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1 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 2006 성인에서진단된신경아세포종 1 예 성균관대학교의과대학강북삼성병원내과학교실, 병리학교실 2 배지철 최권 서현일 오석중 김어진 2 이승세 =Abstract= A case of neuroblastoma in adult Ji Cheul Pae, M.D., Kwon Choi, M.D., Hyun Il Seo, M.D., Suk Joong Oh, M.D., Eo-Jin Kim, M.D. 2 and Seung Sei Lee, M.D. Departments of Internal Medicine and Pathology 2, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Neuroblastoma is the most common extracranial solid malignancy in children, rarely occurs in adult. This primitive neuronal malignancy generally arises during fetal development or in early childhood. Nevertheless, we have cared for one neuroblastoma patients in adult. A 20-year-old man presented with indigestion and progressive abdominal pain. Abdominopelvic computed tomography (CT) shows 9 12 cm sized mass originated from left retroperitoneal cavity. Explorative laparotomy was performed based on the suspicion of adrenal gland tumor. The pathologic examination showed the characteristic finding of neuroblastoma. He was treated with completed surgical resection and adjuvant chemotherapy. Local recurrence or solid organ metastasis were not shown 18 months after 6 courses of the chemotherapy. The patient has been in good clinical condition.(korean J Med 70:S319-S323, 2006) Key Words : Neuroblastoma, Adult, Chemotherapy 서론신경아세포종은 (neuroblastoma) 소아에서가장흔한두개외고형암으로교감신경계에서기원하는신경능세포 (neural crest cell) 들의악성종양이며교감신경절, 부신, 뇌등교감신경계신경세포가분포하는어느조직장기에서나발생한다 1-3). 전체소아암의 8~10% 에이르며환자들의 90% 이상이 10세이전에발병하고성인에서는드물다 5). 진단당시의나이가예후의중요한인자이며청년기나성인환자들은소아에서의신경아세포종 환자들과는매우다른예후를보이고연령이낮을수록예후가좋다 4). 저자들은후복막강에서발생한성인의신경아세포종 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 김, 남자, 20세주소및현병력 : 환자는본원입원 3일전에시작된소화불량과좌상복부에지속적인답답하고찌르는듯한통증으로개인병원응급실에서위궤양진단하에 접수 : 2005년 5월 4일 통과 : 2005년 6월 30일 교신저자 : 이승세, 서울시종로구평동 108, 성균관대학교의과대학강북삼성병원내과학교실 ( ) llssss.lee@samsung.com -S 319 -

2 - 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 A B Figure 1. (A) Computed tomographic scan of abdomen shows well defined, rounded mass with heterogenous density in left suprarenal region. (B) Repeat CT 18months after surgical resection and 6 courses of the chemotherapy shows disappearence of mass and no local recurrence or solid organ metastasis. A B Figsur 2. Microscopic finding reveals closely packed monotonous small round cells in neurofibrillary matrix (A) and marked hemorrhagic fibrovascular septa and small clusters of cell forming Homer-wright rosettes (B) (H&E 200) 치료받고귀가하였으나증상호전없고, 통증이점차악화되는양상을보여본원응급실내원후정밀검사와치료위해입원하였다. 과거력및가족력 : 특이병력은없었고, 현재대학생이며가족력상여자동생이급성림프구성백혈병으로치료받고있다. 이학적소견 : 입원당시체온은 37.4, 혈압 160/100 mmhg, 맥박수 80회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체중은 68 kg 으로최근체중변화소견은없었다. 전신상태는외견상급성병색을보였으나정신상태는정상이었다. 흉부청진상특이소견은없었으나, 복부청진상장음이증가된소견이있었고, 복부촉지시에좌상복부에서성인주먹크기정도의딱딱한종괴가만져졌고, 경계는불분명하였 으며중등도의압통은있었으나반발통은없었다. 그외경부, 액와부, 서혜부임파절은촉지되지않았다. 검사실소견 : 일반혈액검사에서혈색소 11.0 g/dl, 백혈구 9,980/mm 3 ( 호중구 73.6%, 림르구 16.2%, 단핵구 9.9%), 혈소판 244,000/mm 3 이었으며적혈구침강속도는 2 mm/hr 이었다. 혈청생화학검사는 AST 24 IU/L, ALT 14 IU/L, ALP 95 IU/L, 총빌리루빈 1.1 mg/dl, LDH 461 IU/L, 요산 5.5 mg/dl, 혈중요소질소 8 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl, 칼슘 8.0 mg/dl, 인 3.8 mg/dlm Na 141 mmol/l, K 3.9 mmol/l, Cl 104 mmol/l 이었다. Neuron specific enolase (NSE) 4.63 ng/ml ( 정상 : 0-15), carcinoemblionic antigen (CEA) 2.57 mg/dl, ferritin 20.2 μg/l, carcitonin 6.26 pg/ml -S 320 -

3 - 배지철외 5 인 : 성인에서진단된신경아세포종 1 예 - Figure 3. Immunohistochemically, tumor cells show diffuse immunoreactivity for neuron-specific enolase (NSE) ( 400) ( 정상 : 0-14) 였으며, 부신피질호르몬검사에서 cortisol (8AM) μg/dl ( 정상 : 7-25), cortisol (4PM) μg/dl ( 정상 : 2-9), ACTH pg/ml ( 정상 : 0-60), renin (supine) 0.16 ng/ml/hr ( 정상 : ), renin (erect) 1.05 ng/ml/hr ( 정상 : ), aldosterone (supine) 2.72 ng/dl ( 정상 : 1-16), aldosterone (erect) 4.17 ng/dl ( 정상 : 4-31) 이었다. 24시간소변 vanillyl mandelic acid (VMA) 4.17 mg ( 정상 : <8) 로정상소견을보였고, 갑상선및부갑상선검사는정상이었다. 방사선소견 : 복부전산화단층촬영상 9 12 cm 크기의종괴가좌측신장의상부, 비장의내측, 췌장의후방에위치하고있었으며주위장기와의경계가불분명하였으나림프절전이소견은관찰되지않았고, 좌측늑막에소량의흉수가관찰되었다 ( 그림 1A). 골수검사및염색체분석소견 : 골수검사상특이소견은없었으며, 염색체분석에서도정상소견을보였다. 조직검사소견 : 종양세포는높은세포밀도를보이며작고균일한크기를갖는세포들이원섬유기질내에판상혹은소엽성성장을보였다 ( 그림 2A). 세포질은명확하지않았고, 핵은원형혹은약간난원형이며염색질은과염색상을보였다. 불완전한섬유맥관기질에의해소엽성성장을보였으며기질내에많은출혈소견이관찰되었고섬유아세포종에전형적인원형배열을보이는 Homer Wright rossette가다수관찰되었다 ( 그림 2B). 면역조직화학염색에서종양세포는 NSE ( 그림 3), chromogranin A, synaptophysin에대해양성을보였으며, 일부에서 S-100 단백에양성인슈반세포 (Schwann cell) 기질이관찰되었으나신경절세포로의분화는관찰되지않아분화가불량한신경아세포종으로진단되었다. 치료및경과 : 좌측부신종괴의완전적출술을시행했고, 수술 4주후에보조항암화학요법으로 CAP (cyclophosphamide 500 mg/m 2 on day 1, adriamycin 50 mg/m 2 on day 1, cisplatin 50 mg/m 2 on day 1) 복합항암화학요법을 28일주기로시작하였다. 현재 6 주기의보조항암화학요법완료후 18개월이경과한상태이며외래에서시행한복부전산화단층촬영 ( 그림 1B) 및뼈동위원소촬영에서종양의재발이나전이의소견은없었다. 고찰신경아세포종은 1864년 Virchow에의해처음기술되었으며악성도가높은종양중의하나로성인에서는드물게발생한다 6). 성별분포는남녀비가 1.2대 1로남녀가비슷하게발생하며청년기나성인에서발생시에소아와는매우다른예후를보이고국소질환일지라도장기간의생존율은어린소아들에비해불량하다 4, 5). 소수에서가족적, 유전적특징을보이며이러한경우종양이양측성, 다발성의경향을보인다 7). 본예에서는여동생이급성림프구성백혈병이있어유전자검사를시행했으나특이소견은없었다. 원발부위는복부에서 55% ( 부신 37%, 교감신경계 18%), 흉부 13%, 두경부 7%, 골반부 4%, 기타가 9% 이며원발부위를알수없는경우가 12% 로복부특히부신에서가장많이발생한다 6). 국소적침윤, 림프절전이, 혈행성전이모두관찰되고혈행성전이는골수, 뼈, 간, 피부, 폐, 뇌등에서볼수있으며골수로의전이가가장흔하다 8). 본예에서는원발부위는부신이였으며타부위로전이된소견은없었다. 신경아세포종의임상증상및증후는원발부위나전이장소, 전이정도에따라다양하게나타난다 6). 복부에서는촉지되는종괴, 복부불쾌감, 종괴의압박에의한호흡곤란등이있으며침범장기의압박증상이나신경침범에따른신경증상이대부분이다 5). 골수를침범한진행된신경아세포종일경우는조혈장애를일으켜범혈구감소증을유발해창백하거나쉽게멍들고, 골의통증, 고열또는전신쇠약의증상을나타낼수있으며안와에전이된경우는안구돌출, 안와주위의반상출혈, 안검하수를나타낸다 2, 5). 흔하지않은증상으로신경아세포종에서분비되는카테콜아민에의한고혈압, 빈맥, 홍조, 발 -S 321 -

4 - 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 한, 만성설사등이있다 5, 9). 본증례에서는복부동통, 복부종괴및복부불쾌감을나타내었고신경학적증상이나그외다른증상은없었다. 신경아세포종의예후를예측하는가장중요한인자는질병의병기와나이이며연령과병기모두낮을수록예후가좋다 4, 6). 그외조직의분화정도, 여러가지생화학적지표 (ferritin, NSE, VMA, HVA, LDH), 유전적특징 (N-myc 복제수, DNA ploidy, loss of heterozygosity chromosome 1p) 등이예후와관련있다 5). 최근이전의기준을개선한 international neuroblastoma staging system (INSS) 병기가국제적으로사용되고있으며 stage I, ⅡA, ⅡB, Ⅲ, Ⅳ, Ⅳ-S로분류한다 5). INSS 진단기준에따라종양조직으로부터명백한병리학적진단이내려지거나또는골수에서종양세포가관찰되고소변또는혈액에서카테콜아민이나대사물질의증가가있으면신경아세포종으로확진된다 10). 조직학적으로진단하기에모호한경우유전적특징 (N-myc 복제수, loss of heterozygosity chromosome 1p) 이진단에도움이될수있다 5). 카테콜아민을분비하는종양일경우, 카테콜아민은질병의활성도를나타내며치료후의추적관찰에이용하고있다 6, 11). 질병의정도및전이여부를판단하기위해컴퓨터단층촬영또는자기공명영상촬영, 골수천자및골수생검, 99mTc 골주사또는 metaiodobenzylguanidine (MIBG) scan 등이 INSS에의해권고되고있다 10). 감별진단해야할질환으로는비호지킨림프종, 미분화소세포암 (undifferentiated small cell carcinoma), 횡문근육종 (rhabdomyosarcoma), 유잉육종 (Ewing sarcoma) 등다른소원형세포암 (small round cell malignant) 과교감신경계의다른성인악성종양인크롬친화성갈색세포종 (pheochromocytoma) 등이다 5, 6). 광학현미경하에서병리학적소견은분화정도에따라다양하며순수한종양세포는핵이크고농염된비분화세포로구성되며간혹세포들이무리지어 rosette 형성을보이는데이는신경아세포종의진단적소견이다. 전자현미경검사는신경아세포종을진단하는데큰도움이된다. 전자현미경하에서보이는종양세포의특징적인소견은신경분비형의 dense core granule을지닌세포질돌기 (cytoplasmic process), microtubule, 그리고교소체 (desmosome) 의존재이다 6). 면역조직화학염색또한광학현미경검사에보조적으로신경아세포종을진단하는데 중요하며종양세포는 neurofilament, synaptophysin, NSE에대한항체에염색된다. 본증례에서는 NSE, chromogranin A, synaptophysin, S-100에대해양성을보였다 5). 최근에는 Pediatric Oncologic Group과 Children's Cancer Group (CCG) 에의해서신경아세포종을연령, INSS 병기, 조직학적분류 (Shimad histopathologic classification), DNA ploidy, N-myc copy 수에따라저위험군, 중간위험군, 고위험군으로나누고이에따라치료의강도를정하여치료하려는경향이다 12). 저위험군에서는종양적출수술만으로도장기생존율에있어서좋은예후를가지고국소적재발이발생된경우항암화학요법을고려해볼수있다 5). 중간위험군으로분류된군에서는치료로수술과항암화학요법을같이시행하며 5) 항암화학요법은 N-myc 복제수, 조직학적분류, DNA ploidy에따라투여횟수를결정하는데단독보다는복합항암화학요법이상승작용과내성예방면에서더효과적이라고알려져있다 8). 