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지환 주
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1 대한안과학회지 2018 년제 59 권제 10 호 J Korean Ophthalmol Soc 2018;59(10): ISSN (Print) ISSN (Online) Case Report 유리체강내애플리버셉트주사후급격히진행한망막앞막 Rapid Progression of the Epiretinal Membrane after Intravitreal Aflibercept Injection 권지민 이명신 박강윤 김현웅 Ji Min Kwon, MD, Myung Shin Lee, MD, Kang Yeun Pak, MD, Hyun Woong Kim, MD, PhD 인제대학교의과대학해운대백병원안과학교실 Department of Ophthalmology, Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, Korea Purpose: To report a case of rapid progression of the epiretinal membrane following intravitreal aflibercept injection in a patient with exudative age-related macular degeneration. Case summary: An 82-year-old female presented with a complaint of decreased visual acuity in her left eye for 1 month. The initial best-corrected visual acuity was 0.2 in the left eye. Fundus examination and optical coherence tomography revealed soft drusen with retinal hemorrhage of the macula and a transparent epiretinal membrane in the left eye. Fluorescein angiography and indocyanine green angiography showed retinal angiomatous proliferation (RAP) of the left eye, so intravitreal aflibercept injection was performed. One month after the first injection, intraretinal cystic macular edema decreased, while transparency of the epiretinal membrane decreased and reflectivity and thickness of the membrane increased. After two additional injections of aflibercept, RAP showed improvement, whereas the epiretinal membrane progressed. Visual acuity of the left eye decreased to 0.1 and vitrectomy of the membrane was performed. Conclusions: Careful observation for potentially rapid progression of epiretinal membrane is needed after intravitreal aflibercept injection in the management of exudate age-related macular degeneration accompanied by epiretinal membrane. J Korean Ophthalmol Soc 2018;59(10): Keywords: Aflibercept, Age-related macular degeneration, Epiretinal membrane Received: Revised: Accepted: Address reprint requests to Hyun Woong Kim, MD, PhD Department of Ophthalmology, Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, #875 Haeundae-ro, Haeundae-gu, Busan 48108, Korea Tel: , Fax: maekbak@gmail.com * Conflicts of Interest: The authors have no conflicts to disclose. 황반변성은 50세이상의고연령층에서황반부에드루젠이침착되고다양한형태의변성이오는질환으로, 맥락막신생혈관의발생유무에따라건성과습성으로분류한다. 맥락막신생혈관의발생에혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor [VEGF]) 가관련되어있다는것이밝혀지면서유리체강내항혈관내피성장인자 (anti-vegf) 주사치료가습성황반변성치료의주가되었다. 1 유리체강내항혈관내피성장인자주사치료는비교적효과적이며안전한치료방법이나드물게안내염이나열공망막박리, 안압상승등의안구합병증혹은전신합병증이발생할수있다. 2 현재까지황반변성에서유리체강내항혈관내피성장인자주사후발생가능한부작용으로망막색소상피파열, 전층황반원공등이보고된바있으며막형성과관련된부작용은보고된바없다. 2 본저자들은습성황반변성치료로유리체강내애플리버셉트주사후급격히진행한망막앞막을경험하였기에이를보고하고자한다. c2018 The Korean Ophthalmological Society This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 984

- 권지민외 : 애플리버셉트주사후진행한망막앞막 - 증례보고 82세여자가 1개월전부터발생한좌안시력저하로내원하였다. 환자는 10년전부터고혈압으로치료받고있었다. 초진시최대교정시력 (Snellen visual acuity) 은우안안전수지, 좌안 0.2이었고, 안압은양안모두 21 mmhg였다.

형광안저혈관조영술에서황반부의과형광과함께중심부망막출혈에의한저형광부위가관찰되었으며, 인도시아닌형광안저혈관조영술에서열점형과형광이관찰되어좌안의망막혈관종성증식 (retinal angiomatous proliferation) 로진단하였고좌안유리체강내애플리버셉트주사 (Eylea, Bayer, Berlin, Germany) 2 mg /0.

A B C D E F G H I J K L Figure 1. Fundus photographies and optical coherence tomographies during treatment.

Optical coherence tomography (OCT) revealed intraretinal cysts, pigmented epithelium detachment (PED), and epiretinal membrane (ERM), resulting in a central macular thickness (CMT)

In the OCT, the intraretinal cysts disappeared and height of PED decreased. But the reflectivity and thickness of the ERM increased, resulting in a CMT of 457 μm (D).

