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유선 구
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1 대한내과학회지 : 제 87 권제 4 호 초기절제술 16 년후다발성원격전이된악성부신경절종 1 예 고려대학교의과대학 1 내과학교실, 2 외과학교실 문을선 1 ㆍ민혜숙 1 ㆍ정창호 1 ㆍ최종현 1 ㆍ김준석 1 ㆍ류혜진 1 ㆍ최상룡 2 Case Report of Recurrent Malignant Paraganglioma with Lung and Spine Metastasis that Occurred Sixteen Years after Primary Tumor Excision Eul Sun Moon 1, Hye Sook Min 1, Chang Ho Jung 1, Jong Hyun Choi 1, Jun Suk Kim 1, Hye Jin Yoo 1, and Sang Yong Choi 2 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Surgery, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea Paragangliomas are rare tumors that arise from the extra-adrenal chromaffin cells, and malignancy is defined by the presence of metastases to sites that normally lack chromaffin tissue. The main therapeutic targets are tumor reduction and control of excessive catecholamine secretion. Currently, the adjuvant therapy to surgery is radiotherapy treatment using high-dose MIG; chemotherapy is currently evolving. We report herein a case of malignant paraganglioma with lung and spine metastasis that occurred 16 years after primary tumor excision and was treated with high dose MIG radiotherapy and chemotherapy. (Korean J Med 2014;87: ) Keywords: Malignant paraganglioma, Lung metastasis, Spine metastasis; Metaiodobenzylguanidine; Chemotherapy 서론갈색세포종은배아발생과정의신경능선세포에서기원하는부신경절의실질세포 (chromaffin cell) 에서기원하는드문종양으로, 대부분부신수질에서발생하나약 10% 에서부신외형태로나타나는데이를부신경절종 (extra-adrenal pheochromocytoma or paraganglioma) 이라고한다. 부신경절종의유병률은 3,000,000명당 1명으로두경부의부신경절에서가장많이발생하며그외후복막강등의부신경절에서발생 한다. 전체갈색세포종의약 10%, 복부부신경절종의 15-35% 에서악성을보이는데, 악성부신경절종의전이는대개폐, 임파선, 간, 골또는비장에서발생한다. 전이유무가악성부신경절종진단의중요한기준이지만, 원격전이발생까지느린진행속도를보이는경우도있으므로초기치료후에원격전이발생에대한지속적추적관찰이매우중요하다. 본저자들은 16년전부신경절종으로절제술시행받았던환자가고혈압과복통으로내원하여, 폐, 척추전이가동반된악성부신경절종의재발을진단하고, 종양절제술과고용량 Received: Revised: ccepted: Correspondence to Hye Jin Yoo, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Korea University Guro Hospital, Korea University College of Medicine, 148 Gurodong-ro, Guro-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , deisy21@naver.com Copyright c 2014 The Korean ssociation of Internal Medicine This is an Open ccess article distributed under the terms of the Creative Commons ttribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- Eul Sun Moon, et al. Recurrent Malignant Paraganglioma - Figure 1. Chest computed tomography showed a large mass in the right upper lobe and multiple nodules in both lungs that suggested metastases.

증례환자 : 46세남자주소 : 4개월전부터나타난고혈압과 4개월전부터악화양상인측복부, 등쪽의통증현병력 : 1994년후복강내부신경절종 (paraganglioma) 절제술시행한분으로, 내원 4개월전부터고혈압나타나고측복부와등쪽의통증이심해져개인병원내원하였고당시복부전산화단층촬영상후복강내왼쪽허리근 (psoas muscle) 을침범하는 7 cm 크기의종괴가보여전원되었다.