사용되는항암제로는 cyclophosphamide, ifosfamide, doxorubicin, etoposide, cisplatin, carboplatin 등이있다 5). European Neuroblastoma Study Group(ENSG) 과 CCG은고위험군에서강력한항암화학요법후자가골수이식이무병생존율을향상시켰다고보고하였고 Matthay 등은항암요법이나자가골수이식후의 13-cis-retinoic acid 투여가고위험군환자의치료에좋은결과를보였다고보고하였다 5, 13). 간비대로인한호흡곤란등의증상을갖거나양호하지않은조직학적분류또는 DNA ploidy를갖은 INSS 병기Ⅳ-S에서는항암화학요법, 방사선치료를단독또는복합하여치료할수있다 5). 본증례는국소에국한된완전적출가능한종양으로 INSS stage 1이며저위험군에속한다. 따라서종괴의완전적출술을시행했고, 연령을고려하여수술 4주후에보조항암화학요법으로 CAP 복합항암화학요법을같이시행하였다. 성인에서발생시에국소질환일지라도장기간의생존율은어린소아들에비해불량하나본증례는성인에서발생한종양이지만치료후 18개월간재발이나전이의소견없이좋은경과를보이고있다. 요약저자들은소화불량과좌측상복부불쾌감을주소로내원한 20세남자환자가좌측부신에서기원한신경아 -S 322 -

5 - 배지철외 5 인 : 성인에서진단된신경아세포종 1 예 - 세포종으로진단되어좌측부신완전적출술과보조항암화학요법을시행후 18개월간의외래추적관찰을하고있으나종양의재발이나전이의소견이관찰되지않아문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 신경아세포종, 성인, 항암화학요법 REFERENCES 1) Kaye JA, Warhol MJ, Kretschmar C, Landsberg L, Frei E 3rd. Neuroblastoma in adults: three case reports and review of the literature. Cancer 58: , ) 강문수, 최종원, 주영채, 남정현, 배수환. 성인에서진단된골수침습신경아세포종 1 예. 대한임상병리학회지 20: , ) 마인열, 하정옥, 김춘동, 이태숙. 실명을주소로한신경아세포종 1 예. 영남의대학술지 2: , ) Flanks LM, Bollen A, Seeger RC, Stram DO, Matthay KK. Neuroblastoma in adults and adolescents. Cancer 79: , ) Castleberry RP. Biology and treatment of neuroblastoma. Pediatr Clin North Am 44: , ) 박상흠, 오도연, 홍대식, 심찬섭, 박희숙, 권태정. 전자현미경으로확진한성인신경아세포종 1 예. 대한내과학회잡지 35: , ) Kushner BH, Gilbert F, Helson L. Familial neuroblastoma: case report, literature review, and etiologic consideration. Cancer 57: , ) Brodeur GM, Castleberry RP. Neuroblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. p Philadelphia, JB Lippincott, ) 하서홍, 김원경, 김경태, 이정희. 종격동에원발한신경아세포종 1 예. 소아과 28:84-89, ) Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, Carlsen NL, Castel V, Castleberry RP, de Bernardi B, Evans AE, Favort M, Hedborg F. Revision in the international criteria for diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncology 11: , ) Gurney JG, Davis S, Severson RK, Robison LL. Incidence of cancer in children in the United states. Cancer 75: , ) Ryu KH, Ahn HS, Koo HH, Kook H, Kim MK, Kim HK, Ghim T, Moon HN, Seo JJ, Sung KW, Shin HY, Yoo ES, Lyu CJ, Lee YH, Lee H, Cho B, Cho HS, Choi HS, Hah JO, Hwang TJ. Autologous stem cell transplantation for the treatment of neuroblastoma in Korea. J Korean Med Sci 18: , ) Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, Stram DO, Harris RE, Ramsay NK, Swift P, Shimada H, Black CT, Brodeur GM, Gerbing RB, Reynolds CP. Treatment of high risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. N Engl J Med 341: , S 323 -

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