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하늘 진
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1 대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호, 2007 고위험군소아신경모세포종에서의말초혈액자가조혈모세포이식술을동반한고용량화학요법 김신영 1 ㆍ이양순 1 ㆍ유철주 2 ㆍ백은정 1 ㆍ김한수 1 ㆍ이경애 1 ㆍ김현옥 1 = Abstract = 연세대학교의과대학진단검사의학교실 1, 소아과학교실 2 High Dose Chemotherapy and Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation in Pediatric Patients with High-risk Neuroblastoma Sinyoung Kim 1, Yangsoon Lee 1, Chuhl-Joo Lyu 2, Eun-Jung Baek 1, Han-Soo Kim 1, Kyongae Lee 1, Hyun Ok Kim 1 Departments of Laboratory Medicine 1 and Pediatrics 2, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Background: High dose chemotherapy followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) has become standard therapy for high-risk neuroblastoma patients. We performed a retrospective analysis to assess the characteristics of peripheral blood stem cell harvest (PBSCH) and PBSCT and its clinical outcome. Methods: We reviewed 17 cases of patients with high-risk neuroblastoma that underwent PBSCH and/or high dose chemotherapy followed by PBSCT. Results: Sixteen patients had stage IV neuroblastoma and one patient had a stage III neuroblastoma with MYCN amplification. The median age of the 17 patients was 43 months (range months) and the median body weight was 15 kg (range kg). After induction chemotherapy using a modified N7 protocol, 34 PBSCHs (1.5 leukapheresis per PBSCH) were performed. A statistically significant correlation was found between the pre-leukapheresis CD34 + cell count and the total number CD34 + cells of the harvested products (P<0.0001). Tyrosine hydroxylase mrna was not detected by RT-PCR in all of the leukapheresis products. High dose chemotherapy followed by PBSCT was performed in 24 cases. The mean infused CD34 + cell dose was /kg and WBC and platelet engraftment was performed on day 12.0 and 21.5, respectively. Eleven patients died, and six patients are surviving 11 to 68 months after PBSCT (median survival time, 35 months). Conclusion: In this single institution study, treatment with high dose chemotherapy and PBSCT was performed 접수일 :2007년 12월 6일, 승인일 :2007년 12월 17일책임저자 : 김현옥 서울시서대문구신촌동 134 연세대학교의과대학진단검사의학교실 TEL: 02) , FAX: 02) , hyunok1019@yuhs.ac.kr *This paper was supported by Seoul Research and Business Development Program (10816)