2 - Eul Sun Moon, et al. Recurrent Malignant Paraganglioma - Figure 1. Chest computed tomography showed a large mass in the right upper lobe and multiple nodules in both lungs that suggested metastases. 123 I-Metaiodobenzylguanidine ( 123 I-MIG) 치료및전신항암치료를시행한예를경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 46세남자주소 : 4개월전부터나타난고혈압과 4개월전부터악화양상인측복부, 등쪽의통증현병력 : 1994년후복강내부신경절종 (paraganglioma) 절제술시행한분으로, 내원 4개월전부터고혈압나타나고측복부와등쪽의통증이심해져개인병원내원하였고당시복부전산화단층촬영상후복강내왼쪽허리근 (psoas muscle) 을침범하는 7 cm 크기의종괴가보여전원되었다. 과거력 : 1994년오른쪽측부통증주소로본원내원하여후복강내에 cm 크기의타원형종괴소견을보여절제를시행하였고부신경절종으로진단되었다. 이후외래내원하지않고지내던중, 4개월전부터고혈압소견보여개인병원에서안지오텐신수용체길항제, 칼슘통로차단제, 티아지드를복용을시작하였고, 그외 형간염보균자였다. 가족력 : 가족중특이병력은발견되지않았다. 신체검사소견 : 내원당시혈압 120/80 mmhg, 맥박 84회 / 분, 호흡 18회 / 분, 체온 37.0 로활력징후에특이소견은없었 으며의식상태는명료하였다. 흉부청진에서호흡음및심음은정상이었고, 복부촉진상종괴는촉진되지않았으며압통이나반사통은없었고, 복부청진상잡음은들리지않았다. 검사실소견 : 입원시시행한말초혈액검사에서백혈구 8,700/mm 3, 혈색소 16.3 g/dl, 적혈구용적률 46.6%, 혈소판 330,000 /mm 3 였고, 전해질검사에서 Na/K 141/4.8 mmol/l였다. 혈청생화학검사상 UN 11.5 mg/dl, Creatinine 0.86 mg/dl, ST/LT 33/60 IU/L, 총단백 / 알부민 8.0/4.7 g/l였고, 소변검사상특이소견없었다. 복부전산화단층촬영에서보였던후복강내종괴에대하여부신경절종의재발의심하에시행한 24시간소변검사상 metanephrine 9.4 mg/day (0-1.3 mg/day), vanillylmandelic acid (VM) 18.6 mg/day (< 8 mg/day), epinephrine 3.5 ug/day (0-20 mg/day), norepinephrine ug/day (15-80 ug/day) 로증가되어있었다. 방사선검사소견 : 흉부 X선검사에서우측상부위로종괴가관찰되었으며, 흉부전산화단층촬영상우상엽내 4.7 cm 크기의종괴및양쪽엽으로작은결절들및기관주위림프절종대가관찰되었으며이것은전이병변으로생각되었다 (Fig. 1). 복부자기공명영상에서는 T2 강조영상에서고신호를보이는혈류량이증가된종괴가관찰되었고종괴는후복강내왼쪽허리근과요추 2번을침범하는소견이었다

- 대한내과학회지 : 제 87 권제 4 호통권제 650 호 2014 - Figure 2.

well-defined T1 () and T2 () heterogeneously high signal

mediastinum, and the C3 and L2 spinal vertebrae.

mediastinum, left scapula, right pelvic bone, and C3 and L2 spinal

3 - 대한내과학회지 : 제 87 권제 4 호통권제 650 호 Figure 2. On magnetic resonance imaging, there was a hypervascular mass with well-defined T1 () and T2 () heterogeneously high signal intensities in the left retroperitoneal cavity. C Figure 3. I-131 MIG scan. () Photograph showing multiple metastases in the right upper lobe, mediastinum, and the C3 and L2 spinal vertebrae. () Photograph showing multiple metastases in the right lung, mediastinum, left scapula, right pelvic bone, and C3 and L2 spinal vertebrae after high dose MIG therapy. (C) Photograph showing additional metastases in the skull and left paratracheal area after four months of high dose MIG therapy

MIG (Metaiodobenzylguanidine) scan에서폐의우상엽, 종격동, 후복강내종괴, 흉추 3번및요추 2번으로비정상적인섭취증가병변들이관찰되었으며 (Fig. 3), 양전자방출단층촬영 (PET CT) 에서도같은부위로대사과다소견 (hypermetabolism) 으로전이가의심되었다 (Fig. 4).

