병용투여시 atovaquone 의혈장농도가대략 50% 와 34% 정도감소 다른항말라리아제와의상호작용은연구된바가없으므로병용투여하지않음 9. FDA pregnancy category : C 10. 본원사용중인항말라리아제와비교 성분명 Atovaquone + Proguanil Mefloquine Primaquine Hydroxychloroquine 약품명 Malarone tab Lariam tab Vivaquine tab Haloxin tab 함량 / 100mg/tab, 250 /100mg/tab 250mg/tabl 15mg/tab 단위 200mg/tab 적응증 급성, 비복합성말라리아의 P.vivax 말라리아의말라리아, 류마티스 P.falciparum 예방과치료예방과치료관절염, SLE 말라리아예방과치료 약리작용 특징 말라리아의 전자전달계를파괴, 원충생식을저해 Mefloquine 에 내성을나타내는 P.falciparum 에유효 말라리아의 무성혈액상태를 파괴 다른 항말라리아제에 내성을나타내는 falciparum 에유효 말라리아의 gametocyte 와 exoerythrocyte 를억제 P.vivax 의예방과치료간에있는 P. vivax 원충을제거하는재발방지효과 Mefloquine 치료후재발예상요법으로추가투여 기생충의산성소포에 농축되어내부의 ph 를 증가시켜성장억제 P.vivax 의예방과치료 내성율이높음

7 의약정보 7 Journal review Evaluation of Estimated and Measured Creatinine Clearances for Predicting the Pharmacokinetics of Vancomycin in Adult Liver Transplant Recipients - therapeutic Drug Monitoring 25:67-72 이연구는간이식을받은성인환자에게투여되는 vancomycin의 pharmacokinetics와 dosing requirements를조사하고또한 creatinine clearance를추정하는방법 ( serum creatinine concentrations을이용하여 CrCl을추정하는방법을의미 ) 을이용하여 vancomycin의용량요구량을결정하는것의예측성을평가해보고자한다. 20명의성인간이식을받은환자가이번연구에포함되었다. 추정된 CrCl과 population based pharmacokinetic equation을이용하여계산된 vancomycin의 parameters와용량요구량은, 실제혈중농도를이용하고 one compartment model이라는가정하에계산된 vancomycin의 parameters와용량요구량과비교되었다. 추정된 CrCl와 vancomycin의 pharmacokinetics를이용하여얻은 vancomycin parameters의 values(t1/2, Cl, Vd) 는실제의 values와비교하였을때반감기와 clearance에서차이가있었다.(11.0 vs hours and 52 vs. 36 ml/min, respectively ; P <0.01) 이번연구를통해나타난결론은간이식을받은환자에있어서 serum creatinine con- centrations은 glomerular filtration rates(gfr) 이나 vancomycin의 clearance를정확히예측하지못한다는것이다. 이번연구에기초하여 GFR을정확히예측하기위해서는 24-hour urine CrCl을이용하는것이추천되며 vancomycin의정확한용량을예측하기위해혈중농도를이용하는것이추천된다. Serum Cystatin C for the Prediction of Glomerular Filtration Rate With Regard to the Dose Adjustment of Amikacin, Gentamicin, Tobramycin, and Vancomycin -Jesus Hermida, PharmD,PhD and J. Carlos Tutor, PharmD,PhD Aminoglyciside와 Vancomycin의 dosage regimen은 glomerular filtration rate(gfr) 에따라변경된다. 우리는 intermittent intravenous infusion으로 Amikacin, gentamicin, tobramycin, vancomycin을투여받는 130명의입원환자에게적정용량에대한적절함에대해 creatinine(cockcroft and Gault) 과 cystatin C의혈중농도로부터예상되는 GFR 값을비교하였다. 이케이스에서 87% 의 albumin, 67% 의 cholinesterase가참고치최저값보다낮았다. creatitnine/cystatin C의비율은 creatinine 산물의예상되는속도 (r=0.762,p<0.001), albumin 농도 (r=0.205,p<0.05), cholinesterase 농도 (r=0.208,p<0.05), γ glutamyltransferase(r=-0.273,p<0.01), alkaline phosphatase(r=-0.289,p<0.01) 의관계가있다. crearinine(84±35.1ml/min/1.73m 2 ) 에의해예측된 GFR은 cystatin C(53.1±30.2mL/min/1.73m 2 ) 에의해예측된것보다높았다. creatitnine과 cystatin C에의해예측된 GFR 사이의비율은 creatinine 산물생성의속도 (r=-0.912, P<0.001) 와매우중요한반대의상관관계가있다. 더욱이 creatinine과 cystatin C에의해예측된 GFR 을사용하는 Abbottbase Pharmacokinetic System program에의해계산된 amikacin과 vancomycin의최고농도와 clearance에서중요한차이가발견되었다. 간부전을가진환자는 Cockcroft-Gault formula에의해예측된 creatinine의 clearance는 GFR의 overesimation을일으킨다. Cystatin C는이런경우약물의적정용량과관련된 GFR marker로서확실한대안인것같다.