2 대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호 successfully for children with high-risk neuroblastoma. (Korean J Blood Transfus 2007;18: ) Key words: High-risk neuroblastoma, Peripheral blood stem cell harvest, Peripheral blood stem cell transplantation 서론 대상및방법 신경모세포종은 15세미만에서발생하는악성종양중 7% 를차지하고, 소아에서발생하는가장흔한두개강외종양으로유아기에서도가장흔히발견되는악성종양이다. 1) 신경모세포종의치료는종양치료방법의발전에따라치료성적이향상되고있으나, 고위험군신경모세포종은무병생존율이 40% 를넘지못하며그예후또한좋지않다. 2) 신경모세포종의위험도는병기, 진단당시의나이, 종양의특성 ( 조직병리소견, MYCN 유전자의증폭유무, DNA index, 등 ) 에따라결정되는것으로알려져있다. 3,4) 고위험군신경모세포종환자에서는기존의단독항암치료대신말초혈액자가조혈모세포이식술을동반한고용량화학요법이표준화된치료법으로받아들여지고있다. 2-4) 말초혈액자가조혈모세포이식은골수이식에비하여수집시전신마취를필요로하지않고, 고용량화학요법과방사선요법후빠른골수기능의회복을나타내어감염의위험이줄어들며혈소판수혈의요구를감소시키고, 수집된세포가종양세포에오염되는위험이더적은등의장점을가지고있다. 5) 이에저자들은단일기관에서고위험군신경모세포종으로진단받은환자를대상으로말초혈액자가조혈모세포채집술과이식에관한여러인자들을분석하고말초혈액자가조혈모세포채집을동반한고용량화학요법을이용한치료법의생존율을알아보고자하였다. 1. 대상 2001년 5월부터 2006년 12월까지세브란스병원에서고위험군신경모세포종으로진단받고말초혈액자가모혈모세포채집술을시행했던 20명중후향적으로추적관찰이가능하고, 고용량화학요법및말초혈액자가조혈모세포이식술을받은 17명의환자에대한의무기록을후향적으로조사하여그치료성적을분석하였다. 2. 병기및항암화학요법신경모세포종의병기는 International Neuroblastoma Staging System (INSS) 6) 을기준으로하였으며, 신경모세포종의위험도분석은 INSS에의한병기, 진단당시의나이및종양의특성을사용하는 Children's Oncology Group (COG) Neuroblastoma Risk Grouping 방법 7) 에따라서시행하였다. 고위험군신경모세포종의치료는 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 에서시행하는 N7 protocol 8) 을변형하여시행하였으며, 이를 Table 1에요약하였다. 3. 말초혈액조혈모세포채집술대상군에서 CAV cycle (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine) 2차례와 P/VP cycle (cisplatin, VP-16) 1차례항암화학요법환자가완전관해또는부분관해상태이면서골수생검에서종양이증명되지않고 tyrosine hydroxylase mrna가검출되

3 고위험군신경모세포종에서의자가조혈모세포이식 Table 1. N7 protocol Chemotherapy CAV 4 (1, 2, 4 and 6 courses) Cyclophosphamide, 70 mg/kg/d (with mesna), day 0 1 Doxorubicin, 25 mg/m 2 /d, day 0 2 Vincristine, mg/kg/d, day 0 2 P/VP 3 (3, 5 and 7 courses) Cisplatin, 50 mg/m 2 /d, day 0 3 VP-16, 200 mg/m 2 /d, day 0 2 G-CSF until ANC recovers to >500/uL Surgery Gross total resection usually after 4 cycles of chemotherapy Stem cell harvest When marrow is histologically free of neuroblastoma Abbreviation: ANC, absolute neutrophil count. 지않으면, G-CSF (5 10μg/kg) 를투여하여조혈모세포구동화이후말초혈액조혈모세포채집술을시행하였으며, 필요에따라추가적인항암화학요법이후말초혈액조혈모세포채집술을반복시행하였다. 말초혈액조혈모세포채집은말초혈액백혈구가최소 3,000/μL 이상으로증가할때시작하였으며, 모든환자에서 CS-3000 plus (Baxter Healthcare, Deerfield, USA) 장비를사용하였다. 채집술을위한혈관은쇄골하정맥또는대퇴정맥을사용하였고, 항응고제는 acid citrate dextrose solution (500 ml, Baxter Healthcare) 에 heparin (3,000 unit; 중외제약, 서울, 한국 ) 을혼합하여사용하였다. 전혈과항응고제의혼합비율은 24:1로조절하였다. 모든환자가체중 25 kg 이하의소아환아로서체외혈액량의균형을위해 ABO 동형의백혈구제거방사선조사농축적혈구 1단위로기기를미리 priming한후시작하였다. 