4 - 문을선외 6 인. 다발성원격전이된부신경절종 - Figure 4. F-18 FDG PET/CT showed multiple metastases in the right upper and left lower lung lobes, the lower paratracheal node, right hilar node, and C3 and L2 spinal vertebrae. (Fig. 2). MIG (Metaiodobenzylguanidine) scan에서폐의우상엽, 종격동, 후복강내종괴, 흉추 3번및요추 2번으로비정상적인섭취증가병변들이관찰되었으며 (Fig. 3), 양전자방출단층촬영 (PET CT) 에서도같은부위로대사과다소견 (hypermetabolism) 으로전이가의심되었다 (Fig. 4). 치료및경과 : 수술전알파수용체차단제 (prazocin) 로혈압을안정화시키고충분한생리식염수공급후수술을시행하였다. 수술은복부종괴절제술과더불어폐전이에대한절제까지도고려하였으나전이림프절이우폐동맥을감싸고있어폐절제술은불가한소견으로, 최종적으로종괴의제거와함께양측부신절제술을시행하였다. 병리학적검사상육안적으로혈관과출혈소견을보였다 (Fig. 5). 부신절제술시행후스테로이드보충위해 solondo 20 mg, fludrocortisones 0.05 mg을투여하였고, 수술 10일후에 24시간소변 metanephrine 1.1 mg/day, VM 4.6 mg/day, epinephrine 20.7 ug/day, norepinephrine 26.3 ug/day으로감소하였고, 혈장 epinephrine 0.03 ng/ml, norepinephrine 0.60 ng/ml로정상으로회복되었다. 절제불가하였던원격전이병변에대해서수술후보조요법 (adjuvant therapy) 으로 200 mci의 131 I-MIG 를투여하였다. 갑상선섭취를막기위해전처치로서 I-131 MIG 주사전날부터주사후 14일째까지루골요오드용액을투여하였다. 치료후시행한 I-123 MIG 영상에서우측폐, 종격동, 흉추 3번, 요추 2번, 좌측견갑골, 우측골반에비정상적인 MIG 섭취증가병변이관찰되었다 (Fig. 3). MIG 치료한달후환자는심한허리통증을호소하여고식적치료목적으로방사선치료를열흘간 3,000 cgy 시행받았다. MIG 치료시행 4개월후외래에서추적관찰한혈액검사및영상검사에서 24시간소변 metanephrine 3.4 mg/day, epinephrine 46.4 ug/day로다시증가하였고, I-123 MIG 영상에서도머리뼈및기관주위림프절에도새로운섭취증가병변이나타나병의악화를시사하였다 (Fig. 3C). 고용량 I-123 MIG 치료에반응이없었던것으로판단되어이후 cyclophosphamide, vincristine 및 dacarbazine (CVD-protocol) 으로항암치료를계획하였고, 환자는방사선치료이후에도지속적으로허리통증을호소하여검사시행결과요추 2번압박골절로척추성형술을시행하였다. 환자는 CVD regimen 에 partial response 로치료반응이있어항암치료를약 2년동안반복하였고이후반응평가로시행한복부단층촬영에서횡격막각부후 (retrocrural) 의림프절종대가새로이나타나병의진행소견으로판단하였다. Ifosfamide, doxorubicin, dacarbazine으로항암치료변경하여 2 cycle까지항암치료진행하였으나이후통증이점점심해지고더이상의항암치료에반응없는것으로판단되고전신상태가악화되어호스피스치료를위해전과되었다

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 87, No. 4, 2014 - C D Figure 5. Gross and microscopic findings of the paraganglioma.

The cut surface of the tumor showed multifocal hemorrhage and necrosis.

(D) Immunostaining was positive for synaptophysin ( 400). 고찰갈색세포종과부신경절종은배아발생과정의신경능선세포에서기원하는부신경절의실질세포 (chromaffin cell) 에서기원하는드문종양이다.