의약정보 8 Q & A Q : 폐결핵약물이 3~4 가지이상의여러약물이사용되는이유는무엇입니까? 그리고반드시장기간 복용해야합니까? A : 결핵균은내성을막기위해서여러가지약물을동시에사용하게됩니다. 또한결핵은매우천천히치료되는 병이므로 6 개월에서 1 년동안꾸준히복용을해야완전히치료될수있습니다.

8 의약정보 8 Q & A Q : 폐결핵약물이 3~4 가지이상의여러약물이사용되는이유는무엇입니까? 그리고반드시장기간 복용해야합니까? A : 결핵균은내성을막기위해서여러가지약물을동시에사용하게됩니다. 또한결핵은매우천천히치료되는 병이므로 6 개월에서 1 년동안꾸준히복용을해야완전히치료될수있습니다. 하지만만약의사의지시없이약복 용을중단하거나복용을게을리하게되면내성균이생길수있으며약제내성인결핵균은치료가매우어렵습니다. Q : 파킨슨씨병환자에게유맥스 R (selegiline) 가처방되는이유와복용에있어서의주의점을알고싶 습니다. A : Selegiline 은선택적인 monoamine oxidase B 저해제로 dopamine 의대사를억제하여 dopamine 의작용을 강화, 지속시키는효과가있습니다. 일부연구에서는신경보호효과가있다고하여파킨슨질환의진행도막을수 있을것으로생각되어집니다. 또한초기파킨슨씨질환에대한단독요법제로써, levodopa 치료시작시기를연장 시킬수있으며 levodopa 제제와병용투여시에는보조적효과를나타내어 levodopa 의효과를증가시켜 levodopa 의감량이가능합니다. Selegilin 은 1 정씩 2 회까지투여가능한데복용시불면을최소화하기위해 1 회투여시아침 에, 2 회투여시 2 회째에도아침과이른오후에투여합니다. 연세대학교 서울시강남구도곡동 , Tel : (02) Fax : (02) ydmcph@yumc.yonsei.ac.kr 발행인 : 안보숙 편집인 : 임성희, 이지용, 김가영 노영남, 김나나, 이서영

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<B0E6C8F1B4EBB3BBB0FAC0D3BBF3B0ADC1C E687770> 개원의와함께하는임상강좌 2011 신기능저하환자에서의약물처방 경희대학교의과대학신장내과학교실 정경환 내용 1. 국내만성콩팥병환자현황 2. 만성콩팥병환자에서의약물대사 3. 신기능의판단 4. 신기능감소에따른약물처방의실제 국내만성콩팥병환자현황 68 개원의와함께하는임상강좌 2011 정경환 : 신기능저하환자에서의약물처방 Prevalence of ESRD, 2008 1031.6