4. CD34 + 세포수산정및 tyrosine hydroxylase mrna 검출 수집된말초혈액조혈모세포산물에서 CD34 + 세포수는 Stem-Kit (Beckman Coulter, Fullerton, USA) 로형광염색후유세포분석기 (Coulter EPICS XL; Beckman Coulter) 를이용하여측정하였다. 말초혈액조혈모세포이식술전해동후조혈모세포산물의 CD34 + 세포의생존율을평가하기위하여 7-AAD (7-amino-actinomycin D) 를첨가하여분석하였다. 말초혈액조혈모세포산물에서미세잔존신경모세포종세포를검출하기위하여기존의방법 9) 대로 tyrosine hydroxylase mrna 역전사중합효소연쇄반응 (reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR) 을시행하였다. 방법을요약하면, 검체로부터 RNA 추출키트 (TRIZOL reagent, BD Biosciences, Franklin Lakes, USA) 를이용하여총백혈구 RNA를추출하고, First strand cdna synthesis kit for RT-PCR (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) 와 oligo-dt primer를이용하여 cdna를합성하였다. 합성된 cdna를시발체 TH1 (5'-TGTCAGAGCTGGACAAGTGT-3'), TH2 (5'- GATATTGTCTTCCCGGTAGC-3') 로 1차 RT-PCR 을시행한후, 시발체 TH3 (5'-GTTCGACCCT- GACCTGGACT-3'), TH4 (5'-TGTACTGGAAGG- CGATCTCA-3') 를이용하여 nested RT-PCR을시행하여증폭된산물을분석하였다. 정상대조군으로는 β-actin을사용하였다. 5. 통계분석 통계분석은 SPSS 프로그램 (version 11, SPSS Inc., Chicago, USA) 이용하였으며, 1차백혈구성분채집술과 2, 3차백혈구성분채집술에있어서각종지표들의차이는 Mann-Whitney U test를시

4 대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호 행하였다. 또한말초혈액조혈모세포의채집시기결정의예측인자로말초혈액내백혈구수, CD34 + 세포수와채집산물의총 CD34 + 세포수와의상관관계와말초혈액조혈모세포이식시투여한 CD34 + 세포수와백혈구및혈소판의생착시기의상관관계는 Spearman 상관분석을시행하였다. 사망과재발을사건으로정의하여본연구대상군의무사건생존율은 Kaplan-Meier 곡선을이용하였으며, 분석시점은 2007년 11월말로정하였다. P<0.05일때통계적으로유의한차이를보인다고판단하였다. 1. 환자군의특성 결과 총 17명의고위험군신경모세포종환자에서성별은남자 9명, 여자 8명이었으며, 체중은중앙값 15 kg (10 24 kg), 나이는중앙값 43개월 ( 개월 ) 로 1세미만의환자는없었다 (Table 2). 신경모세포종의병기는 stage IV가 16예, MYCN 증폭이관찰되는 stage III가 1예였으며, 신경모세포종의원발부위는부신 15예, 종격동 1예, 후복막강 1예이었으며, 골수의침범은 10예에서발견되었다. 진단당시의요중카테콜아민대사산물인 VMA (vanillylamandelic acid) 또는 HVA (homovanillic acid) 는검사가시행된 12명중 10명에서증가한소견을보였다. 진단당시의평균 ferritin 혈중농도는 ng/ml ( ng/ml), 평균 neuron-specific enolase (NSE) 혈중농도는 305 ng/ml ( ng/ml), 평균 lactate dehydrogenase 혈중농도는 2962 IU/L ( IU/L) 로검사가시행된모든대상군에서증가한소견을보였다. 이러한고위험군신경모세포종의유도항암화학요법은 Table 1에표시한대로 CAV (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine) 과 P/ VP (cisplatin, etoposide) 을정해진순서에따라서시행하였다. 총 4 6주기의유도항암화학요법시행후신경모세포종의수술적절제를시도하였으며, 수술시종양의크기가매우크거나, 완전절제가되지않은경우국소방사선요법을추가하였다. 2. 말초혈액조혈모세포채집술 총 17명의환자에서, 항암화학요법및 G-CSF 투여에의한말초혈액조혈모세포구동화를실시하여총 34회의말초혈액조혈모세포채집술을시행하였다. 34회의말초혈액조혈모세포채집술에서평균 1.5회 (1 3회) 의백혈구성분채집술이시행되어, 총 52회의백혈구성분채집술이시행 Table 2. Patient's characteristics Characteristics N % Age at diagnosis (months) Median (range) 43 (22 114) < Weight at first leukapheresis (kg) Median (range) 15 (10 24) Sex Male 9 53 Female 8 47 Primary tumor site Adrenal gland Mediastinum 1 6 Retroperitoneum 1 6 Bone marrow involvement Involve Not involve 7 41 Urinary catecholamine metabolites Increased Not increased 2 12 Not tested

