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은지 도
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1 Korean J Hematol Vol. 42, No. 2, June, 2007 Original Article 자가조혈모세포이식시고용량 Melphalan 정맥주사의체내약동학 가톨릭대학교의과대학 1 성모병원건강증진센터, 2 성빈센트병원내과, 3 생명의과학교실 이소영 1 ㆍ김정아 2 ㆍ이정원 3 ㆍ구효정 3 ㆍ김훈교 2 Pharmacokinetics of High-dose Intravenous Melphalan in Patients Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation So Young Lee, M.D. 1, Jung A Kim, M.D. 2, Jung Won Lee, M.S. 3, Hyo Jung Koo, Ph.D. 3 and Hoon-Kyo Kim, M.D 2 1 Health Promotion Center, St. Mary s Hospital, 2 Department of Internal Medicine, St. Vincent s Hospital, Suwon, 3 Department of Biomedicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Background: Melphalan is frequently used in conditioning regimens prior to autologous stem cell transplantation. The pharmacokinetics of melphalan have shown great interindividual variations. This study aims to investigate the pharmacokinetics of melphalan and to study those influences on renal function and the clinical outcomes. Methods: The pharmacokinetics of melphalan following high dose ( mg/m 2 ) i.v. administration was determined in 11 patients suffering with advanced malignancies and who were undergoing autologous stem cell transplantation. The plasma level of melphalan was assayed by a specific HPLC method. Results: The pharmacokinetics parameters (median AUC: 625.2mg/L/min, steady-state volume of distribution (Vdss): 14.87L/m 2, total body clearance: 0.2L/min/m 2, half life: 55.9 min, and maximal plasma concentration: 7.61mg/L) were similar to those reported in the literature. No relationship between the pharmacokinetics of melphalan and creatinine clearance, the non-hematologic toxicities and was observed. Only Vdss was correlated with myelosuppression (P<0.05). Conclusion: The pharmacokinetics of melphalan were similar to those reported in Caucasians. The PK parameters did not correlate with the clinical outcomes in patients with normal renal function. Further studies on patients with renal failure are needed. (Korean J Hematol 2007;42: ) Key Words: Melphalan, Pharmacokinetics, High dose chemotherapy 접수 :2006 년 11 월 10 일, 수정 :2006 년 12 월 28 일승인 :2007 년 5 월 14 일교신저자 : 김훈교, 경기도수원시팔달구지동 , 가톨릭대학교의과대학성빈센트병원내과 Tel: , Fax: kimhoonkyo@yahoo.co.kr 이연구는 2000 년도성빈센트병원임상의학연구비에의해이루어졌음. 122 Correspondence to:hoon-kyo Kim, M.D. Department of Internal Medicine, St. Vincent s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine 93-6, Ji-dong, Paldal-gu, Suwon , Korea Tel: , Fax: kimhoonkyo@yahoo.co.kr