2 - 권지민외 : 애플리버셉트주사후진행한망막앞막 - 증례보고 82세여자가 1개월전부터발생한좌안시력저하로내원하였다. 환자는 10년전부터고혈압으로치료받고있었다. 초진시최대교정시력 (Snellen visual acuity) 은우안안전수지, 좌안 0.2이었고, 안압은양안모두 21 mmhg였다. 세극등현미경검사에서양안위수정체안이었으며이외에특이소견은관찰되지않았다. 안저검사와빛간섭단층촬영에서우안은황반중심을침범하는지도모양위축이관찰되었고, 좌안은황반부의연성드루젠과출혈및투명한망막앞막이관찰되었고중심망막두께는 405 μm로측정되었다 (Fig. 1A, B). 형광안저혈관조영술에서황반부의과형광과함께중심부망막출혈에의한저형광부위가관찰되었으며, 인도시아닌형광안저혈관조영술에서열점형과형광이관찰되어좌안의망막혈관종성증식 (retinal angiomatous proliferation) 로진단하였고좌안유리체강내애플리버셉트주사 (Eylea, Bayer, Berlin, Germany) 2 mg /0.05 ml를시행하였다 (Fig. 2). 일차주사 1개월후빛간섭단층촬영에서좌안오목부위망막내액이감소하고망막색소상피박리도감소하였으나, 안저검사에서망막앞막의투명도가감소하였고빛간섭단층촬영에서앞막의반사도와두께가증가하였으며, 중심망막두께는 457 μm로더두꺼워졌다 (Fig. 1C, D). A B C D E F G H I J K L Figure 1. Fundus photographies and optical coherence tomographies during treatment. At the time of initial examination, a large number of soft drusens and retinal hemorrhages were observed in the fundus photography (A). Optical coherence tomography (OCT) revealed intraretinal cysts, pigmented epithelium detachment (PED), and epiretinal membrane (ERM), resulting in a central macular thickness (CMT) of 405 μm (B). 1 month after the first injection, the transparency of the ERM decreased in the fundus photography (C). In the OCT, the intraretinal cysts disappeared and height of PED decreased. But the reflectivity and thickness of the ERM increased, resulting in a CMT of 457 μm (D). 1 month after the second injection, the ERM became more opaque in the fundus photography (E), and CMT increased to 506 μm (F). 1 month after the third injection, the ERM remained thick in the fundus photography and OCT (G, H). Pars plana vitrectomy for ERM was done. The membrane was removed well though retinal pigment epithelial tear was observed at postoperative 10 days (I, J). 1 month after the fourth injection, fovea remained stable with scarring (K, L). 985

3 - 대한안과학회지 2018년 제 59 권 제 10 호 - 한 달 후 좌안 2차 유리체강 내 애플리버셉트 주사를 시 망막 손상에 대한 반응성 신경교증식증에 의해 생성된다고 행하였으며, 주사 1개월 후 망막앞막은 더 혼탁하였고 빛간 제시되었다.3 특발 망막앞막의 경우 후유리체박리가 일어 섭단층촬영에서 중심망막두께는 506 μm로 증가하였고, 시 나면서 유리체망막견인으로 발생한 내경계막의 결손부위 력은 0.15로 저하되었다(Fig. 1E, F). 한 달 후 좌안 3차 유 를 통해 뮐러세포와 섬유별아교세포로 구성된 망막 유래의 리체강 내 애플리버셉트 주사를 시행하였고, 주사 1개월 후 아교세포들이 망막 표면으로 이주하고 증식하여 발생하며, 두꺼워진 망막앞막은 지속되었고 좌안 시력은 0.1로 더 감 후유리체박리가 일어나지 않은 눈의 경우 유리체망막견인 소하여 망막앞막에 대한 유리체절제술을 시행하였다(Fig. 이 뮐러세포에 만성적인 자극을 일으켜 신경교증식을 일으 1G, H). 킨다고 알려져 있다.3 4 수술은 Constellation System (Alcon, Fort Worth, TX, USA) Chen et al 은 망막앞막에서 혈소판유래성장인자 A (platelet 을 이용해 25게이지 유리체절제술을 시행하였으며, 눈 속 derived growth factor A [PDGF-A])와 VEGF 및 그 수용체 집게를 이용해 망막앞막을 제거하였고 내경계막 제거는 시 들이 발현됨을 보고하였으며, PDGF-A와 VEGF가 망막앞 행하지 않았다. 수술 후 망막앞막은 잘 제거되었으나 수술 막의 진행에 중요한 역할을 할 것이라고 밝혔다. 따라서 10일 후 망막색소상피 파열이 관찰되었다. 빛간섭단층촬영 VEGF는 강력한 혈관 신생 및 혈관 투과성 인자인 것 이외 에서 오목부위 이측으로 망막하액과 낭포가 관찰되어 좌안 에도 망막앞막 형성의 자극에 중용한 역할을 할 수 있다. 4차 유리체강 내 애플리버셉트 주사를 시행하였다(Fig. 1I, 이를 바탕으로 VEGF를 억제함으로써 망막앞막의 진행을 J). 주사 1개월 후 오목부위는 반흔만 남고 안정화되었으며, 늦출 수 있을 것이라는 가설이 제시되었으나, 실제 특발 망 시력은 0.1로 측정되었다(Fig. 1K, L). 막앞막에 대한 치료 목적으로 라니비주맙을 주사한 증례에 5 서는 효과를 확인하지 못했다. 고 이와는 반대로 Marticorena et al6은 망막정맥폐쇄에서 유 찰 리체강 내 베바시주맙을 주사한 후 망막앞막이 발생한 증례 망막앞막은 망막표면에 혈관이 없는 반투명의 막조직이 들을 보고하였다. 발생기전으로는 항혈관내피성장인자가 혈 형성되어 다양한 정도의 황반기능 이상을 일으키는 질환으 관내피세포에서의 산화질소 생성을 감소시켜 세동맥수축을 로, 교원질과 라미닌 등의 세포외기질과 망막 및 망막외에 통해 저산소증을 지속시키는데, 저산소증 상태에서는 망막 3 서 기원한 세포의 두 가지 주된 성분으로 구성된다. 망막 신경 교세포에서의 색소상피유래인자(pigment epithelium- 앞막의 발생을 촉진시키는 유발인자는 아직 명확히 밝혀지 derived factor [PEDF]) 생성이 증가한다. 이처럼 항혈관내 지 않았지만, 염증세포 및 신경교세포와 관련된 질병 혹은 피성장인자의 투여는 PEDF의 효과에 불균형을 일으키고 A B Figure 2. Fluorescein angiography and indocyanine green angiography of the patient at the initial visit. Late phase fluorescein angiography showed hyperfluorescence and pooling of dye at the fovea with a blocked fluorescence due to retinal hemorrhages (A). Indocyanine green angiography revealed hot spots (B). 986