5 고위험군신경모세포종에서의자가조혈모세포이식 되었다. 백혈구성분채집술의 1회평균처리된혈액량은환자의총혈액량의 3.0배 ( 배) 였으며, 시술시간은 186분 (90 300분) 이었다. 백혈구성분채집술시행전의말초혈액내의백혈구수는평균 15,187/μL (2,160 66,890/μL), CD34 + 세포수는평균 73/μL (1 533/μL) 이었으며, 백혈구성분채집술채집산물내의 CD34 + 세포수는 1,770/μL (2 10,320/μL), 환자체중당 CD34 + 세포수는 /kg ( /kg) 이었다 (Table 3). 최종채집산물의체중당 CD34 + 세포수는채집전말초혈액 CD34 + 세포수와통계적으로유의한상관관계가있었다 (P<0.0001) (Fig. 1). 말초혈액조혈모세포채집술시행전의항암화학요법의횟수, 말초혈액조혈모세포구동화에사용된항암제종류와채집된 CD34 + 세포수와의상관관계는관찰되지않았다 (Data not shown). 말초혈액조혈모세포채집후, 신경모세포종세포의오염여부를알아보기위해서실시한 tyrosine hydroxylase mrna RT-PCR 반응은모두음성이었다. 각말초혈액조혈모세포채집술에있어서 1차백혈구성분채집술과 2차, 3차백혈구성분채집술사이의각종변수를분석한결과채집전말초혈액내의백혈구수는 2차, 3차백혈구성분채집술에서통계적으로유의하게높았으나 (P=0.003), 그외채집전말초혈액내의 CD34 + 세포수, 채집산물의 CD34 + 세포수및환자체중당 CD34 + 세포수의차이는관찰되지않았다. 3. 말초혈액조혈모세포이식술을동반한고용량화학요법 고용량항암화학요법을동반한말초혈액조혈모세포이식술은총 14명의고위험군신경모세포종에서 24회시행되었다. 17명의대상군에서 3명은수술후합병증으로인한사망, 고용량화학요법으로인한감염의원인으로말초혈액조혈모세포이식술을시행하지못하였다. 이식술을시행한총 14명중 2005년이후고위험군신경모세포종으로진단받은 6명에서는고용량항암화학요법을동반한말초혈액조혈모세포이식술을 2회 Table 3. Results of 34 PBSCH of 17 patients with high risk neuroblastoma 2nd & 3rd Total 1st leukapheresis P value leukapheresis Total number of leukapheresis procedure Mean number of leukapheresis procedure/harvest 1.5 (1 3) Mean volume of processed blood ( TBV) 3 ( ) Total processing time/procedure 186 (90 300) Pre-leukapheresis peripheral blood WBC count (/μl) 1,5187 (2,160 66,890) 1,2763 (2,160 66,890) 1,9766 (6,910 63,610) CD34 + cell count (/μl) 73 (1 533) 75 (1 533) 69 (6 399) Leukapheresis product CD34 + cell count (/μl) 1,770 (2 10,320) 1,783 (2 7,640) 1,745 (172 10,320) CD34 + cell count/kg ( 10 6 ) 6.9 ( ) 6.8 ( ) 7.2 ( ) The data in the parenthesis show the range. Abbreviations: PBSCH, peripheral blood stem cell harvest; TBV, total blood volume

6 대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호 Fig. 1. Correlation between PBSC product CD34 + leukapheresis CD34 + cell count (B). cell count and pre-leukapheresis WBC count (A), pre- 연속적으로시행하였으며, 이후임상의의판단에의하여추가적인이식술을 4명에서시행하였다. 고용량화학요법은 12건에서 etoposide (200 mg/ m 2, D-3 D-1), carboplatin (300 mg/m 2, D-3 D-2), cyclophosphamide (2 g/m 2, D-3 D-2) 조합으로시행되었으며, 다른 12건에서는 cyclophosphamide 대신 melphalan을투여하였다. 이식술시투여된환자체중당 CD34 + 세포수는 /kg ( /kg) 이었다. 이전 7일간의수혈없이절대중성구가 500/μL 이상인백혈구생착소요기간은 12.0일 (9 19일), 혈소판수혈없이혈소판이 20,000/μL 이상인혈소판생착소요기간은 21.5일 (12 35일) 이었다 (Table 4). 24회의이식술중에서 CD34 + 세포의생존율을평가한 12건의평균 CD34 + 세포생존율은 68.6% ( %) 이었다. 