대부분의갈색세포종과부신경절종은양성이나갈색세포종의약 10% 에서복부부신경절종의 15-35% 에서악성으로진단된다.

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 87, No. 4, C D Figure 5. Gross and microscopic findings of the paraganglioma. () The extra-adrenal paraganglioma measured cm and the cut surface was multinodular and dark to light brown in color. The cut surface of the tumor showed multifocal hemorrhage and necrosis. () On microscopic examination, the tumor cells were polygonal to oval and were arranged in distinctive cell balls called Zellballen. (C) Immunostaining was positive for chromogranin. (D) Immunostaining was positive for synaptophysin ( 400). 고찰갈색세포종과부신경절종은배아발생과정의신경능선세포에서기원하는부신경절의실질세포 (chromaffin cell) 에서기원하는드문종양이다. 대부분의종양은부신수질에서발생하고이를갈색세포종 (pheochromocytoma) 이라고하며, 10-20% 는부신이외의크롬친화성세포에서유래하고 ( 예. 복부, 흉부, 두경부 ) 이것은부신경절종 (paraganglioma) 라고한다. 대부분의갈색세포종과부신경절종은양성이나갈색세포종의약 10% 에서복부부신경절종의 15-35% 에서악성으로진단된다. 이렇게악성의경우가넓은범위에서정해지는것은악성의정의가명확치않다는것을의미하는데, 2004년 WHO (World Health Organization) 에서는악성을원격전이의존재로정의하였고 2007년 the rmed Forces Institute of Pathology Fascicle Tumors of the drenal Glands and Extra- adrenal Paraganglia에서원격전이이외에광범위국소침윤의소견을악성의진단기준에추가하였다 [1]. 특히 succinate dehydrogenase (SDH) mutation과연관성이있는경우악성가능성이높아지는것으로알려져있다. 원격전이가있는경우악성으로진단할수있으나그렇지않을경우임상적, 생화학적, 영상학적특징으로는양성과악성의구분은힘들다 [2]. 일반적으로부신경절종에서괴사를동반하는크기가 5 cm 이상의부신외병변일때악성의가능성이높아진다고생각되며조직학적으로침윤, 핵의과염색성 (nuclear hyperchromasia), 유사분열활성 (mitotic activity) 등을고려한 Pheochromocytoma of the drenal gland Scales Score (PSS) 등이악성의가능성을감별하는요인들로제시되었다 [3]. 악성친크롬세포종양의증상은양성의그것과유사하다