2 이소영외 : 자가조혈모세포이식시고용량 Melphalan 정맥주사의체내약동학 123 서론 Melphalan (L-phenylalanine mustard) 은 1950년대후반부터임상에서사용되었고, melphalan 정맥투여는 1992년다발성골수종의치료에대해 FDA 승인을받았다. 현재다발성골수종, 악성림프종, 난소암, 급성백혈병, 유방암과신경모세포종등의질환에사용된다. Melphalan은알킬화제로서, 체내에서분자의두개의 chloroethyl group이 interstrand DNA 또는 intrastrand DNA와교차결합하거나, DNA-단백질교차결합을형성하여세포독성을일으켜항암약리작용을나타낸다. 1) Melphalan은단독혹은다른약제나전신방사선조사와병용하여고용량항암치료시에전처치요법으로널리사용되고있다. 자가조혈모세포이식시에 10% 의환자가전처치와관련된독성때문에사망한다. 흔한부작용으로골수억제, 중등도의오심, 구토, 중등도또는중증의점막염과설사가있고드물게간정맥폐쇄증이보고되고있다. 이러한부작용이나타날정도로체내에서일정한혈장농도를유지하여야만충분한항종양효과를기대할수있다. 2) 그러나국내에서는고용량항암치료시약동학에대한연구가 busulfan을제외하고는미미한상태이고, 고용량의 melphalan 사용시개개인의신기능에따른약물의용량조절여부에대한정확한자료가없는상태이다. 본연구에서는혈액종양환자를대상으로자가조혈모세포이식전에전처치방법으로서고용량의 melphalan을정맥주사한후혈장농도를측정하고이와관련된약동학적지표를산출하고자하였다. 뿐만아 니라 melphalan의약동학적지표와신기능, 골수억제정도와비혈액학적부작용, 그리고치료성적과의상관관계를알아보고자하였다. 대상및방법 1. 대상환자 Melphalan을포함한전처치방법으로자가조혈모세포이식을받을환자 11명을대상으로하였다. 연령중앙값은 44세 (16 60세) 였고남자 6예, 여자 5예였다. 이식당시진단및질환상태는 1차관해기의급성백혈병 4예, 3기의다발성골수종 6예, 3기의비호지킨림프종암 1예였다. 신체활동도는 ECOG 기준 0에서 2에해당하였고치료시작전에모든환자를대상으로병력을조사하고, 이학적검사, 말초혈액검사, 간기능 (total bilirubin, ALP, AST/ALT) 및신기능검사 (BUN, creatinine, creatinine 청소율 ), 혈청검사 ( 간염 B와 C 바이러스, HIV, CMV), 단순 X-선촬영, 폐기능검사 (FEV1/FVC, DLCO), 심전도및심박출계수, 골수천자및조직검사등의필요한검사를시행하였다. 그리고, 제외기준은신기능, 간기능, 폐기능또는심기능에서각각 creatinine 청소율<50mL/min, bilirubin>2.0 mg/dl, sgot>정상의 2배, FEV1, FVC, DLCO<예측치의 65%, 박출계수<50% 인경우로하였다. 연구계획서는성빈센트병원임상의학연구소에서심의를받았으며, 모든환자는헬싱키선언에의거하여동의서를받은후치료를시작하였다. Creatinine 청소율은중앙값 111mL/min ( mL/min) 이었고, 투여한 melphalan 용량은흔히추천되는두종류로비호지킨림프종암과백혈병 (5예) 에서는다른전처치와함께 140mg/ Table 1. Conditioning regimens according to diagnosis Drugs Dosing regimen Days of administration No. patients (disease) Cytarabine 1,500mg/m 2 IV q 12 h 6 Day 6, 5, 4 Melphalan 140mg/m 2 IV q 24 h 1 Day 3 4 (AML =3, ALL =1) TBI* 1,200cGY 3 Day 9, 8, 7 Melphalan 100mg/m 2 IV q 24 h 2 Day 3, 2 6 (MM ) Carmustine 300mg/m 2 IV 1 Day 7 Etoposide 200mg/m 2 IV 4 Day 6, 5, 4, 3 1 (NHL =1) Cytarabine 100mg/m 2 IV 4 Day 6, 5, 4, 3 Melphalan 140mg/m 2 IV 1 Day 2 *Total body irradiation; Acute myeloid leukemia; Acute lymphoid leukemia; Multiple myeloma; Non-Hodgkin s lymphoma.