또한, 이러한생존 CD34 + 세포수와혈소판의생착소요기간에서만통계적으로유의한상관관계 (P=0.021) 를보였으며, 그외총 CD34 + 세포수와백혈구및혈소판의생착소요기간, 생존 CD34 + 세포수와백혈구의생착소요기간사이에는유의한상관관계를보이지않 Table 4. Results of 24 PBSCTs of 14 patients with high risk neuroblastoma No. of PBSCTs Myeloablative regimen Etoposide, carboplatin, melphalan 12 Etoposide, carboplatin, 12 cyclophosphamide Infused CD34 + cell 4.01 count/kg ( 10 6 ) ( ) CD34 + cell viability in 68.6 thawed product (%)* ( ) Day of engraftment (day) Neutrophil 12.0 (9 19) Platelet 21.5 (12 35) *CD34 + cell viability was assessed in 14 PBSCTs. Abbreviation: PBSCT, peripheral blood stem cell transplantation

7 고위험군신경모세포종에서의자가조혈모세포이식 Fig. 2. Correlation between infused total CD34 + cell count and days of neutrophil engraftment (A), days of platelet engraftment (B). Correlation between infused viable CD34 + cell count and days of neutrophil engraftment (C), days of platelet engraftment (D). 았다 (Fig. 2). 4. 생존율분석고위험군신경모세포종환아 17명의진단시기로부터의평균생존기간 (median survival time) 은 35.0개월 (95% 신뢰구간 : 개월 ) 이었으며, 첫번째항암화학요법을동반한말초혈액조혈모세포이식술을시행한시기로부터의평균생존기간은 28개월 (95% 신뢰구간 : 개월 ) 이었다. 또한, 5년무사건생존율은 14.6% 였다 (Fig. 3). 특히 2005년이후진단받아고용량항암화학요법및말초혈액조혈모세포이식술을 2회연속시행한 6명의환자중 5명이현재까지생존해있으나추적관찰기간이짧아통계적처리는시행하지않았다. 고찰본연구에서는 17명의고위험군신경모세포종환자에서시행한 34예의말초혈액자가조혈모세

8 대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호 Fig. 3. Results of Kaplan-Meier analysis for the EFS. (A) Six out of 17 patients remained event-free with a median follow-up of 20 months (range 5 74) from diagnosis. (B) When the analysis was confined to only those who received PBSCT (n=15), median survival time was 28 months. Abbreviation: EFS, event-free survival. 포채집술과 24예의고용량화학요법을동반한말초혈액자가조혈모세포이식술을후향적으로조사하여그효과를분석하였다. 성인에서는비교적안전하게성공적인말초혈액조혈모세포채집술을시행할수있지만, 25 kg 이하의저체중소아환자에서는여러가지장애요인이있다. 총혈액량이비해상대적으로큰체외순환혈액량, 충분한혈류속도를유지하기위한혈관통로 (vascular access) 의확보, 전신적인항응고제투여의영향, 채집술후의혈소판감소증과같은혈액동력학적 (hemodynamic) 및대사성장애가발생할수있으며, 시술도중환아의순응도에도어려움이있다. 10,11) 본연구에서는체중이평균 15 kg (10 24 kg) 인고위험군신경모세포종환자에서말초혈액조혈모세포채집을위한백혈구성분채집술을 52예시행하였으며, 1회의백혈구성분채집술로 CD34 + 세포평균 /kg를큰부작용없이확보할수가있었다. 기존의연구에서말초혈액조혈모세포채집술의시작시기의기준을여러가지로제안하였지만, 본연구에서 는시술전말초혈액내백혈구의수가 3,000/uL 이상으로충분히증가하는것을기준으로하였다. 하지만, 말초혈액조혈모세포산물의 CD34 + 세포숫자의예측인자로시술전말초혈액백혈구수및 CD34 + 세포수와상관관계분석에의하면, 시술전의말초혈액내 CD34 + 세포의숫자만이중요한예측인자임을알수있었다. 또한, 말초혈액내 CD34 + 세포가 20/μL 이상이면 89% 의채집술에서채집산물의 CD34 + 세포수가 / kg에이르러, 이를기준으로말초혈액조혈모세포채집술의시작시기를정하는것이합당하다고판단되었다. 본연구에서는말초혈액조혈모세포채집술시백혈구성분채집술 1회만시행한경우가 16예, 2 회시행한경우가 17예, 3회시행한경우 1예로말초혈액조혈모세포채집술 1예당평균 1.5회의백혈구성분채집술을시행하였다. 첫번째백혈구성분채집술과두번째, 세번째백혈구성분채집술간에조혈모세포채집산물의 CD34 + 세포수는통계학적차이가없었으며, 성분채집술시

9 고위험군신경모세포종에서의자가조혈모세포이식 행전의말초혈액백혈구수만이두번째, 세번째백혈구성분채집술에서더높았다. 이는성인을대상으로한보고 12) 에서와유사한결과였으며, 소아에서도 1회이상의백혈구성분채집술을연속적으로시행할수있음을보여주는결과이다. 말초혈액조혈모세포채집산물내미세잔존신경모세포종세포의존재유무를확인하기위하여기존의연구에서 tyrosine hydroxylase 또는 GD2 synthase mrna RT-PCR을시행한바가있다. Burchill 등에의하면완전관해상태의신경모세포종환자 18명에서시행한말초혈액조혈모세포채집산물의 50% 에서 tyrosine hydroxylase mrna가증폭되었고, 이경우환자의예후가더나쁘지만통계학적유의성은없었다고하였다. 9) Corrias 등은 stage IV 신경모세포종환자의말초혈액조혈모세포채집산물 27예중에서 tyrosine hydroxylase mrna는 11예, GD2 synthase mrna 는 24예에서검출이되었지만, 생존율과의통계학적유의성은없다고하였다. 13) 반면, Handgretinger 등은말초혈액조혈모세포채집산물에서 CD34 + 세포의 purging을시행한 24예중에서오히려신경모세포종세포의혼입이있는경우생존율이더높았다고보고하였다. 14) 본연구에서는말초혈액조혈모세포채집산물에서 tyrosine hydroxylase mrna RT-PCR을시행한 33예에서모두음성결과를보여, 생존율과의통계학적의미를분석하지못하였다. 본연구에서는총 24예의항암화학요법을동반한말초혈액조혈모세포이식술을시행하였으며, 이식술시주입된 CD34 + 세포수는평균 /kg이었다. 이는 COG 5) 에서고위험군신경모세포종환자의말초혈액조혈모세포이식술시에권장되는 CD34 + 세포수인 /kg에합당한소견을보였다. 이들에따르면, 이식술시 /kg 이상의 CD34 + 세포를주입하여기대할수 있는효과는없으며, 오히려목표가되는 CD34 + 세포수의증가로백혈구성분채집술의횟수를증가시킨다고하였다. 해동후의 CD34 + 세포생존율검사는 14예에서시행되었으며, 평균 68.6% 의생존율을보였다. 이는 Lee 등 15) 이 46예의말초혈액조혈모세포이식술에서 71.2%, Allan 등 16) 이 36예의말초혈액조혈모세포이식술에서 76% 를보고한바와유사한결과를보였다. 또한, 주입된 CD34 + 세포수와백혈구, 혈소판의생착소요기간과의상관관계에서오직생존 CD34 + 세포수만이혈소판의생착소요기간과통계학적으로유의한상관관계를보였다. 이는이전의보고 16-18) 에서밝힌바와유사한결과이지만, CD34 + 세포의생존율검사가 14예에서만시행되어추가적인평가가필요하다고판단된다. 본연구에서의 17명의고위험군신경모세포종환자의생존율은평균생존기간이진단시로부터 35.0개월, 5년무사건생존율이 14.6% 로그예후가불량하였다. 이는대한소아혈액종양학회에서 1996년부터 2000년까지전국적으로자가조혈모세포이식을시행한 60명을대상으로한연구 19) 에서 4년무사건생존율이 36.8%, Klassen 등 20) 이 1세이상의 stage IV 신경모세포종 55명을대상으로한연구에서이들의 5년생존율을 22.7% 로보고한것에비하여생존율이낮게계산되었다. 하지만, 본연구에서는타병원으로부터원발신경모세포종을수술할수없어전원된예와말초혈액조혈모세포채집및이식술을시행하지않는병원으로부터치료중간에전원된예등생존율에큰영향을주는요인들이많아서정확한생존율을평가하기에는어려움이있는것으로판단하였다

10 대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호 요약배경 : 고위험군신경모세포종환자에서는기존의단독항암치료대신말초혈액자가조혈모세포이식술을동반한고용량화학요법이표준화된치료법으로받아들여지고있다. 저자들은단일기관에서고위험군신경모세포종으로진단받은환자를대상으로말초혈액자가조혈모세포채집술과이식에관한여러인자들을분석하고말초혈액자가조혈모세포채집을동반한고용량화학요법을이용한치료법의생존율을알아보고자하였다. 방법 : 2001년 5월부터 2006년 12월까지세브란스병원에서고위험군신경모세포종으로진단받고고용량화학요법및말초혈액자가조혈모세포이식술을시행한 17명의의무기록을후향적분석을시행하였다. 결과 : 신경모세포종의병기는 stage IV 16예, MYCN 증폭이관찰되는 stage III가 1예였으며, 환자군의나이의중앙값은 43개월, 체중의중앙값은 15.0 kg였다. 조혈모세포구동화에따른 34회의말초혈액조혈모세포채집술에서평균 1.5회 (1 3회) 의백혈구성분채집술이시행되어, 총 52 회의백혈구성분채집술이시행되었으며, 백혈구성분채집술채집산물내의 CD34 + 세포수는 /kg이었다. 이는채집전말초혈액 CD34 + 세포수와통계적으로유의한상관관계가있었다 (P< ). 말초혈액조혈모세포채집산물에서 tyrosine hydroxylase mrna RT-PCR을시행한 33예에서모두음성결과를보였다. 고용량항암화학요법을동반한말초혈액조혈모세포이식술은총 14명에서 24회시행되었으며, 이식술시투여된 CD34 + 세포수는 /kg, 백혈구와혈소판의생착소요기간은각각 12.0일, 21.5일이었다. 17명의환자중 11명이사망하였으며, 6명이생존하 여평균생존기간은 35.0개월, 5년무사건생존율이 14.6% 였다. 결론 : 본연구는단일기관연구로자료의한계성이있지만, 고위험군신경모세포종의치료방법으로말초혈액자가조혈모세포이식술을동반한고용량화학요법의효과가기존의연구결과와비교하여떨어진것은본기관이종합의료기관으로서타병원으로부터원발신경모세포종을수술할수없어전원된예와말초혈액조혈모세포채집및이식술을시행하지않는병원으로부터치료중간에전원된예등생존율에큰영향을주는요인들이갖은환자가많이포함되었기때문으로판단하였다. 참고문헌 1. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. Lancet 2007:369: Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, Stram DO, Harris RE, Ramsay NK, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 1999; 341: Stram DO, Matthay KK, O'Leary M, Reynolds CP, Hasse GM, Atkinson JB, et al. Consolidation chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation versus continued chemotherapy for metastatic neuroblastoma: a report of two concurrent Children's Cancer Group Studies. J Clin Oncol 1996;14: Ladenstein R, Philip T, Lasset C, Hartmann O, Garaventa A, Pinkerton R, et al. Multivariate analysis of risk factors in stage 4 neuroblastoma patients over the age of one year

11 고위험군신경모세포종에서의자가조혈모세포이식 treated with megatherapy and stem-cell transplantation: a report from the European Bone Marrow Transplantation Solid Tumor Registry. J Clin Oncol 1998;16: Grupp SA, Cohn SL, Wall D, Reynolds CP; Hematopoietic Stem Cell Transplant Discipline and the Neuroblastoma Disease Committee, Children's Oncology Group. Collection, storage, and infusion of stem cells in children with high-risk neuroblastoma: saving for a rainy day. Pediatr Blood Cancer 2006;46: Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, Carlsen NL, Castel V, Castelberry RP, et al. Revision of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993;11: London WB, Castleberry RP, Matthay KK, Look AT, Seeger RC, Shimada H, et al. Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23: Cheung NK, Kushner BH, LaQuaglia M, Kramer K, Gollamudi S, Heller G, et al. N7: A novel multi-modality therapy of high risk neuroblastoma (NB) in children diagnosed over 1 year of age. Med Pediatr Oncol 2001;36: Burchill SA, Kinsey SE, Picton S, Roberts P, Pinkerton CR, Selby P, et al. Minimal residual disease at the time of peripheral blood stem cell harvest in patients with advanced neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 2001;36: Cecyn KZ, Seber A, Ginani VC, Goncalves AV, Caram EM, Oguro T, et al. Large-volume leukapheresis for peripheral blood progenitor cell collection in low body weight pediatric patients: a single center experience. Transfus Apher Sci 2005;32: Delgado J, Fernandez-Jimenez MC, Martinez A, Sastre A, Garcia-Miguel P, Hernandez- Navarro F, et al. Analysis of factors affecting PBPC collection in low-weight children with malignant disorders. Cytotherapy 2004;6: Sohn SK, Kim JG, Chae YS, Kim DH, Lee NY, Suh JS, et al. Large-volume leukapheresis using femoral venous access for harvesting peripheral blood stem cells with the Fenwal CS 3000 plus from normal healthy donors: predictors of CD34+ cell yield and collection efficiency. J Clin Apher 2003;18: Corrias MV, Haupt R, Carlini B, Parodi S, Rivabella L, Garaventa A, et al. Peripheral blood stem cell tumor cell contamination and survival of neuroblastoma patients. Clin Cancer Res 2006;12: Handgretinger R, Leung W, Ihm K, Lang P, Klingebiel T, Niethammer D. Tumour cell contamination of autologous stem cells grafts in high-risk neuroblastoma: the good news? Br J Cancer 2003;88: Lee S, Kim S, Kim H, Baek EJ, Jin H, Kim J, et al. Post-thaw viable CD34+ cell count is a valuable predictor of haematopoietic stem cell engraftment in autologous peripheral blood stem cell transplantation. Vox Sang 2007; in press. 16. Allan DS, Keeney M, Howson-Jan K, Popma J, Weir K, Bhatia M, et al. Number of viable CD34(+) cells reinfused predicts engraftment in autologous hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;29: Henon PR, Liang H, Beck-Wirth G, Eisenmann JC, Lepers M, Wunder E, et al. Comparison of hematopoietic and immune recovery after autologous bone marrow or blood stem cell tranplants. Bone Marrow Transplant 1992;9: Feugier P, Bensoussan D, Girard F, Alla F, Schuhmacher A, Latger-Cannard V, et al. He

12 대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호 matologic recovery after autologous PBPC transplantation: importance of the number of postthaw CD34+ cells. Transfusion 2003;43: Ryu KH, Ahn HS, Koo HH, Kook H, Kim MK, Kim HK, et al. Autologous stem cell transplantation for the treatment of neuroblastoma in Korea. J Korean Med Sci 2003;18: Klaassen RJ, Trebo MM, Koplewitz BZ, Weitzman SS, Calderwood S. High-risk neuroblastoma in Ontario: a report of experience from 1989 to J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25:

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( )Jkstro011.hwp 비인강암의방사선치료결과및생존율에관한예후인자분석 2005 2 1 2005 3 28. :, Tel: 053)250-7665, Fax: 053)250-7984 E-mail: jhkim@dsmc.or.kr 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapy