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승만 종
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1 ORIGINAL ARTICLE Korean J Clin Lab Sci. 2015, 47(4): pissn eissn Korean J Clin Lab Sci. Vol. 47, No. 4, Dec Analysis of Coagulation Factor Activity of Normal Adults with APTT Limit Range Eui-Hoon Kwon 1, Bon-Kyung Koo 1, Sung-Hwan Bang 1, Hee-Jin Kim 2, and Young-Kuk Cho 3 1 Department of Laboratory Medicine, Samsung Medical Center, Seoul 06351, Korea 2 Department of Laboratory Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul 06351, Korea 3 Department of Medical Laboratory Science, Seoyeong University, Seoul 06351, Korea APTT 에서경계치에속한정상성인의혈액응고인자활성도분석 권의훈 1, 구본경 1, 방성환 1, 김희진 2, 조영국 3 1 삼성서울병원진단검사의학과, 2 성균관대학교의과대학삼성서울병원진단검사의학과, 3 서영대학교임상병리과 The coagulation factor activity compared two groups of the lower 10% ( sec) and the upper 10% ( sec) of the normal reference range of aptt. The aim of this study was to investigate the influence of sex, age, and ABO blood type on coagulation factor activity. There was significant difference in the activity of the coagulation factor assay based on age. The VIII (p <0.0001) and IX (p=0.0050) in the lower group of samples from those over sixty years of age is higher than from those under sixty. In contrast, XII (p=0.0285) for samples over sixty was lower than for samples under sixty. While in the upper group V (p=0.0219), VIII (p=0.0005), and IX (p=0.0014) for samples from the over sixty group was higher than those under sixty. In the case of activity of coagulation factor between O and non-o blood type, VIII (p<0.001) activity of the non-o blood type was higher than that of the O blood type in the both groups. The XII (p=0.016) activity of non-o blood type was lower than that of O blood type in the upper group. According to the multiple logistic regression analysis, when other variables are under the same conditions between lower and upper groups, there is a strong possibility for the lower group when activity of V (p=0.001), VIII (p<0.001), X (p<0.001) and XII (p<0.001) is increased. Furthermore, there is also a strong possibility of upper group when activity of II (p=0.004) and IX (p=0.012) is increased. However, no significant difference in between sex, age and XI was observed. Keywords: Activated partial thromboplastin time, Coagulation factor activity, Reference range, ABO blood type Corresponding author: Eui-Hoon Kwon Department of Laboratory Medicine, Samsung Medical Center, Seoul 06351, Korea Tel: euihoon.kwon@samsung.com This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright 2015 The Korean Society for Clinical Laboratory Science. All rights reserved. Received: September 10, 2015 Revised: October 5, 2015 Accepted: October 7, 2015 서론활성화부분트롬보플라스틴시간 (activated partial thromboplastin time, aptt) 과프로트롬빈시간 (prothrombin time, PT) 은혈액응고검사중가장일반적인검사방법이다. 응고시스템의비정상적인밸런스는출혈또는혈전증을일으키기도한다. aptt는 Langdell 등 (1953) 에의해처음고안되었으며, Proctor와 Rappaport (1961) 에의해발전되어왔다. aptt 는내인성경로와공통경로를측정하는대표적인검사방법이다. aptt는수술전출혈에대한선별검사나환자의직접적인출혈을보기위한검사법으로혈액응고인자활성에대한간접적인지표로활용된다. 또한헤파린치료시적절한농도를조절하기위한방법으로사용되어지고있다. aptt는환자의혈소판결핍혈장 (platelet poor plasma, PPP)

2 238 Eui-Hoon Kwon, et al. Coagulation Factor Activity of Normal Adults with APTT Limit 에혈소판의대치성분인인지질과내인성경로의활성제를넣고수분간반응한후, 칼슘이온존재하에응고가형성될때까지의시간을측정하는방법이다 (Shetty 등, 2003). 표면활성제로는 kaolin, ellagic acid, silica, celite 등이사용되며 XII인자, HMWK (high molecular weight kininogen), prekallikrein 등을활성화시켜서내인성경로의시작을유도한다. 시약에포함된인지질의성분이제조사마다달라서검사의민감도가다양하기때문에검사실마다 CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) 지침에근거하여자체참고치범위를설정하여야한다 (CLSI, 2008). 검사실에서검사장비와시약은항상검사의정확성을검증하여야하며, 상업화되어있는다른시약들간에도여러편차가있을수있으므로검사실의환경에맞는참고치설정이꼭필요하다 (Ross 등, 1980). 본원에서는정상성인에서의 aptt와혈액응고인자활성도참고치를 Mean±2SD 나 95 백분위수를이용하여설정하였다 (Table 1) (Jang 등, 2010). 일부혈액응고인자의활성도는성별, 연령및 ABO 혈액형등에따라다소차이를보이는것으로보고되어있다 (Gill 등, 1987; Souto 등, 2000; Favaloro 등, 2005). 혈액응고검사중선별검사로가장광범위하게실시되고있는 aptt 측정에있어서한국인의정상성인에서경계치의 aptt를이용한혈액응고인자활성도평가가매우부족한실정이다. 이에이들경계치의 aptt 결과치에따른혈액응고인자들의활성도가차이를보이는지평가하기위해 aptt 참고치의하한측 (1 10%) 과상한측 (91 100%) 에해당되는검체를이용하여혈액응고인자 II, V, VIII, IX, X, XI, XII 활성도를분석하여혈액응고인자들의유형분포를연구하고자하였다. 그리고각각혈액응고인자의활성도가성별, 연령및 ABO 혈액형등에서통계학적으로유의한차이를보이는지관찰하고자하였다. Table 1. Reference value of normal adults* Item Reference value Units aptt sec Factor II (N=136) (99) % Factor V (N=136) (113) % Factor VIII (N=371) O type (93) % Non-O type (130) Factor IX (N=137) (97) % Factor X (N=137) (98) % Factor XI (N=137) (99) % Factor XII (N=137) (80) % Abbreviation: N, number of individuals tested; aptt, activated partial thromboplastin time. *Samsung Medical Center, Nonnormal distribution, Normal distribution, Median, Mean. 재료및방법 1. 연구대상삼성서울병원에서건강검진을의뢰한환자중에서 CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) 지침에근거하여임상학적, 진단검사의학적으로정상인검체만을대상으로실험하였다. 본연구의임상학적제외기준은출혈과혈전증과같은응고증상의임상적내역, 간경화증과악성종양같은응고시스템에영향을끼칠수있는질병과과도한알코올중독자, 그리고경구피임약복용또는호르몬치료를받은자이다. 진단검사의학적제외기준은 PT, aptt 연장과비정상적인간기능검사 (protein, albumin, asparate transaminase, alanine transaminase, gamma-glutamyl transferase), 염증표식자의증가가있는자이다. C-반응성단백질 (C-reactive protein, CRP) 과절대호중구수 (absolute neutrophil count, ANC) 는염증상태를반영하는지표검사로활용하였다. aptt 검사결과중 sec를하한측, sec 를상한측으로정의하여각각의혈액응고인자인 II, V, VIII, IX, X, XI, XII 활성도를분석하였다. 분석에필요한환자대상은하한측 223명과상한측 214명으로구분하여각각최소 200명이상으로하였다. 본연구는삼성서울병원기관윤리심의위원회의심의를통과하였다 (SMC IRB ). 2. 응고검사방법검체용기로는구연산나트륨이항응고제로첨가된용기 (BD Vacutainer, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) 를사용하였으며, 용기에는 mol/l (3.2%) 구연산나트륨이 0.3 ml 들어있고혈액 2.7 ml를채취하여구연산나트륨과혈액의비가 1:9가되도록제조되어있다. 구연산나트륨은혈액응고검사에많이이용되고있는데그이유를보면구연산나트륨은다른항응고제에비해혈장내칼슘이온과신속히결합하고, 불안정응고인자인 V번과 VIII번응고인자를좀더안정하게유지시키기때문이다. 본실험에서는채혈후 4시간이내의신선한검체만연구대상에포함하였으며, 실온에서 2,330 G 속도로 10분간원심분리하여혈장을분리검사하였다. 검사후혈장은소분하여 70 o C에보관하였다. aptt 측정은 PTT Automate 시약 (Diagnostica Stago SAS, Asnieres, France) 으로검사장비는 STA-R evolution 자동응고분석기 (Diagnostica Stago SAS, Asnieres, France) 를이용하였다. 혈액응고인자검사에사용된시약은면역흡착에의해선택적으로응고인자 II, V, VIII, IX, X, XI, XII를제거한건조혈장인 STA-deficient II, V, VIII, IX, X, XI, XII (Diagnostica Stago SAS,

3 Korean J Clin Lab Sci. Vol. 47, No. 4, Dec France) 이었으며분석기종은 STA-R evolution 자동응고분석기 (Diagnostica Stago SAS) 을이용하였다. 혈액응고인자 VIII, IX, XI, XII는 STA-CK prest (Diagnostica Stago SAS, Asnieres, France) 를사용하였고, 혈액응고인자 II, V, X은 STA Neoplastin CI Plus (Diagnostica Stago, Asnieres, France) 를사용하여측정하였다. aptt는내인성경로와공통경로를측정하는검사방법이기때문에외인성경로를측정하는 VII인자활성도분석은배제하였다. 혈액응고인자활성도검사는응고법을이용하여검사하였다. 환자의혈장을최소 500 L씩분석기에넣어혈액응고인자각각의활성도를측정하였으며, 활성도는표준화된정상혈장의활성도를기준으로하여 log-log 그래프를이용해서퍼센트 (%) 로표시하였다. Coag Control (Diagnostica Stago, Asnieres, France) 정상및비정상정도관리물질로검사시마다환자검체와함께정도관리를시행하였다. 3. 자료분석통계분석은 PASW version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을이용하였다. 두군간연속형변수의비교는정규성여부에따라 T-test 또는 Mann-Whitney test로분석하였으며, 정규성여부는 Shapiro-Wilk test로검정하였다. 상관분석도정규성여부에따라피어슨상관계수또는스피어만상관계수로분석하였으며카이제곱, 다중로지스틱회귀분석을시행하였다. p값이 0.05 미만인경우통계학적으로유의하다고판정하였다. 한측에서는 O형혈액형이가장낮은빈도를보였으며, 상한측에서는 O형혈액형이가장높은빈도를보였다. 그리고 O형혈액형과 O형혈액형이아닌나머지 A형, B형, AB형을 non-o형 ( 이하, non-o형 ) 이라분류하였다. O형과 non-o형의비율은하한측에서 O형 26명 (11.7%), non-o형 195명 (88.3%) 이었으며, 상한측은 O형 81명 (39.1%), non-o형 126명 (60.9%) 이었다. 연구당시에 ABO 혈액형이의뢰되지않아혈액형을확인할수없는경우가하한측에서 2예, 상한측에서 7예관찰되어결측치로간주하였다. 그룹간성별과연령, 혈액형에따른두변수가서로독립적인관계임을확인하기위하여카이제곱검정을실시하였다. 그룹간성별에따른카이제곱검정결과성별과는유의한차이는없었다 (p=0.0595). 그러나 60세미만과이상의연령에따른하한측과상한측간의비율은유의한차이가있었다 (p=0.0064). 하한측은 28세부터 89세까지연령분포를보였으며, 상한측은 18세부터 86세까지의연령분포를보였다. ABO 혈액형을분석한결과하한측과상한측간에는통계적으로유의한차이가있어 (p<0.0001) 그룹간 ABO 혈액형의분포가다르게존재한다는것을증명하였다. 또한 ABO 혈액형에서하한측과상한측간의 O형과 non-o형에서도카이제곱검정결과그룹간 O형의비율이차이가있음을확인하였다 (p<0.0001) (Table 2). 2. 그룹간평균을비교하여유의한차이가있는변수들연령과 aptt, C-반응성단백질, 절대호중구수및혈액응고인자들의활성도에따른하한측과상한측간에차이가있는지알아보고자정규성여부에따라 II와 V는 T-test를실행하였고, 나머지는 결과 1. 연구대상표본및그룹간변수에따른카이제곱검정경계치 aptt 연구대상은하한측 223명, 상한측 214명이었다. 하한측에서남자는 117명 (52.5%), 여자는 106명 (47.5%) 이었으며, 상한측에서남자는 93명 (43.5%), 여자는 121명 (56.5%) 이었다. 각그룹별로연령은 60세미만과이상으로구분하였다. 하한측에서 60세미만 160명 (71.7%), 60세이상 63명 (28.3%) 이었으며, 상한측에서 60세미만 177명 (82.7%), 60세이상 37명 (17.3%) 이었다. ABO 혈액형은 A형, B형, AB형, O형으로분류하여분석하였다. ABO 혈액형분류에의한결과를보면하한측에서는 A형 80명 (36.2%), B형 83명 (37.6%), AB형 32명 (14.5%), O형 26명 (11.7%) 의분포를보였으며, 상한측에서는 A형 56명 (27.1%), B형 50명 (24.2%), AB형 20명 (9.6%), O형 81명 (39.1%) 의분포를보였다. 하 Table 2. Demographics of the control individulas with lower marginal (LM) and upper marginal (UM) aptt Group LM (N=223) Group UM (N=214) p-value Gender Male Female Age Less than More than ABO group < A type B type AB type O type Missing value 2 7 O and Non-O group < O type Non-O type Abbreviation: N, number of individuals tested.

4 240 Eui-Hoon Kwon, et al. Coagulation Factor Activity of Normal Adults with APTT Limit Mann-Whitney test를시행하였다. II는 p=0.0062, V는 p< 을보여두그룹간의유의한차이를확인하였다. II와 V를제외한나머지그룹간 Mann-Whitney test 결과에서연령, previous aptt, aptt, VIII, IX, X, XI, XII는모두 p< 을보여두그룹간의유의한차이를증명하였다. 염증표식자로활용한 C-반응성단백질 (p=0.4516) 과절대호중구수 (p=0.1195) 는두집단간의유의한차이는없었다 (Table 3). 3. 그룹간수준이동일할때각그룹의변수에미치는영향하한측과상한측간에포함된다른변수들의수준이동일할때, 다중로지스틱회귀분석결과성별, 연령, XI를제외한나머지 II (p=0.004), V (p=0.001), VIII (p<0.001), IX (p=0.012), X (p <0.001), XII (p<0.001) 에서는하한측과상한측간에유의한차이가있었다. 종속변수코딩은하한측을 1로, 상한측을 0으로코딩하였으며, 범주형변수코딩은성별에서여성을 1로, 남성을 0으로, 연령에서 는 60세미만을 1로, 60세이상을 0으로코딩하였다. 회귀계수가양 (+) 의관계인 V, VIII, X, XII의활성도가증가하면하한측일가능성이높고, 반대로회귀계수가음 ( ) 의관계인 II, IX의활성도가증가하면상한측일가능성이높다. Walds 통계값을큰수부터정렬하면 XII, VIII, X, V, II, IX의순으로나열할수있으며이값이클수록설명력이크다고할수있다. Nagelkerke R 제곱값은 0.829로서다중로지스틱회귀분석결과 82.9% 의설명력을나타내고있다 (Table 4). 모든연구실험대상에서 C-반응성단백질 0.3 mg/dl 이하와절대호중구수수치가 / L 미만임을확인하였으며, 이는염증상태를배제하는결과로사용하였다. 고찰 aptt검사는헤파린투여약물의모니터링, 수술전출혈에대한선별검사, 응고기전의혈액응고인자결핍여부를확인하기위해많 Table 3. Factor activities of the control individulas with lower marginal (LM) and upper marginal (UM) aptt Group LM (N=223) mean±2sd Group UM (N=214) mean±2sd p-value Age* 54±10 49±12 < aptt (sec)* 30.1± ±1.0 < CRP (mg/dl)* 0.04±0.14 (N=222) 0.04±0.43 (N=212) ANC ( 10 3 / L)* 3.02± ± Factor II (%) 103±9 100± Factor V (%) 128±19 107±19 < Factor VIII (%)* 170±51 118±37 < Factor IX (%)* 126±22 105±23 < Factor X (%)* 108±15 97±15 < Factor XI (%)* 123±24 97±27 < Factor XII (%)* 109±25 68±17 < Abbreviation: aptt, activated partial thromboplastin time; N, number of individuals tested; CRP, C-reactive protein; ANC, absolute neutrophil count. *Mann-Whitney test, T-test. Table 4. Multiple logistic regression analysis for coagulation factor assay B S.E. Walds p-value Exp (B) 95% CI for Exp (B) Lower Upper Age (<60) Gender (Female) Factor II Factor V Factor VIII Factor IX Factor X Factor XI Factor XII Abbreviation: B, coefficient of regression; S.E, standard error; Exp (B), odds ratio; CI, confidence interval. Nagelkerke R 2 :

5 Korean J Clin Lab Sci. Vol. 47, No. 4, Dec 이활용되어지고있는검사방법이다 (Kitchen 등, 1996; Gausman 과 Malar, 2011; Koo, 2011). aptt가연장되는경우는헤파린투여, direct thrombin inhibitor 존재, Lupus anticoagulant가존재하는경우그리고, 혈액응고인자의결핍이있는경우이다. 이와는반대로 aptt가단축되는경우는혈전증인경우이다. 본연구는 CLSI 기준에따라각그룹별로 200명이상의충분한실험군을확보했으며 aptt 정상범위의경계치에서하한측과상한측의혈액응고인자활성도를실험한연구이다. 혈액응고인자활성도는선천적또는후천적으로발생하는다양한응고질환의진단과임상적증상에중요한단서를제공한다. 연령이증가할수록 V, VIII, IX, XI, XII의활성도가증가하고 (Sukhu 등, 2003; Favaloro 등, 2005; Mari 등, 2008), 여성이남성보다 II, VII, VIII, IX, X, XI, XII의활성도가증가한다는보고가있다 (Folsom 등, 1992; Lowe 등, 1997; Favaloro 등, 2005). Jang 등 (2010) 에의하면혈액응고인자활성도참고치설정시 VIII과 XI의활성도가 60세이상의연령에서 60세미만인연령보다높다고보고하였는데, 이번연구에서 VIII과 IX는그룹간에상관없이 60세이상의연령에서높게관찰되었다. 이로미루어보아 VIII인자는연령이증가할수록혈액응고인자활성도도증가하는것이라생각되어진다. 또한하한측중에 VIII의혈액응고인자활성도가 300% 이상을보인 5예가관찰되었다. 연구중간에검사결과의일관성과검체보관에대한신뢰를확인하기위해서 70 o C에보관중인혈장을 37 o C에서 5분간해동한후전날혈액응고인자활성도검사결과와다음날혈액응고인자활성도검사결과를검증하는회복능시험을 10예시행하였는데실험결과 II, V, X은변이계수값이모두 ±10% 이내였지만 VIII 4예, IX 1예, XI 1예, XII 2예에서는변이계수값이 ±10% 를벗어났다. 이러한결과는내인계응고기전의혈액응고인자들의짧은반감기에기인한것으로생각된다. ABO 혈액형의표현형과 VIII인자사이의관계는 Preston과 Barr (1964) 에의해처음보고되었고, O형그룹이 non-o형그룹보다 VWF (von Willebrand factor) 항원의레벨이더낮다고보고되었다. O형은 VWF나 VIII인자의농도가낮아혈액응고측면에서불리하다는보고들이많다 (Jeremic 등, 1976; McLellan 등, 1988; Fourel 등, 1993; Kim 등, 1995; Moellera 등, 2001). McCallum 등 (1983) 은 O형에서 A, B, AB형보다 VIII인자의활성도가낮다고보고하였고, Orstavik 등 (1985) 은 VIII인자의운반단백인 VWF와 ABO 혈액형사이의연관성을밝혀냈다. VIII인자의기능을안정화시키는 VWF의농도가상대적으로낮은 O형에서 VIII인자의활성도가감소되어있는것은당연하다고할수있다. Gill 등 (1987) 은 non-o형이 O형에비하여 VIII인자와 VWF 복합체의농도가약 25% 더높다고보고하였다. 본연구에서하한측에서는 O형혈액형이가장낮은빈도 (26명, 11.7%) 를보였으며, 상한측에서는 O형혈액형이가장높은빈도 (81명, 39.1%) 를보였다. O형과 non-o 형에서그룹간의차이를살펴보면 VIII인자는양쪽그룹에서모두유의하게차이를보였으며, 이러한결과는 VIII인자의활성도를 O형과 non-o형으로구분해야한다는필요성을명확하게보여주는것이라할수있다. Jang 등 (2010) 의연구에의하면 VWF 항원과 VIII 인자사이의강한상관성이있음을보고하였다. O형혈액형의 VWF는 ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13) 단백분해영향에더민감하게반응하는것으로알려져있다 (O'Donnell 등, 2005). 결론적으로본연구에서 aptt 경계치에속한혈액응고인자활성도를시행한연구결과, 60세미만과이상으로구분한연령군에서 V, VIII, IX, XII의혈액응고인자활성도가유의한차이를보였다는것은연령에따른혈액응고인자활성도가다르다는근거를제시할수있을것이다. 또한, ABO 혈액형분류에의한 O형과 non-o 형으로구분한그룹간의차이에서 VIII의혈액응고인자활성도는양쪽그룹에서모두유의한차이를보였다. 이러한점에서 VIII의혈액응고인자활성도는 O형혈액형과 non-o형혈액형으로구분한참고치설정에꼭필요하다고할수있을것이다. 다중로지스틱회귀분석결과에서 V, VIII, X, XII의활성도가증가하면하한측일가능성이높고, 반대로 II, IX의활성도가증가하면상한측일가능성이높다. 또한유의한차이가있는혈액응고인자들의 Walds 통계값을큰수부터유추해보면경계치의 aptt 검사결과에가장크게영향을미치는혈액응고인자는 XII, VIII, X, V, II, IX이었다. VIII과 VWF의높은상관성을고려한다면이번연구에서 VWF 검사를같이병행했더라면좀더객관적인결과를제시할수있으리라판단된다. 과거 aptt 검사와최근 aptt 검사결과가참고치의경계치에근접한패턴을계속유지한다면유전자검사및가족력검사를시행하여계속적인추적관찰이필요하다고생각된다. 요약 aptt 참고치의정상범위내에서하한측 10% ( sec) 와상한측 10% ( sec) 에포함된정상성인의혈액응고인자활성도를분석하여하한측과상한측간에혈액응고인자의종류와각각의활성도가성별, 연령및 ABO 혈액형등에통계학적으로유의한차이를보이는지알아보고자하였다. 성별에따른혈액응고인자들의활성도차이를분석한결과하한측에서 IX (p=0.0088) 만남성이여성보다높았으며, 상한측에서 IX (p<0.0001) 와 X

6 242 Eui-Hoon Kwon, et al. Coagulation Factor Activity of Normal Adults with APTT Limit (p=0.0013) 은남성이여성보다높았다. 연령군간혈액응고인자들의활성도차이검정은하한측에서 VIII (p<0.0001), IX (p=0.0050) 는 60세이상이 60세미만보다높았으며, XII (p=0.0285) 는 60세이상보다 60세미만이높았다. 상한측에서 V (p=0.0219), VIII (p=0.0005), IX (p=0.0014) 는 60세이상이 60세미만보다높았다. O형과 non-o형의혈액형구분에의한혈액응고인자들의활성도차이는 VIII (p<0.001) 은양쪽그룹에서 non-o형이 O형보다높았으며, XII (p=0.016) 는상한측에서 non-o형이 O형보다낮았다. Acknowledgements: None Funding: None Conflict of interest: None References 1. CLSI. Defining, establishing and verifying reference intervals in the clinical laboratory; approved guideline, 3rd edition. CLSI document CA28-A Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylbania. 2. Favaloro EJ, Soltani S, McDonald J, Grezchnik E, Easton L. Cross-laboratory audit of normal reference ranges and assessment of ABO blood group, gender and age on detected levels of plasma coagulation factors. Blood Coagul Fibrinolysis. 2005, 16: Folsom AR, Conlan MG, Davis CE, Wu KK. Relations between hemostasis variables and cardiovascular risk factors in middle-aged adults. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Ann Epidemiol. 1992,2: Fourel V, Gabastou JM, Desroys du Roure F, Ehrhardt N, Robert A. Influence of age, sex and ABO blood group on activated partial thromboplastin time. Haemostasis. 1993,23: Gausman JN, Malar RA. Unaccuracy of a "spiked curve" for monitoring UFH therapy. Am J Clin Pathol. 2011,135: Gill JC, Endres-Brooks J, Bauer PJ, Marks WJ, Montgomery RR. The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood. 1987,69: Jang JH, Seo JY, Bang SH, Park IA, Kim HJ, Kim SH. Establishment of reference intervals for von Willebrand factor antigen and eight coagulation factors in a Korean population following the Clinical and Laboratory Standards Institute guidelines. Blood Coagul Fibrinolysis. 2010,21: Jeremic M, Weister O, Gedde-Dahl TW. Factor VIII(AHG) levels in 1016 regular blood donors: The effects of age, sex, and ABO blood groups. Scand J Clin Lab Invest. 1976,36: Kim MJ, Lee AN, Song KS, Kim YJ, Shim AS. Influence of Age, Sex and ABO Blood Group on Activated Partial Thromboplastin Time (APTT). Korean J Hemosat Thromb. 1995,2: Kitchen S, Jennings I, Woods TAL, Preston FE. Wide variability in the sensitivity of APTT reagents for monitoring of heparin dosage. J Clin Pathol. 1996,49: Koo BK, Kwon EH, Ryu KH, Yun JW, Kim HJ. Comparison of Two Methods for Heparin Sensitivity; Activated Partial Thromboplastin Time Assay using in vitro Heparin-spiked Sample and Anti-Xa Assay using in vivo Heparin-treated Sample. Korean J Clin Lab Sci. 2011,43: Langdell RD, Wagner RH, Brinkhous KM. Effect of antihemophilic factor on one-stage clotting tests; a presumptive test for hemophilia and a simple one-stage antihemophilic factor assay procedure. J Lab Clin Med. 1953,41: Lowe GD, Rumley A, Woodward M, Morrison CE, Philippou H, Lane DA, et al. Epidemiology of coagulation factors, inhibitors and activation markers: the Third Glasgow MONICA Survey. I. Illustrative reference ranges by age, sex and hormone use. Br J Haematol. 1997,97: Mari D, Coppola R, Provenzano R. Hemostasis factors and aging. Exp Gerontol. 2008,43: McCallum CJ, Peake IR, Newcombe RG, Bloom AL. Factor VIII levels and blood group antigens. Thromb Haemost. 1983, 50: McLellan DS, Knight SR, Aronstam A. The relationship between coagulation factor VIII and ABO blood group status. Med Lab Sci. 1988,45: Moellera A, Weippert-Kretschmer M, Prinz H, Kretschmer V. Influence of ABO blood groups on primary hemostasis. Transfusion. 2001,41: O'Donnell JS, McKinnon TA, Crawley JT, Lane DA, Laffan MA. Bombay phenotype is associated with reduced plasma-vwf levels and an increased susceptibility to ADAMTS13 proteolysis. Blood. 2005,106: Orstavik KH, Magnus P, Reisner H, Berg K, Graham JB, Nance W. Factor VIII and Factor in a twin population: Evidence for a major effect of ABO locus on factor VIII level. Am J Hum Genet. 1985,37: Preston AE, Barr A. The plasma concentration of factor VIII in the normal population. II. The effects of age, sex and blood group. Br J Haematol. 1964,10: Proctor RR, Rapaport SI. The partial thromboplastin time with kaolin. A simple screening test for first stage plasma clotting factor deficiencies. Am J Clin Pathol. 1961,36: Ross JW, Fraser MD, Moore TD. Analytic clinical laboratory precision: state of the art for thirty-one analysis. Am J Clin Pathol. 1980,74: Shetty S, Ghosh K, Mohanty D. Comparison of four commercially available activated partial thromboplastin time reagents using a semi-automated coagulometer. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003,14: Souto JC, Almasy L, Muniz-Diaz E, Soria JM, Borrell M, Bayen L, et al. Functional effects of the ABO locus polymorphism on plasma levels of von Willebrand factor, factor VIII, and activated partial thromboplastin time. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000,20: Sukhu K, Poovalingam V, Mahomed R, Giangrande PL. Ethnic variation in von Willebrand factor levels can influence the diagnosis of von Willebrand disease. Clin Lab Haematol. 2003,25:

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 - - i - - i - - ii - - iii - - iv - χ - v - - vi - - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 그림 1. 연구대상자선정도표 - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - 그림 2. 연구의틀 χ - 9 - - 10 - - 11 -