6 - Eul Sun Moon, et al. Recurrent Malignant Paraganglioma - 발작적고혈압, 빈맥, 두통, 발한등이나타날수있고그외에호흡곤란, 오심, 쇠약, 체중감소, 시력혼탁, 부정맥과같은증상및징후가나타날수있다 [2]. 비기능성종양인경우에는인접장기에압박증상을일으킬정도로커지기전까지증상이없는경우가많다. 두경부부신경절종 (HNPGLs) 은대부분비기능성이나압박증상이나주변조직으로의침윤이있을수있다. 종양이기능성인경우, 혈중 catecholamine 수치가올라가있으며최근선별검사로혈액과소변의 metanephrine 검사가권고되고있다. 소변 metanephrine 검사도우수한민감도를보이나특이도에있어서는혈장검사가더우수한것으로보고되었고혈장유리 metanephrine 검사는정상상한치의 2-3배이상증가된경우가능성이높다고판단한다. 종양의위치와주변부위침습확인을위해해부학적영상진단방법으로전산화단층촬영과자기공명영상을시행할수있고, 자기공명영상검사가부신외종양에있어전산화단층촬영검사보다우수하다. 기능적영상방법으로방사성동위원소를이용한방법으로 I-131 MIG 혹은 I-123 MIG 스캔검사를고려한다. MIG (metaiodobenzylguamidine) 는 norepinephrine과유사한화학구조로, human norepinephrine transporter (hnet) 를통해 chromaffin tissue에응집되는원리를통해스캔검사가이루어진다. I-123과 I-131 MIG 중, I- 123이민감도 %, 특이도 % 로 I-131 보다나은것으로알려져있다. 악성일경우민감도가더높아지나반드시기능성을의미하는것은아니다. MIG 스캔검사가음성인경우 chromaffin cell의 somatostatin receptors (SSTRs) 가발현되는경우를생각해볼수있는데, 이경우 somatostatin analogue인 Indium-11-DTP-octreotide (111In-penteotride) 를사용하여검사할수있다. 그외기능적검사로 gallium-68 및 18F-FDG PET를시행하는데, SDH mutation이있는경우에는 MIG 검사보다 18F-FDG PET 가더높은민감도를보인다 [1]. 악성친크롬세포종양의치료는원발종양및전이병소의수술적완전적출이원칙이고, 그런경우완치도가능하다. 완전절제가힘든경우에도종양감축술 (cytoreductive surgery) 이시행될수있는데, 고혈압, 종양의크기로인한압박증상등을경감시키고종양의면역억제영향을감소시키고추가적인전이를방지하는효과가있다. 수술이안전하게시행될수있는경우라면반복적인수술도가능하다 [4]. 전이 부위에따라생존율이달라지는데, 일반적으로간이나폐에전이가있는경우뼈전이가있는경우보다예후가좋지않다. 간전이가있는경우수술적절제가가능한경우는 10% 내외로수술이불가능한경우에는종양감축을위해고주파열치료 (RF) 가제시되었으나, 고주파열치료와수술적절제간의비교연구결과는아직나오지않는상태이다 [5]. yala- Ramirez 등 [6] 이시행한연구에서전이가있는악성친크롬세포종양환자 137명중 91명 (71%) 이본증례와같은뼈전이가있는것으로분석되었고, 척수압박증상이있는경우에는감압적시술을시행하고그외국소방사선치료나전신항암요법을시행하였다. 전이병변이있거나수술로제거하지못하는병변이남아있는경우, 방사성동위원소치료및항암치료를고려할수있다. I-131 MIG 는베타선을방출하여갈색세포종의기능성영상진단뿐아니라악성갈색세포종의수술외보조요법으로도이용되고있다. I-131 MIG 를이용한치료는 1984년에처음도입되었고용량에대한여러시도가있었다 년 high dose therapy가시도되었고 2009년 mci ( 평균 12 mci/kg) 의용량을사용한 high dose MIG therapy의제 2상임상연구결과 35% 의환자에서완전치료반응 (complete response) 혹은부분치료반응 (partial response) 의결과를보였으며, 5년생존율 64% 로보고되어생존율의증가와증상의호전을보고하였다 [7]. 수술이불가능하거나방사선동위원소치료에반응이없는경우종양기능감소, 증식의억제등의목적으로항암화학요법을고려할수있다. 현재까지알려진가장효과적인항암요법은 CVD-protocol (cyclophosphamide 750 mg/m 2, vincristine 1.4 mg/m 2, dacarbazine 600 mg/m 2 on Day 1 and dacarbazine 600 mg/m 2 on Day 2; 21일주기로시행 ) 로, Tanabe 등 [8] 이시행한연구에서완전또는부분치료반응이 47.1%, 반응이없는경우가 23.5% 로분석되었고, 또한 yala-ramirez 등 [9] 이 CVD protocol 및 doxorubicin-based protocol을 52명의환자를대상으로분석하였을때 33% 의환자가항암치료에반응을보였으며, 반수의환자가고혈압등의카테콜아민유발증상의호전을보였다. 5년생존율은 51% 였고, 치료에반응하지않았던군의평균생존율이 3.7년인반면에치료반응군의평균생존율은 6.4년이었다. 본 case의환자에서는 CVD regimen에부분적인반응이일시적으로있었으나결국진행하였고이후치료로 doxorubicin-based protocol로시행하

7 - 대한내과학회지 : 제 87 권제 4 호통권제 650 호 였으나결국반응이없었던것을볼수있다. 그외표적치료로 Joshua 등 [10] 이 tyrosine kinase inhibitor인 sunitinib을썼을때한명의환자에서완전치료반응, 두명의환자에서부분치료반응를보고하였다. 악성부신경절종의 5년생존율은 50% 정도이며약반수의환자는기대여명 20년이상으로비진행성이나나머지반수에서는진단후평균생존율 1-3년으로매우급격한병의경과를보이기도한다. 따라서병의진단당시종양의공격성정도를평가하여치료의정도를결정하는것이중요하며카테콜아민분비로인한증상, 종괴효과 (mass effect) 나주변장기침윤으로인해통증, 종양부하 (tumor burden) 를줄이기위한다각적인치료방법을고려해야한다. 특히부신경절종및갈세세포종의경우초기절제술후 10년내재발된확률이약 16% 정도로보고되고있기때문에, 매년혈장및소변에서의 metanephrine 측정을통한주기적인추적관찰이필요하겠다. 요약부신경절종은부신이외의크롬친화성세포에서기원하는드문종양으로원격전이가있는경우악성으로진단할수있다. 치료의주요목적은종양의감축과카테콜아민과다분비로인한증상감소에있으며, 최근에는수술외보조요법으로고용량 MIG 치료와함께항암치료가제시되고있다. 국내에서는간전이되었으나수술적치료는하지못하고보존적치료하였던 1예, 후종격동부신경절종으로수술치료하였던 1예, 그외마비성장폐쇄를동반한변비와고혈당악화로발현된부신경절종 1예등이보고된바있으나수술후항암, 방사성동위원소치료까지하였던보고는없었다. 본증례에서는부신경절종절제술을받은지 16년뒤폐와척추전이로재발된악성부신경절종환자에게고용량 MIG 및전신항암치료를시행하면서치료반응을추적관찰하였던증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. REFERENCES 1. Goffredo P, Sosa J, Roman S. Malignant pheochromocytoma and paraganglioma: a population level analysis of long-term survival over two decades. J Surg Oncol 2013;107: Chrisoulidou, Kaltsas G, Ilias I, Grossman. The diagnosis and management of malignant phaeochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer 2007;14: Strong VE, Kennedy T, l-hmadie H, et al. Prognostic indicators of malignancy in adrenal pheochromocytomas: clinical, histopathologic, and cell cycle/apoptosis gene expression analysis. Surgery 2008;143: ndersen KF, ltaf R, Krarup-Hansen, et al. Malignant pheochromocytomas and paragangliomas - the importance of a multidisciplinary approach. Cancer Treat Rev 2011; 37: Maithel SK, Fong Y. Hepatic ablation for neuroendocrine tumor metastases. J Surg Oncol 2009;100: yala-ramirez M, Palmer JL, Hofmann MC, et al. one metastases and skeletal-related events in patients with malignant pheochromocytoma and sympathetic paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2013;98: Gonias S, Goldsby R, Matthay KK, et al. Phase II study of high-dose [131I] metaiodobenzylguanidine therapy for patients with metastatic pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Oncol 2009;27: Tanabe, Naruse M, Nomura K, Tsuiki M, Tsumagari, Ichihara. Combination chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine in patients with malignant pheochromocytoma and paraganglioma. Horm Cancer 2013;4: yala-ramirez M, Feng L, Habra M, et al. Clinical benefits of systemic chemotherapy for patients with metastatic pheochromocytomas or sympathetic extra-adrenal paragangliomas: insights from the largest single-institutional experience. Cancer 2012;118: Joshua M, Ezzat S, sa SL, et al. Rationale and evidence for sunitinib in the treatment of malignant paraganglioma/ pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:5-9. 중심단어 : 악성부신경절종 ; 폐전이 ; 척추전이 ; Metaiodobenzylguanidine; 항암치료

Jkbcs016(92-97).hwp

Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean