대한진단검사의학회지제 26 권제 4 호 2006 Korean J Lab Med 2006;26: 원저 기타진단검사의학 STARD를이용한진단검사법성능평가연구의질평가와메타분석을통한 3세대 HCV 효소면역항체검사의통합민감도와특이도분석 김솔잎 1 오흥범 1 차충환 1

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유규 노
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1 대한진단검사의학회지제 26 권제 4 호 2006 Korean J Lab Med 2006;26: 원저 기타진단검사의학 STARD를이용한진단검사법성능평가연구의질평가와메타분석을통한 3세대 HCV 효소면역항체검사의통합민감도와특이도분석 김솔잎 1 오흥범 1 차충환 1 최성은 1 안홍엽 2 이관제 2 울산대학교의과대학서울아산병원진단검사의학과 1, 동국대학교통계학과 2 Quality Evaluation of the Performance Study of Diagnostic Tests Using STARD Checklist and Meta-Analysis for the Pooled Sensitivity and Specificity of Third Generation Anti-HCV EIA Tests Sollip Kim, M.D. 1, Heung-Bum Oh, M.D. 1, Chung-Hwan Cha, M.D. 1, Sung-Eun Choi, M.A. 1, Hong-yup An, Ph.D. 2, and Kwan Jeh Lee, Ph.D. 2 Department of Laboratory Medicine, Asan Medical Center and University of Ulsan College of Medicine 1, Seoul; Department of Statistics, Dongguk University 2, Seoul, Korea Background : The third generation anti-hepatitis C virus (HCV) enzyme immunoassay (EIA) is now in use for screening HCV infection. The aim of this study was to pool the data on the sensitivity and specificity of third generation anti-hcv EIA tests after evaluating the quality of the studies using Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy studies (STARD) checklist. Methods : We searched MEDLINE and PubMed databases using keywords about the accuracy of diagnostic tests for HCV infections. Methodological quality was assessed by two persons with a modified STARD checklist. A heterogeneity test was performed, and in case heterogeneity was present, a sub-group analysis was done. Fixed-effects model was used to obtain pool sensitivity and specificity with 95% confidence intervals (CI). Results : A total of 41 studies from 16 papers were selected. The quality score ranged from 6 to 13 (median 10.5); Inter-observer agreement was 93.62% (k=0.69); and 41 studies revealed heterogeneity. We performed a sub-group analysis with only 28 studies from 13 papers that were evaluated to be of high quality. A subgroup using polymerase chain reaction as the reference test revealed homogeneity and was calculated the pooled sensitivity and specificity of 99.92% (CI %) and 99.66% (CI %) respectively. Studies on test kits with an increased reactivity to the core region also showed homogeneity in sensitivity and the pooled sensitivity was 99.78% (CI %). Conclusions : For the first time in Korea, the diagnostic accuracy of test kits was evaluated by metaanalysis using STARD checklist. The methodology shown in this study should help extending laboratory medicine to an evidence-based medicine. (Korean J Lab Med 2006;26:307-15) Key Words : STARD, Meta-analysis, Third generation anti-hcv EIA 접 수 : 2006년 4월 18일 접수번호 : KJLM1943 수정본접수 : 2006년 5월 15일 게재승인일 : 2006년 5월 17일 교신저자 : 오흥범 우 서울시송파구풍납2 동 서울아산병원진단검사의학과 전화 : , Fax: hboh@amc.seoul.kr * 본연구는아산생명과학연구소연구비 ( ) 지원으로이루어졌음. 서론 C형간염바이러스 (hepatitis C virus, HCV) 는 1989년처음발견된이후만성간질환의주요원인으로알려져있다. HCV 감염의유병률은전세계적으로약 2% 이며 1억 2천만명가량이이환되어있다 [1]. 한국에서의유병률은약 1% 이며, 한국에서 B형간염예방접종이성공적으로정착된이후에는 C형간염이만성간 307

2 308 김솔잎 오흥범 차충환외 3 인 질환의중요한원인으로대두되고있다 [2]. 한국에서는매년 5% 의 C형간염환자에서간암이발생되고있고, 간암의원인중 12% 가 C형간염인것으로보고된바있다 [2]. C형간염은예방접종이없고, HCV에노출된후의처치법도알려지지않아안전한혈액공급, 보건위생분야에서의안전한주사관습, 정맥주사약물남용자들을줄이는등의예방이중요하다 [1]. 한국에서는 1991년부터 헌혈혈액에대하여 HCV 항체검사를시행하고있으며 [2], 3 세대 효소면역항체검사를이용한선별검사에서헌혈자의 0.34% 가양성이었다 [3]. 미국질병관리본부 (US Centers for Disease Control and Prevention) 와국립건강협회 (National Institute of Health) 등에서는고위험군에서선별검사를추천하고있다. 이는새로운항바이러스제조합치료법으로 45-80% 의환자에서바이러스를없앨수있고, 조직학적인치유가이루어지며, 상담을통해알코올남용을비롯한위험한행동을막고, A형, B형간염예방접종및동반감염을치료함으로써병의진행과 2차전파를막을수있기때문이다. 또한대부분의환자에서초기증상이없어병의발견이어려우므로선별검사가필수적이기때문이다 [4]. 선별검사로는효소면역항체검사법 (enzyme immunoassay, EIA) 이많이사용된다. 1세대항-HCV EIA가 1990년에소개되었으나민감도와특이도가낮아곧 2세대항-HCV EIA가개발되었고민감도와특이도가상당히높아졌다. 3세대항-HCV EIA 는 1993년부터쓰이기시작했고 core, NS3, NS4, NS5 구역을검출할수있는재조합단백질이나합성펩타이드등을사용하여민감도를높이고감염원에노출된후 6-8주에항체를검출할수있도록성능이향상되었다 [4, 5]. Standards for reporting of diagnostic accuracy studies (STARD) 는진단검사법의정확도에대한연구보고의질을높이기위해 2003년 1월처음제안된지침으로서 25개항목의체크리스트를제시하였다 [6]. 본연구에서는문 헌검색을통해얻은 3세대항-HCV EIA에대한자료에대해 ST- ARD 체크리스트를이용하여연구의질을평가하고, 질이우수한연구논문에대해메타분석을시행하여 C형간염진단키트의통합민감도와통합특이도를분석하고자하였다. 재료및방법 1. 3 세대항 HCV EIA 의성능평가에대한연구문헌선택과자료추출 구문헌과함께검색한연구문헌의참고문헌목록과관련문헌도검토하여선택에포함시켰다. 선택된문헌중 3세대 EIA 검사키트의이름, 대상집단, 검체수, 진양성수, 진음성수, 위양성수, 위음성수, 참고검사법등을추출하였다. 참고검사법으로는혈청학적검사법과중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR), 추적조사를받고있는환자또는이들의조합으로하였다. 추출한자료를바탕으로 2 2 분할표를작성하였다. 동물에관한연구, 연구결과가제시되지않은종설 (review article), 1세대또는 2세대 EIA에관한연구등은제외하였다. 2. 방법론적질의평가 (Methodological quality) 2명의검토자가독립적으로각문헌의방법론적질을평가하였다. 평가기준으로는 STARD[6] 를본연구의특성에맞도록변형시킨점검표를사용하였다 (Table 1). 해당문헌에평가항목이잘기술되어있으면 1점, 잘기술되어있지않으면 0점으로하여점수화하였으며그의평균을구하였다. 2명의검토자간의의견차이가있었던항목에대해서는토론을통하여의견일치를이루도록노력하였고, 검토자간의일치도와 kappa 통계량을계산하였다. 3. 자료분석각문헌에대하여민감도, 특이도와 95% 신뢰구간 (confidence interval, CI) 을계산하여도식화하였다. STARD 평가에서우수한문헌만을선택하여분석하였다. 고정효과모형 (fixed effect model) 으로 cochrane s Q test를시행하여선택된문헌들간동질성이만족되는지알아보았고, 문헌들간이질성을보이는경우하위집단분석 (sub-group analysis) 을시행하였다. 모든통계분석은 Excel (version 2003, Microsoft, Redmond, WA, USA) 과 SAS (version 9.1, Cary, NC, USA) 를사용하였다. 동질성을만족하는연구들을기반으로통합민감도 (pooled sensitivity) 와통합특이도 (pooled specificity) 를다음과같은식으로구했으며 95% 신뢰구간을제시하였다. Pooled sensitivity= TPi/ (TPi+FNi) n n i=1 i=1 n n Pooled specificity= TNi/ (TNi+FPi) i=1 i=1 i= 통합하려는연구의수, TP= 진양성, FN= 위음성, TN= 진음성, FP= 위양성 1989년부터 2006년동안 MEDLINE ( 년 12월 ), Pub- Med ( 년 3월 ) 데이터베이스에서 hepatitis C, mass screening, hepatitis C antibodies, sensitivity and specificity, diagnostic accuracy, HCV EIA 등의용어를사용하여문헌을검색하였다. MEDLINE 검색에서는모든언어를포함하였고 PubMed에서는영어로된문헌만을검색하였다. 검색된연 결과 1. 검색된문헌과자료추출 MEDLINE ( ) 에서 hepatitis C virus 와 mass

3 3 세대 HCV 효소면역항체검사의메타분석 309 Table 1. 진단검사법의정확도에대한연구의보고를개선하기위한변형된 STARD 점검표 구분과주제 항목 # 설명쪽 # 제목 / 초록 / 중심단어 1 진단검사법정확도에대한논문이라는점을명시 (MeSH 제목으로는 민감도와특이도 가추천됨 ) 서론 2 연구의논점이나목적을명시 ( 예, 진단검사법의정확도를측정또는실험간과참여자그룹간의정확도를비교 ) 방법 참여자 3-5 대상집단에대한설명 ( 포함기준, 제외기준, 자료수집의시기와장소, 참여자모집과자료추출과정등 ) 참조표준검사 7 참조표준검사에대한설명 ( 참조표준검사명과이론적배경 ) 검사방법 8 검사방법에대한설명 ( 방법을상세히설명하거나검사방법에대한참고문헌이나제조사의설명지제시 ) 9 단위, cutoff 값, 결과해석에대한설명 10 연구를수행하고결과를해석하는데전문가가몇명참여하였는지설명 11 맹검 (blindness) 여부에대한설명 통계학적모형 12 정확도를계산하고비교하는방법과불확실도를측정하기위해쓰인통계법설명 ( 예, 95% confidence interval) 13 검사의재현성을계산한방법에대한설명 결과 참여자 14 언제연구가완성되었는지에대한설명 ( 모집을시작한날과끝난날짜를포함 ) 15 참여자의임상적, 인구학적특성 ( 예. 나이, 성별, 증상의범위, 동반질환, 현재의치료법, 모집기관등 ) 16 포함기준을만족시킨참여자중몇명이 index test와참조표준검사를받거나받지못했는지와그이유에대한설명 ( 순서도사용을추천 ) 검사결과 17 Index test와참조표준검사간의시간차이와그사이의치료에대한설명 18 표적조건하에서병의중증도분포에대한설명 ( 표적조건이없는경우는다른진단명을기술 ) 19 결과를표로작성하였는가 20 서로다른결과, 애매한결과, 없어진결과, outlier 등을어떻게처리하였는가에대한설명 평가 21 연구과정동안생긴 adverse effect 22 진단검사법의정확도와통계적불확실도를측정 ( 예, 95% confidence interval) 23 참여자의하위집단, 해석자, 모집기관사이의정확도의변이정도를계산 24 검사의재현성을측정 고찰 25 연구결과의임상적적용정도에대한토의 Table 2. Studies including only the sensitivity of third generation anti-hcv EIA tests Studies Sample size Spectrum of patients standard Test assay TP FN FP TN Re (1) [7] 22 HCV patients confirmed PCR Detect-HCV Re (2) by PCR Wiener anti-hcv Re (3) Saronno Equipar anti-hcv Re (4) Murex anti-hcv Re (5) Fujirebio Serodia-anti-HCV Berger (1) [8] 45 Positive or borderline PCR Abbott HCV EIA Berger (2) samples by Abbott Murex anti-hcv Berger (3) HCV EIA 2.0 Innotest anti-hcv III Berger (4) Roche Cobas Core anti-hcv EIA Courouce (1) [9] 309 HCV patients confirmed Chiron RIBA Abbott HCV EIA Courouce (2) by Chiron RIBA 3.0 SIA 3.0 SIA and Innotest anti-hcv III Courouce (3) and PCR PCR Murex anti-hcv ver III Courouce (4) Sanofi Monolisa new Ag Courouce (5) Ortho HCV Courouce (6) Sorin ETI-Ab-HCV Courouce (7) UBI anti-hcv Specificity Sensitivity 총 18종류의검사키트가포함되었다 : Ortho HCV 3.0 (Ortho Diagnostics, Amersham, UK) 8회 ; Abbott HCV EIA 3.0 (Abbott Diagnostic, Abbott Park, IL, USA) 6회 ; Abbott ARCHITECT Anti-HCV (Abbott Diagnostic), Cobas Core Anti-HCV EIA (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland), Murex Anti-HCV (Murex Diagnostics, Dartford, UK) 4회 ; Abbott AxSYM HCV version 3.0 (Abbott Diagnostic), Innotest Anti-HCV III (Innogenetics, Zwijnaarde, Belgium) 2 회 ; Abbott IMX HCV version 3.0 (Abbott Diagnostic), Mo- screening 조합으로검색한경우 233건, hepatitis C antibodies 와 sensitivity and specificity 조합으로검색한경우 351 건, he- patitis C antibodies 와 diagnostic accuracy 조합으로검색한경우 14건, PubMed ( ) 에서 HCV EIA 로검색한경우 447건이었다. 이들검색된문헌들과각각의참고문헌목록과관련문헌들을검토한결과최종적으로 16개의문헌이선택되었다. 이중민감도만을측정한문헌이 3개 [7-9], 특이도만측정한문헌이 4개 [10-13], 민감도와특이도모두를측정한문헌이 9개였다 [14-22](Table 2-4).

4 310 김솔잎 오흥범 차충환외 3 인 Table 3. Studies including only the specificity of third generation anti-hcv EIA tests Studies Sample size Spectrum of patients standard Test assay TP FN FP TN Sensitivity Specificity Hennig (1) [10] 4383 Low risk blood Abbott Matrix Abbott AxSYM HCV ver Hennig (2) donors HCV 2.0 Abbott IMX HCV ver Hennig (3) Abbott HCV EIA Jonus (1) [11] 3811 Low risk blood Chiron RIBA Abbott Modified Architect donors 3.0 SIA anti-hcv Jonus (2) Abbott Current Architect anti-hcv Jonus (3) 1984 Hospitalized or Abbott Current Architect anti-hcv diagnostic patients Jonus (4) (random selection) Abbott Modified Architect anti-hcv Zachary (1) [12] 2020 Routine samples to Deciscan, RIBA, Biorad Monolisa anti-hcv Plus virology laboratory INNO-LIA on the Evolis automate Zachary (2) Abbott AxSYM HCV ver Lee (3) [13] 9936 Commercial Chiron RIBA 3.0 Ortho HCV blood donors SIA and PCR Table 4. Studies including both the sensitivity and specificity of third generation anti-hcv EIA tests Studies Sample size Spectrum of patients standard Test assay TP FN FP TN Specificity Sensitivity Vrielink (1) [14] Blood donors, PCR Abbott HCV EIA Vrielink (2) 212 non-a, non-b Murex anti HCV VK Vrielink (3) hepatitis patients, Ortho HCV multi-transfused patients and 1055 blood donors Abdel-Hamid [15] 1134 Community-based Chiron RIBA 3.0 SIA Abbott HCV EIA longitudinal sample Ismail [16] 495 Suspicious hepatitis Chiron RIBA 3.0 SIA Ortho/ECi patients and chart review Huber [17] 1090 Suspicious hepatitis PCR Roche Cobas Core patients anti-hcv EIA Prince (1) [18] 301 Blood donor (ALT Chiron RIBA 2 Abbott HCV EIA Prince (2) >100 IU/L) or Abbott Matrix Ortho HCV HCV 2.0 or PCR Kodama [19] HCV patients RIBA, PCR and Ortho HCV and 302 normal people chart review Stuyver [20] 68 Hemodialysed patients PCR Ortho HCV Lavanchy (1) [21] HCV patients, INNO-LIPA HCV Ab III Roche Cobas Core routine samples anti-hcv EIA and 134 tricky panels Lavanchy (2) HCV patients, Abbott Matrix HCV Roche Cobas Core blood donors, anti-hcv EIA 100 tricky panels Lavanchy (3) 2545 INNO-LIPA HCV Ab III Ortho HCV Lavanchy (4) 2500 Murex anti-hcv Marcellin [22] 45 Blood donors Ortho RIBA 3 and PCR Ortho HCV (increased ALT) nolisa Anti-HCV Plus version 2 (Bio-Rad, Marnes-La-Coquette, France), Ortho Vitros ECi Anti-HCV (Ortho Diagnostic Systems, NJ, USA), Murex Anti-HCV VK 47 (Murex Diagnostics), Detect-HCV 3.0 (Biochem Immuno Systems Inc., Montreal, Quebec, Canada), Serodia-Anti-HCV (Fujirebio Inc., Tokyo, Japan), Sanofi Monolisa New Ag (Sanofi diagnostics Pasteur, Marnes la Coquette, France), Equipar Anti-HCV (Saronno (Va), Italy), ETI-Ab-HCV (Sorin Biomedica, Saluggia, Italy), UBI Anti-HCV 4.0 (United Biomedical, Hauppauge, NY, USA), Wiener Anti-HCV (Wiener Lab., 2000 Rosario, Argentina) 이 1회씩연구되었다.

5 3 세대 HCV 효소면역항체검사의메타분석 선택된문헌의방법론적질평가 2명의검토자가 16개의선택된문헌을대상으로방법론적질을평가하였고각항목에대한두검토자간의일치도와 kappa 통계량값은 Table 5와같다. 일치를이루지못한항목들은대부분해석상의약간의차이때문이었으며, 이는토론을통해대부분해결되었으나 9개항목에서는일치를이루지못하였다. 각문헌의질평가점수의중앙값은 10.5 ( 범위, 6-13) 였다. 메타분석에서문헌의방법론적질을평가할때질이낮고높음을나눌수있는기준점수가없어서본연구에서는히스토그램상곡선이양분되는기준점인 7점이하를질이낮은문헌으로간주하였다. 3. 선택된각문헌의민감도, 특이도 각문헌에대하여민감도, 특이도와 95% 신뢰구간은 Fig. 1과같았다. 민감도는 %, 특이도는 % 로대상환자군의특성, 검체수, 검사키트별방법의차이, 참조표준검사의방법등에따라차이가있었다. 4. 연구의동질성평가 전체연구에대하여동질성평가를한결과민감도는 Q통계량 , P<0.05, 특이도는 Q통계량 , P<0.05로선택된연구들이이질적임을알수있었다. 전체 16개문헌의총 41개의연 Table 5. Inter-observer agreement (%) and kappa statistics of modified STARD checklist Item Inter-observer agreement (%) Kappa statistics Mean 구들중표준검사법으로 PCR을이용한경우가 14개, 혈청학적검사를이용한경우가 14개, PCR과혈청학적검사, 임상적판단등을종합하여이용한경우가 13개였다. 따라서표준검사법의종류에따라하위집단분석을실시하였으나동질성을보이지않았다. 연구의질이낮은것으로평가된 3개의문헌을제외한 13개문헌의총 28개연구들에대한동질성평가에서도민감도는 Q통계량 32.80, P<0.05, 특이도는 Q통계량 , P<0.05로이질성을보였다. STARD 점수가높은총 28개의연구들을표준검사법에따라하위집단분석을시행한결과표준검사법으로 PCR 을이용한경우민감도는 Q통계량 2.30, P=1.0, 특이도는 Q통계량 5.34, P=1.0로동질성을보였다. 반면표준검사법으로혈청학적검사를이용한경우는이질성을보였다. 표준검사법으로 PCR과혈청학적검사, 임상정보를종합하여사용한경우는모든연구의민감도및특이도가각각 100% 이었다 (Table 6). 28개의연구들을검사방법별로나누어하위집단분석을한결과응집법 (particle agglutination), 미세입자효소면역검사 (microparticle enzyme immunoassay), 화학발광미세입자검사 (chemiluminescent microparticle immunoassay) 등의방법을제외하고순수 EIA 방법을이용한연구들의경우에도이질적인것으로평가되었다 ( 민감도 Q통계량 30.49, P<0.05; 특이도 Q통계량 , P<0.05). 다시 NS3 영역에반응성을높인검사법 [5, 12, 21](Ortho HCV 3.0, Murex Table 6. Pooled sensitivity and specificity of third generation anti- HCV EIA tests grouped according to the type of reference test test Number of Total journals number (studies) of patients Abbreviation: CI, confidence interval. Homogeneity Estimates (95% CI) PCR Sensitivity 3 (8) 2036 Yes 99.92% (P=1.0) ( %) Specificity 2 (4) 1991 Yes 99.66% (P=1.0) ( %) Table 7. Pooled sensitivity and specificity of third generation anti- HCV EIA tests grouped according to the region of index test Region of increased reactivity Number of journals (studies) Total number of patients Homogeneity Estimates (95% CI) NS3 Sensitivity 8 (12) 9161 No 99.33% (P<0.05) ( %) Specificity 10 (13) No 99.77% (P<0.05) ( %) Core Sensitivity 3 (5) 7013 Yes 99.78% (P=0.79) ( %) Specificity 2 (3) 6968 No 99.75% (P<0.05) ( %) Abbreviation: CI, confidence interval.

6 312 김솔잎 오흥범 차충환외 3 인 % Re (1) Re (2) Re (3) Berger (1) Berger (2) Berger (3) Berger (4) Courouce (1) Courouce (2) Re (4) Re (5) Courouce (6) Courouce (7) Vrielink (1) Vrielink (2) Vrielink (3) Abdel-Hamid Ismail Huber Prince (1) Prince (2) Kodama Stuyver Lavanchy (1) Courouce (3) Courouce (4) Courouce (5) Sensitivity estimates (%) Lavanchy (2) Lavanchy (3) Lavanchy (4) Marcellin A % Hennig (2) Hennig (3) Jonus (1) Jonus (2) Jonus (3) Jonus (4) Zachary (1) Hennig (1) Zachary (2) Lee Vrielink (1) Vrielink (2) Vrielink (3) Abdel-Hamid Ismail Huber Sensitivity estimates (%) Prince (1) Prince (2) Kodama Stuyver Lavanchy (1) Lavanchy (2) Lavanchy (3) Lavanchy (4) Marcellin B 96.0 Fig. 1. Estimates from the studies of sensitivity and specificity of third generation anti-hcv EIA tests. Points indicate estimates of sensitivity (A) and specificity (B). Vertical lines are 95% confidence intervals for estimates. Anti-HCV, Abbott HCV EIA 3.0, Monolisa Anti-HCV Plus on the Evolis Automate ) 을이용한연구들을모아서동질성평가를한결과민감도는 Q통계량 19.96, P<0.05, 특이도는 Q통계량 , P<0.05로이질성을보였다. 반면 core 영역에반응성을높인검사법 [5, 12, 21](Innotest Anti-HCV III, Roche Cobas Core Anti-HCV EIA, Murex Anti-HCV VK 47 ) 을이용한연구들을모아서동질성평가를한결과민감도는 Q통계량 1.70, P=0.79로동질성을보였고, 특이도는 Q통계량 12.64, P<0.05로이질성을보였다 (Table 7). 5. 통합민감도및통합특이도동질성을보인연구결과들에대해통합민감도와통합특이도를구하였다. STARD 점수가높은 28개연구결과중 PCR 표준검사법을사용한경우는통합민감도 99.92% (CI %), 통 합특이도는 99.66% (CI %) 이었다 (Table 6). 또한검사방법에따른분류에서는 core 영역에반응성을높인검사법에서민감도부분이동질하였는데이들연구결과의통합민감도는 99.78% (CI %) 이었다 (Table 7). 고찰본연구에서는문헌검색을통해얻은 3세대항 HCV EIA에대한자료를메타분석하여 C형간염진단을위한통합민감도와통합특이도를구하였다. STARD 점검표를기준으로각연구의질을평가한후우수한문헌을선정하고연구의동질성여부를판정하는과정을거쳤다. STARD 점검표를이용하여진단검사법평가논문의질을평가한것은국내에서처음시도된일이다. 본연구에서는외국문헌만을대상으로하였는데선정된문헌의평가점수는중

7 3 세대 HCV 효소면역항체검사의메타분석 313 앙값이 10.5 ( 범위, 6-13) 이었다. 각항목별로검토자간일치율과 kappa 통계량값을구하였는데, 일치율 93.62%, kappa 통계량 0.69로비교적일치율이좋았다. 16개의선택된문헌의 41개연구결과에대한동질성평가에서는이질적인것으로평가되었다. 연구의질이낮은것으로평가된 3개의문헌을제외하고표준검사법에따라나누어하위집단분석을하였을경우, PCR법에의한경우가동질한것으로평가되었다. 본연구에서는동질한문헌을대상으로통합민감도및통합특이도를구하였는데각각 99.92% (CI %), 99.66% (CI %) 로매우우수함을알수있었다. 검사방법의차이에따라나누어하위집단분석을한경우에서는 core 영역에반응성을높인검사법을이용한연구들에서동질하다는결론을얻을수있었고통합민감도는 99.78% (CI %) 이었다. 이러한통합민감도및통합특이도는새로운키트가개발되어인허가과정에서생물학적동등성평가를받고자할때기존검사법의성능수준으로이용될수있을것이다. 진단검사법의정확도에대한연구들은이질성을보이는경우가많고또한방법론적으로도제한된정보만을제공하기때문에완벽한메타분석이어려운것으로알려져있다 [23]. 이번연구에서도 16개문헌의 41개연구결과들을모두통합하였을때이질적으로나와하위집단분석이필요하였다. 표준검사법의종류와비교대상검사법의차이에따라나누었을때동질성을보였다. 따라서 HCV 항체검사키트의정확도에대한연구를시행할때표준검사법의종류와비교대상검사의방법을명확히명시해야함을알수있었다. STARD는 2003년 1월처음제안된이후 Clinical Chemistry, Radiology 등 12개의유수한저널에실려, 연구의질평가기준으로채택되고있다. 전세계적으로무수히많은새로운진단검사법이빠른속도로개발되고있으며최근그속도는더욱빨라지고있다. 진단검사법에대한연구가잘못설계, 보고된다면이로인해잘못된진단및치료를하는결과를낳게된다. 따라서진단검사법의정확도연구에있어연구의설계, 수행과정, 보고방법등의방법론적부분이강조되고있다. STARD에서는연구자가방법론적으로올바른연구를할수있도록 25개항목의점검표를제시하고있다 [6]. 최근 STARD 점검표의재현성에대한연구에서도좋은결과가나와 [24] 앞으로도진단검사법의정확도에대한연구에서더욱중요한역할을할것으로생각된다. 본연구에서도방법론적질평가에서두검토자간의일치율이 93.62%, kappa 통계량 0.69 로비교적높게나타났다. 그러나항목 11, 13에대해서는일치율이각각 66.67%, 53.33% 로낮았는데 (Table 5), 이는본래의문헌자체에각항목에대한내용이애매하게기술되어있었기때문으로여겨지며이에대한보완이필요할것으로사료된다. 또한질이낮고높음을나눌수있는기준이없어이번연구에서는자료값들의히스토그램을그려두부류로나누었다. 향후연구의질의높고낮음을구분할수있는기준점설정에대한연구나, 질적수준에따라각연구의비중을어떻게달리할것인지에대한연구들이진행되어야할것이다. 문헌으로보고되는연구결과들은통계적으로유의한결과들이대부분선정되기때문에메타분석시실제보다더긍정적인결론을낳는오류를범할수있다 [25]. 이를출판편견 (publication bias) 이라하는데, 이런출판편견은 randomized trial 원칙을철저히고수하는임상연구에비해원칙을철저히준수하지않는진단검사법에대한연구에서더문제가된다고알려져있다 [26]. 따라서본연구와같이진단검사법의정확도에대한메타분석을실시할때에는출판편견이있는지를알아볼필요가있다. 그러나출판편견을구하기위해서는민감도와특이도를동시에측정한자료가필요한데 [25] 이번분석에서는민감도와특이도를동시에측정한연구의수가적어출판편견을계산하지못하였다. 방대한자료와시간적제약, 통계적접근의어려움으로인해지금까지의학분야에서메타분석을실시하기는어려웠다. 그러나각종학술정보의범람속에서체계적으로압축된지식이필요하고, 새로운검사법에대해상반된결론이야기될때메타분석법은매우유용하다. 이를반영하듯의학분야에서도계통적문헌고찰을통한메타분석이늘어나고있다 [23]. 진단검사의학이근거중심의학으로진일보하는데있어서도메타분석은매우긴요한방법론중의하나이므로향후이분야에대한연구와적용이진단검사의학분야에서도활발히이루어져야할것으로생각한다. 결론적으로, 3세대 HCV 효소면역항체검사의정확도에대한연구들을통합하여메타분석하였을때집단들은매우이질성을보였으나하위집단분석에서는일부에서동질성을보이는것을확인할수있었다. 동질성을보인연구들의통합민감도는 % (CI ), 통합특이도는 (CI ) 로매우높게나타났다. STARD를이용하여연구결과의질을평가하여이를토대로메타분석을시행한사례는국내에본연구가처음이다. 본연구에제시된방법론은향후진단검사의학이근거중심의학으로발전하는데긴요하게이용될것이다. 요약배경 : 3세대효소면역항체검사법 (EIA) 은 C형간염의선별검사로많이쓰이고있다. 본연구에서는문헌검색을통해얻은 3세대항 HCV EIA에대한자료에대해 STARD 체크리스트를이용하여연구의질을평가하고, 질이우수한연구문헌을대상으로메타분석을시행하여 C형간염진단키트의통합민감도와통합특이도를분석하고자하였다. 방법 : MEDLINE과 PubMed 데이터베이스에서 C형간염진단키트의정확도와관련된용어로검색하였다. 검색된문헌을 2명의검토자가 STARD 점검표를이용하여문헌의방법론적질을평가하였다. 선택된문헌들간동질성이만족되는지를알아보고고정효과모형을사용하여통합민감도, 통합특이도와 95% 신뢰구간 (CI) 을구하였다. 문헌들간이질성을보이는경우하위집단분석을하였다.

8 314 김솔잎 오흥범 차충환외 3 인 결과 : 검색결과최종적으로 16개문헌에서 41개연구결과가선택되었다. 문헌의질평가점수의중앙값은 10.5 ( 범위, 6-13) 이었고, 일치율과 kappa 통계량은각각 93.62%, 0.69로비교적좋았다. 41개연구결과는이질적인것으로평가되었다. 연구의질이높은 28개연구를표준검사법에따라나누어하위집단분석을시행한결과, PCR법에의한경우가동질하였으며통합민감도는 99.92% (CI %), 통합특이도는 99.66% (CI %) 이었다. 또한 core 영역에반응성을높인검사법에대한민감도연구에서도동질하였는데통합민감도는 99.78% (CI %) 이었다. 결론 : STARD를이용하여진단검사법성능연구의질을평가하고이를토대로검사키트의메타분석을시행한사례는국내에서본연구가처음이다. 본연구에제시된방법론은향후진단검사의학이근거중심의학으로발전하는데긴요하게이용될것이다. 참고문헌 1. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5: Suh DJ and Jeong SH. Current status of hepatitis C virus infection in Korea. Intervirology 2006;49: Oh HB, Hwang YS, Cho YJ, Kim DS, Kim SI. Experience of anti-hcv antibody immunoblot test in Korean blood donors. Korean J Blood Transfus 1997;8:1-8. ( 오흥범, 황유성, 조연정, 김두성, 김상인. 국내헌혈자에서의항-HCV항체면역블롯검사경험. 대한수혈학회지 1997;8:1-8.) 4. Wong T and Lee SS. Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006;174: Colin C, Lanoir D, Touzet S, Meyaud-Kraemer L, Bailly F, Trepo C. Sensitivity and specificity of third-generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of the literature. J Viral Hepat 2001; 8: Bossuyt PM, Reitsma JB, Bruns DE, Gatsonis CA, Glasziou PP, Irwig LM, et al. Towards complete and accurate reporting of studies of diagnostic accuracy: the STARD initiative. Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy. Clin Chem 2003;49: Re V, Gallego S, Trevino E, Barbas G, Dominguez C, Elbarcha O, et al. Evaluation of five screening tests licensed in Argentina for detection of hepatitis C virus antibodies. Mem Inst Oswaldo Cruz 2005;100: Berger A, Doerr HW, Preiser W, Weber B. Lack of correlation between different hepatitis C virus screening and confirmatory assays. J Virol Methods 1996;59: Courouce AM, Barin F, Botte C, Lunel F, Maisonneuve P, Maniez M, et al. A comparative evaluation of the sensitivity of seven anti-hepatitis C virus screening tests. Vox Sang 1995;69: Hennig H, Schlenke P, Kirchner H, Bauer I, Schulte-Kellinghaus B, Bludau H. Evaluation of newly developed microparticle enzyme immunoassays for the detection of HCV antibodies. J Virol Methods 2000;84: Jonas G, Pelzer C, Beckert C, Hausmann M, Kapprell HP. Performance characteristics of the ARCHITECT anti-hcv assay. J Clin Virol 2005;34: Zachary P, Ullmann M, Djeddi S, Wendling MJ, Schvoerer E, Stoll- Keller F, et al. Evaluation of two commercial enzyme immunoassays for diagnosis of hepatitis C in the conditions of a virology laboratory. Pathol Biol (Paris) 2004;52: Lee SR, Wood CL, Lane MJ, Francis B, Gust C, Higgs CM, et al. Increased detection of hepatitis C virus infection in commercial plasma donors by a third-generation screening assay. Transfusion 1995; 35: Vrielink H, Zaaijer HL, Reesink HW, van der Poel CL, Cuypers HT, Lelie PN. Sensitivity and specificity of three third-generation antihepatitis C virus ELISAs. Vox Sang 1995;69: Abdel-Hamid M, El-Daly M, El-Kafrawy S, Mikhail N, Strickland GT, Fix AD. Comparison of second- and third-generation enzyme immunoassays for detecting antibodies to hepatitis C virus. J Clin Microbiol 2002;40: Ismail N, Fish GE, Smith MB. Laboratory evaluation of a fully automated chemiluminescence immunoassay for rapid detection of HBsAg, antibodies to HBsAg, and antibodies to hepatitis C virus. J Clin Microbiol 2004;42: Huber KR, Sebesta C, Bauer K. Detection of common hepatitis C virus subtypes with a third-generation enzyme immunoassay. Hepatology 1996;24: Prince AM, Scheffel JW, Moore B. A search for hepatitis C virus polymerase chain reaction-positive but seronegative subjects among blood donors with elevated alanine aminotransferase. Transfusion 1997; 37: Kodama T, Ichiyama S, Sato K, Nada T, Nakashima N. Evaluation of a membrane filter assay system, Ortho HCV Ab Quick Pack, for detection of anti-hepatitis C virus antibody. J Clin Microbiol 1998; 36: Stuyver L, Claeys H, Wyseur A, Van Arnhem W, De Beenhouwer H, Uytendaele S, et al. Hepatitis C virus in a hemodialysis unit: molecular evidence for nosocomial transmission. Kidney Int 1996;49: Lavanchy D, Steinmann J, Moritz A, Frei PC. Evaluation of a new automated third-generation anti-hcv enzyme immunoassay. J Clin Lab Anal 1996;10: Marcellin P, Martinot-Peignoux M, Gabriel F, Branger M, Degott C, Elias A, et al. Chronic non-b, non-c hepatitis among blood donors

9 3 세대 HCV 효소면역항체검사의메타분석 315 assessed with HCV third generation tests and polymerase chain reaction. J Hepatol 1993;19: Deville WL, Buntinx F, Bouter LM, Montori VM, de Vet HC, van der Windt DA, et al. Conducting systematic reviews of diagnostic studies: didactic guidelines. BMC Med Res Methodol 2002;2: Smidt N, Rutjes AW, van der Windt DA, Ostelo RW, Bossuyt PM, Reitsma JB, et al. Reproducibility of the STARD checklist: an instrument to assess the quality of reporting of diagnostic accuracy studies. BMC Med Res Methodol 2006;6: Peters JL, Sutton AJ, Jones DR, Abrams KR, Rushton L. Comparison of two methods to detect publication bias in meta-analysis. JAMA 2006;295: Irwig L, Macaskill P, Glasziou P, Fahey M. Meta-analytic methods for diagnostic test accuracy. J Clin Epidemiol 1995;48:

300 황상현 오흥범 채정민외 4 인 능에대한정확하고신뢰성높은평가와해석이필요하게되었다. 체외진단키트의성능평가항목에는여러가지가있지만가장중요한항목은진단민감도, 진단특이도, 기존검사와의일치율이라할수있다 [1-4]. 지금까지이런주요항목에대한성능평가연구들이발표되었으나신뢰성이떨어

300 황상현 오흥범 채정민외 4 인 능에대한정확하고신뢰성높은평가와해석이필요하게되었다. 체외진단키트의성능평가항목에는여러가지가있지만가장중요한항목은진단민감도, 진단특이도, 기존검사와의일치율이라할수있다 [1-4]. 지금까지이런주요항목에대한성능평가연구들이발표되었으나신뢰성이떨어 대한진단검사의학회지제 26 권제 4 호 2006 Korean J Lab Med 2006;26:299-306 원저 기타진단검사의학 체외진단키트성능평가를위한웹기반의검체수산정프로그램개발 황상현 1 오흥범 2 채정민 3 서민관 3 정순영 3 최성은 4 이관제 4 부산대학교의학전문대학원부산대학교병원진단검사의학과 1, 울산대학교의과대학서울아산병원진단검사의학과 2, 고려대학교컴퓨터교육학과