4 - 권지민외 : 애플리버셉트주사후진행한망막앞막 - PEDF의상대적증가가망막앞막의섬유성변화를촉진할수있다. 또한저산소증에의해 PDGF-A와종양괴사인자 α (tumor necrosis factor α) 의분비가자극되어이인자들에의해망막앞막의형성이촉진되기도한다. 이뿐만아니라저산소증은뮐러세포에서의전환성장인자 β (transforming growth factor β) 발현을자극시키고, 이에의해망막섬유화와망막앞막발생에중요한역할을하는결합조직성장인자 (connective tissue growth factor [CTGF]) 분비를증가시켜앞막의발달을촉진시킬수있다. 증식당뇨망막병증에서도항혈관내피성장인자주입후섬유성막형성에대한보고들이있는데, Kuiper et al 7 의연구에서증식당뇨망막병증에서항혈관내피성장인자가 VEGF와 CTGF간불균형을일으켜혈관생성자극신호를섬유화자극신호로바꾼다는가설을제시하였다. 또한여러연구들에서항혈관내피성장인자는기존에있던섬유혈관성분의섬유화를가속화시킬수있음이밝혀졌다 황반변성에서유리체강내애플리버셉트주사후망막앞막의급격한진행이발생했다는보고는이전에없었다. 본증례는망막혈관종성증식치료로유리체강내애플리버셉트주사치료를시행후안저검사와빛간섭단층촬영에서급격한망막앞막의진행이관찰되었다. 본증례에서애플리버셉트치료는 Marticorena et al 6 이제시한가설처럼애플리버셉트를통한 VEGF의차단이 PEDF 및 CTGF와같은인자의상대적효과를증가시킴으로써기존의섬유혈관성분의섬유화를통해앞막형성을촉진한것으로추정된다. 결론적으로저자들은삼출성황반변성에서유리체강내애플리버셉트주사후망막앞막이급격히진행한증례를경험했다. 따라서황반변성에서망막앞막이동반되어있을때치료과정중앞막이빠르게진행할가능성이있으므로 주의깊은관찰이필요하다. REFERENCES 1) Ambati J, Ambati BK, Yoo SH, et al. Age-related macular degeneration: etiology, pathogenesis, and therapeutic strategies. Surv Ophthalmol 2003;48: ) Falavarjani KG, Nguyen QD. Adverse events and complications associated with intravitreal injection of anti-vegf agents: a review of literature. Eye (Lond) 2013;27: ) Wickham L, Konstantinidis L, Wolfensberger TJ. Epiretinal membranes, vitreoretinal traction, and cystoid macular edema. In: Schachat AP, ed. Ryan s Retina, 6th ed. Philadelphia: Elsevier Inc., 2017; v. 3. chap ) Chen YS, Hackett SF, Schoenfeld CL, et al. Localisation of vascular endothelial growth factor and its receptors to cells of vascular and avascular epiretinal membranes. Br J Ophthalmol 1997;81: ) Abouammoh MA, Belliveau MJ, Almeida DR, et al. Ranibizumab for idiopathic epiretinal membranes: a retrospective case series. Saudi J Ophthalmol 2013;27: ) Marticorena J, Romano MR, Heimann H, et al. Intravitreal bevacizumab for retinal vein occlusion and early growth of epiretinal membrane: a possible secondary effect? Br J Ophthalmol 2011;95: ) Kuiper EJ, Van Nieuwenhoven FA, de Smet MD, et al. The angio-fibrotic switch of VEGF and CTGF in proliferative diabetic retinopathy. PLoS One 2008;3:e ) Zhang Q, Qi Y, Chen L, et al. The relationship between anti-vascular endothelial growth factor and fibrosis in proliferative retinopathy: clinical and laboratory evidence. Br J Ophthalmol 2016; 100: ) Chu SJ, Zhang ZH, Wang M, Xu HF. Effect of bevacizumab on the expression of fibrosis-related inflammatory mediators in ARPE-19 cells. Int J Ophthalmol 2017;10: ) Zhang JJ, Chu SJ, Sun XL, et al. Bevacizumab modulates retinal pigment epithelial-to-mesenchymal transition via regulating Notch signaling. Int J Ophthalmol 2015;8:

- 대한안과학회지 2018 년제 59 권제 10 호 - = 국문초록 = 유리체강내애플리버셉트주사후급격히진행한망막앞막 목적 : 삼출성황반변성에서유리체강내애플리버셉트주사후망막앞막이급격히진행한증례를경험하였기에이를보고하고자한다. 증례요약 : 82 세여자가 1 개월전부터발생한좌안시력저하를주소로내원하였다. 초진시좌안시력은 0.

첫주사 1 개월후좌안오목부위의망막내낭포황반부종은감소했으나, 안저검사에서망막앞막의투명도가감소하였고빛간섭단층촬영에서앞막의반사도와두께가증가하였다. 이후애플리버셉트주사를 2 회더시행하였고, 망막혈관종성증식은호전소견을보였으나좌안시력이 0.1 로감소하여망막앞막에대한유리체절제술을시행하였다.

5 - 대한안과학회지 2018 년제 59 권제 10 호 - = 국문초록 = 유리체강내애플리버셉트주사후급격히진행한망막앞막 목적 : 삼출성황반변성에서유리체강내애플리버셉트주사후망막앞막이급격히진행한증례를경험하였기에이를보고하고자한다. 증례요약 : 82 세여자가 1 개월전부터발생한좌안시력저하를주소로내원하였다. 초진시좌안시력은 0.2 로측정되었다. 안저검사및빛간섭단층촬영에서좌안황반부의연성드루젠과출혈및투명한망막앞막이관찰되었다. 형광안저혈관조영술및인도시아닌그린혈관조영술결과좌안의망막혈관종성증식 retinal angiomatous proliferation 으로진단하였고, 좌안유리체강내애플리버셉트주사를시행하였다. 첫주사 1 개월후좌안오목부위의망막내낭포황반부종은감소했으나, 안저검사에서망막앞막의투명도가감소하였고빛간섭단층촬영에서앞막의반사도와두께가증가하였다. 이후애플리버셉트주사를 2 회더시행하였고, 망막혈관종성증식은호전소견을보였으나좌안시력이 0.1 로감소하여망막앞막에대한유리체절제술을시행하였다. 결론 : 망막앞막이동반된삼출성황반변성의치료로유리체강내애플리버셉트주사후망막앞막의급격한진행에대한주의깊은관찰이필요하다. < 대한안과학회지 2018;59(10): > 권지민 / Ji Min Kwon 인제대학교의과대학해운대백병원안과학교실 Department of Ophthalmology, Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine 988

(김정열-김경남)_ hwp

(김정열-김경남)_ hwp 대한안과학회지 2010 년제 51 권제 5 호 J Korean Ophthalmol Soc 2010;51(5):774-778 pissn: 0378-6471 eissn: 2092-9374 DOI : 10.3341/jkos.2010.51.5.774 = 증례보고 = 맥락막신생혈관이있는환자에서루센티스안내주사후발생한황반원공 조영준 1,2 김경남 1 이종은 1,2 김정열