3 124 Korean J Hematol Vol. 42, No. 2, June, 2007 m 2 로 1일투여하였고, 다발성골수종 (6예) 에서는 100mg/ m 2 /d 단독으로 2일간투여하였다 (Table 1). 2. 이식후평가 미국국립암연구소독성기준에의해전처치관련독성을평가하였고, 전체생존율, 무병생존율, 치료관련사망률을측정하였다. 3. 혈장농도측정 Melphalan을 1시간정맥주입한후 0분, 20분, 40분, 60분, 2시간, 3시간, 5시간및 10시간에중심정맥관으로전혈을 5mL 채취하였다. 100mg/m 2 를이틀간투여한환자는첫날과이튿날각각채취하였다. 채취된혈액은 10분동안 4 o C에서원심분리 (2,000g) 한뒤혈장성분을분리하고약물농도를측정할때까지 80 o C 에서저장하였다. HPLC (high performance liquid chromatography) 방법을이용하여혈장 melphalan치를측정하였으며 (Gilson 811C dynamic mixer 306 pump, Gilson, Oberlin, OH), 혈장속의미변화체인 melphalan 은 hypersil C18 ( mm, 5μm, Gilson) 칼럼을이용하여 UV-검출기 261nm에서측정하였다. 이동상으로는 methanol, purified water 및 acetic acid (30:69: 1, v/v) 를혼합시켜사용하였고, 각혈장들은 70 o C로보관된 methanol 1mL를사용하여제단백처리후 100 μl 를주입하여측정하였다. 3) Internal standard로는 propylparben (50μg/mL, 25μL) 을사용하여, 50ng/mL 에서 2,500ng/mL 사이에서유의한직선성을얻었다. 4. 약동학지표산출 약동학변수는 WINNONLIN 프로그램을이용하여 total body clearance (Cl T), steady-state volume of distribution (Vdss), half-life (t 1/2), mean residence time (MRT) 을구하였고, maximal plasma concentration (Cmax) 는실측치로부터, area under the plasma concentration curve (AUC) 는 linear trapezoid rule을이용하여산정하였다. 4) 5. 통계학적분석 표본수가작고분산이큰경향이있어약동학적지표는비모수적인분석을시행하였으며대표값으로중앙값 (median) 과사분위수범위 (quartile range) 를구하였다. Creatinine 청소율또는골수억제와약동학수치의관계는연속적인변수로켄달검정 (Kendall test) 을이용하였고, 3도이상의치료관련합병증유무, 재발 유무, 약제용량의차이에따라각각의평균치를윌콕슨순위합검정 (Wilcoxon Rank Sum test) 을이용하여비교하였다. 유의수준 0.05에서 SAS V8.1을사용하여의미있는차이가있는지분석하였다. 결 1. 임상경과및독성 위장관부작용이가장흔하게나타났다. 모든환자 Table 2. Serious adverse events of patients treated with intravenous melphalan Case Age BMI* C CR Toxicities Sex Diagnosis (yr) (kg/m 2 ) (ml/min) (grade III/IV) 1 16 M 20.6 NHL 183 Diarrhea 2 56 F 26.4 MM 76.8 Mucositis, diarrhea 3 51 M 21.7 MM 81.3 Pneumonia & mucositis 4 60 F 26.2 MM 91.7 Diarrhea 5 48 M 26 MM 121 Mucositis 6 57 F 24.5 MM 88.7 Mucositis, diarrhea, nausea/ vomiting 7 45 M 22.5 AML 112 Mucositis 8 27 F 17.8 AML 111 Mucositis, diarrhea 9 55 M 22.8 AML 91.5 Mucositis F 17.5 ALL Mucositis, diarrhea, nausea/ vomiting M 16.8 MM 160 Mucositis, diarrhea, liver toxicity *Body mass index; Creatinine clearance. 과

4 이소영외 : 자가조혈모세포이식시고용량 Melphalan 정맥주사의체내약동학 125 Table 3. Transplant outcomes Platelet> ANC*>500/μL Current Case 20,000/μL DFS (days) status (days) Alive; 2 months Alive 17+months Alive 37+months Alive; 12 months Alive; 1.5 months Alive 2+months Alive 12+months Alive 16+months Died; 2 months Alive 19+months Died; 2 months *Absolute neutrophil count; Disease-free survival. 에서구강점막염이발생하였으며, 이중 3도이상으로나타난환자는 5명 (45%) 이었다. 3도이상의오심과구토는 2명 (18%), 3도이상의설사증상은 7명 (63%) 에서발생하였다. 그리고, 원인을알수없는발열은 1도발열이 1명 (9%), 2도발열이 7명 (63%) 이었으며한환자에서폐렴이확인되었다. 1예에서 3도의간기능이상이있었으나곧회복되었고, 간정맥폐쇄증은없었다 (Table 2). 혈구회복은과립구가 /L 이상회복되는데걸린기간의중앙값은 12일 (8 14일) 이었고, 혈소판이혈소판수혈없이 3일이상연속 /L를유지하는데걸린기간은중앙값 12일 (9 22일) 로나타났다. 총 11예중백혈병 1예, 비호지킨림프종암 1예, 다발성골수종 3예의환자에서질병이재발혹은진행하였고, 이중다발성골수종 2예는이식당시이미질환이진행된상태로 2예를제외한재발률은 33% (3/9예) 이었으며, 추적기간동안 11명환자의전체생존율은 82% (9/11예), 무병생존율은 55% (6/11예) 이었다. 11예중 2예가질환의재발로사망하였으며, 조혈모세포이식시전처치와관련된독성으로사망한예는없었다 (Table 3). 2. 약동학적특성약동학적지표들은 non-compartment model을사용하여산출하였으며전혈채취는 melphalan 주입후 10 시간까지이루어졌으나혈장중 melphalan은대부분 2 시간에서 5시간사이의시료에서측정가능하였다. 약동학적지표와혈장농도-시간곡선은각각 Table 4와 Fig. 1과같다. Cmax를비롯한약동학적지표는개인간의많은차이가관찰되었으며, 140mg/m 2 를 1회투여한경우와 100mg/m 2 를이틀간투여한군간에는유의한차이가없었다. 뿐만아니라두군간의약제부작용과재발률의차이는없었으며, 특히 100mg/m 2 를각각이틀동안투여한 6예에서첫날과둘째날의약동학적지표의차이는없었다. 그리고 3도이상의비혈액학적합병증이발생한환자군 (7예) 과합병증이없거나경미한환자군 (4예) 사이에서기저질환, 연령, 성별, 신체질량지수, 약동학적지표사이에차이가없었다. 과립구가 /L 이상회복되는데걸린시간과 Vdss의관계가통계적으로유의하게나타났으며 (P=0.0175), 재발한환자 (5예) 와재발하지않은환자 (6예) 간의약동학적지표에차이가없었고 creatinine 청소율과의관계에서도상관관계가없었다. 고찰고용량 melphalan 주사시 Vdss (volume of distribution) 은개체간에차이가커서 total body water보다큰용량 ( L/m 2 ) 에서부터작은용량 (8 50L/ m 2 ) 까지넓은범위가관찰되었으며, distribution half life (t 1/2 α) 와 elimination half life (t 1/2 β) 도각각 5 15 분과 17 75분으로비교적광범위한범위로측정되었다. 2) Melphalan의 t 1/2 β는용량과투여방법에비의존적이며, 반감기가짧아 melphalan 약제를투여하고 8 24시간내에골수세포를주입할수있다고보고되어있다. 본연구에서도 Vdss가 14.87L/m 2, 반감기 55.9분으로기존의보고와유사한결과를나타냈으며, 100mg/m 2 를각각이틀간투여한 6예에서첫날과둘째날의약동학적지표사이에차이가없었던걸로보아 melphalan이 24시간이지나면혈장중에축적되지

5 126 Korean J Hematol Vol. 42, No. 2, June, 2007 Table 4. Pharmacokinetic parameters of melphalan Case Day Cmax* (mg/l) t 1/2 (min) AUC (mg/l min) C lt (L/min/m 2 ) MRT (min) Vdss (L/m 2 ) , Median Quartile range *Maximal plasma concentration; Half-life; Area under the plasma concentration curve; Total body clearance; Mean residence time; Steady-state volume of distribution. Fig. 1. Representative profile of concentration-time curve in a patient given intravenous administration of melphalan 140mg/m 2. 않는다는것을확인할수가있었다. 4) 보통 melphalan 의 AUC는 146 1,515mg/L min의광범위한분포를보이고, 혈장청소율은 mL/min/m 2 로보고되고있으며, 2) 본연구에서도 AUC 625mg/L min, 혈장청소율이 200mL/min/m 2 로측정되었다. 국내환자들에서 melphalan의약동학적지표데이터는본연구에서처음보고되는경우로다른나라의연구와마찬가지로개인간의많은차이가관찰되었다. 이러한개인차는첫째, 알킬화제의해독에관여하는 glutathione의혈장과조직분포의차이, 둘째, 신장에서의 melphalan의분비와재흡수의차이에기인하는것으로생각된다. 5) 대부분의연구에서는 two-compartment model에맞춰이상성의분포를보였으나본연구에서는이상성의분포를보인경우도있었고, 그렇지않은경우도있어서 non-compartment model로분석하였다. 실험과정에서주의할점으로 melphalan이온도에불안정하기때문에햇빛을차단시키면서얼음에보관해서실험을수행해야한다. 그리고본연구에서는혈액채취로인한환자의불편함을줄이기위해 melphalan 투여시와 1시간주입 20분후에혈장농도를측정하였으나 melphalan 투여직후에좀더간격을줄여서혈장농도를측정하는것이좋겠고, 혈장중 melphalan 은대부분 2시간에서 5시간사이의시료에서측정가능하였으므로추후연구에서 10시간후의측정은필요하지않으리라본다.

6 이소영외 : 자가조혈모세포이식시고용량 Melphalan 정맥주사의체내약동학 127 적은환자수로인해 melphalan이다른전처치와같이투여된경우이러한전처치가 melphalan의약동학에어떤영향을미치는지평가하기는어렵다. 전에 platinum을투여한경우 melphlan의약동학에영향을준다는보고도있고, 전신방사선조사가 melphalan 제거를증가시킨다는보고도있다. 6) 하지만본연구에서는다른전처치와같이투여된경우와단독으로투여된경우에약동학적변수들의차이는없었다. CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 연구에서는 melphalan의부작용이혈액요소질소가 30mg/dL 이상인환자에서증가되었고, 신기능이 elimination rate constant 및 AUC와관련된다고보고하였다. 7) 그외에도 melphalan의혈장청소율과 creatinine 청소율과는관련성이있지만 melphalan의약동학적지표와골수억제및비혈액학적부작용사이에는상관성이없다고보고하였다. 4,6) 반면에다른연구들에서는 melphalan의약동학은용량과나이에무관하고주된제거경로가신장배설보다는자연분해이며신장기능저하로자가이식에서 melphalan의용량감소가필요하지않고부작용도더증가하지않았다고보고하고있다. 5,8-10) 따라서, 아직까지신기능저하에따른약제부작용과용량조절관계는명확하게규명되어있지않으나보통다발성골수종환자 20 30% 가신부전을동반하게되므로이러한신기능저하환자에서고용량의 melphalan 사용시에는약물의용량조절여부가중요문제이다. 그러나실제임상에서이에대한정확한자료가없어 melphalan의용량 70 80% 를감소시키거나심지어는절반이하로감소시켜투여하기도한다. 본연구에서정상신기능을가진환자에서고용량의 melphalan 투여는 creatinine 청소율에따른비혈액학적부작용과약동학적지표사이에유의한상관관계가없는것으로나타났으며, 과립구가 /L 이상회복되는데걸린시간과 Vdss가통계적으로의의있게나타난것은 (P=0.0175) 혈액이아닌다른장기나조직에약물이분포되어있다가골수기능에영향을미치는것으로생각된다. 전처치로사용되는약제의혈장치와치료효과에대한연구는 busulfan을중심으로최근에임상에서큰관심사가되고있으며, 이러한약제의혈장농도를적절히조절하여부작용을감소시킬뿐만아니라이식시잔존종양세포의양을최소화하여이식후재발을감소시키려는연구가활발하게이루어지고있다. 11) 마찬가지로 melphalan에대해서도약제혈장농도와부작용과의관계를평가하는연구가수행되었으나, 이경우 는이식후원발질환의재발에의한치료실패보다전처치와관련된부작용에더큰연구의초점이맞추어지고있다. 본연구에서는 melphalan의약동학적지표와재발률과의관련성을분석하였으나정상신기능환자에서는기대할만한약동학적지표와의상관관계를관찰할수없었다. 이것은 busulfan의경우는다회연속투여에의해 steady state가유지되지만 melphalan의경우는단일투여로 maximal concentration을유도하기때문에약제효과와상관성을가질수있는직접적인변수를선정하기가어렵기때문일수도있겠다. 또한환자수가적었고환자특성의다양성 ( 나이, 질환, 전처치약제와이식시상태 ) 으로적절하게평가하기가어려웠다. 국내연구에서는 busulfan의약동학지표와이식후합병증발생과밀접한연관이있는것으로나타났으며, 이는외국연구결과와일치한다. 12,13) 본연구에서의약동학적지표들도외국연구결과와유사하였으며, 이로보아 melphalan의약동학은국내인과외국인사이에큰차이가없다고생각해볼수있겠다. 신기능저하환자에서실제근거자료없이임상적경험으로이루어지고있는 melphalan의용량조절이보다체계적이고합리적인방법으로이루어지기위해서는앞으로 melphalan의약동학연구가신기능이저하된환자를포함하여보다광범위한환자군에서이루어져야할것이다. 요약배경 : Melphalan의약동학적연구를통하여약동학적지표와신기능과의관련성및골수억제, 비혈액학적부작용또는치료효과와의상관관계를알아보고자하였다. 방법 : Melphalan을포함한전처치방법으로자가조혈모세포이식을받은 11명의혈액질환환자를대상으로 HPLC 방법을이용하여혈장농도를측정하고약동학적지표를산출하였으며임상변수들과의관련성을통계학적으로분석하였다. 결과 : 대상환자의중앙 AUC는 625.2mg/L/min, steady-state volume of distribution (Vdss) 은 14.87L/m 2, 혈장청소율은 0.2L/min/m 2, 반감기는 55.9분, 최고혈장농도는 7.61mg/L로측정되었다. creatinine 청소율, 약제관련부작용및재발률과 melphalan의각지표사이에는유의한차이가없었으나, 과립구가 /L 이

7 128 Korean J Hematol Vol. 42, No. 2, June, 2007 상회복되는데걸린기간과 Vdss의상관관계가유의한것으로나타났다 (P=0.0175). 결론 : 국내환자에서의 melphalan의약동학은외국인과큰차이가없었다. 본연구는정상신기능환자를대상으로수행되었고이때여러가지약동학적지표와약제부작용발생이나재발률간의통계학적인유의성은관찰할수없었다. 본연구결과에기초하여신기능이저하된환자에서의 melphalan의약동학연구를진행할필요성이있으며이는임상에보다많은도움을줄것으로생각한다. 참고문헌 1) Sarosy G, Leyland-Jones B, Soochan P, Cheson BD. The systemic administration of intravenous melphalan. J Clin Oncol 1998;6: ) Samuels BL, Bitran JD. High-dose intravenous melphalan: a review. J Clin Oncol 1995;13: ) Pinguet F, Joulia JM, Martel P, Grosse PY, Astre C, Bressolle F. High-performance liquid chromatographic assay for melphalan in human plasma. Application to pharmacokinetic studies. J Chromatogr B Biomed Appl 1996;686: ) Pinguet F, Martel P, Fabbro M, et al. Pharmacokinetics of high-dose intravenous melphalan in patients undergoing peripheral blood hematopoietic progenitor-cell transplantation. Anticancer Res 1997; 17: ) Tricot G, Alberts DS, Johnson C, et al. Safety of autotransplants with high-dose melphalan in renal failure: a pharmacokinetic and toxicity study. Clin Cancer Res 1996;2: ) Kergueris MF, Milpied N, Moreau P, Parousseau JL, Larousse C. Pharmacokinetics of high-dose melphalan in adults: influence of renal function. Anticancer Res 1994;14: ) Cornwell GG 3rd, Pajak TF, Mclntyre OR, Kochwa S, Dosik H. Influence of renal failure on myelosuppressive effects of melphalan: Cancer and Leukemia Group B experience. Cancer Treat Rep 1982;66: ) Ballester OF, Tummala R, Janssen WE, et al. Highdose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and renal insufficiency. Bone Marrow Transplant 1997;20: ) Tosi P, Zamagni E, Ronconi S, et al. Safety of autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and chronic renal failure. Leukemia 2000;14: ) Sirohi B, Powles R, Kulkarni S, et al. Glomerular filtration rate prior to high-dose melphalan 200mg/ m(2) as a surrogate marker of outcome in patients with myeloma. Br J Cancer 2001;85: ) McCune JS, Gibbs JP, Slattery JT. Plasma concentration monitoring of busulfan: does it improve clinical outcome? Clin Pharmacokinet 2000;39: ) Hassan M. The role of busulfan in bone marrow transplantation. Med Oncol 1999;16: ) Slattery JT, Risler LJ. Therapeutic monitoring of busulfan in hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit 1998;20:543-9.

Lumbar spine

Lumbar spine CT 32 111 DOI : 10.3831/KPI.2010.13.2.111 Lumbar Spine CT 32 Received : 10. 05. 23 Revised : 10. 06. 04 Accepted : 10. 06. 11 Key Words: Disc herniation, CT scan, Clinical analysis The Clinical