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1 ORIGINAL ARTICLE 알츠하이머병환자에서해마위축과정신병적증상 J Korean Neuropsychiatr Assoc 2018;57(3): Print ISSN Online ISSN 부산대학교병원정신건강의학과, 1 의생명연구소, 2 양산부산대학교병원정신건강의학과 3 정희정 1 이영민 1,2 박제민 1 이병대 1 문은수 1 김수연 1 이강윤 1 김지훈 3 정영인 3 Hippocampal Atrophy and Psychotic Symptoms in Patients with Alzheimer s Disease Hee Jeong Jeong, MD 1, Young Min Lee, MD, PhD 1,2, Je Min Park, MD, PhD 1, Byung Dae Lee, MD, PhD 1, Eun Soo Moon, MD, PhD 1, Soo Yeon Kim, MD 1, Kang Yoon Lee, MD 1, Ji-Hoon Kim, MD, PhD 3, and Young-In Chung, MD, PhD 3 1 Departments of Psychiatry, 2 Medical Research Institute, Pusan National University Hospital, Busan, Korea 3 Department of Psychiatry, Yangsan Pusan National University Hospital, Yangsan, Korea Objectives This study examined the difference in the volume or thickness of the medial temporal lobe between Alzheimer s disease patients with psychosis (AD+P) and those without psychosis (AD-P). Received June 20, 2018 Revised July 9, 2018 Accepted August 10, 2018 Address for correspondence Young Min Lee, MD, PhD Departments of Psychiatry, Medical Research Institute, Pusan National University Hospital, 179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan 49241, Korea Tel Fax psyleekr@naver.com Methods Overall, 31 AD+P patients and 29 AD-P patients were included from the Memory impairment clinics of Pusan National University Hospital in Korea. AD+P was diagnosed according to Jeste and Finkel s proposed diagnostic criteria for psychosis of Alzheimer s disease. AD-P included AD patients with no psychotic symptoms during a 5-year follow-up period. Medial temporal volume or thickness was measured by 3-tesla MRI and freesufer analysis. Analysis of variance was used to examine the difference in the volume or thickness of medial temporal lobe between AP+P and AD-P after controlling for age, gender, education years, Clinical Dementia Rating scale-sum of Box, and total intracranial volume. Results The hippocampal volume in AD+P was smaller than that in AD-P. Conclusion These findings suggest that AD+P is associated with a reduced hippocampal volume. J Korean Neuropsychiatr Assoc 2018;57(3): KEY WORDS Alzheimer s disease Psychotic symptoms Medial temporal lobe Hippocampus. 서론 알츠하이머병 이하 환자들에서 망상 및 환각과 같은 정신병적 증상 이 동반될 경우 병의 경과 와 환자의 일상생활 기능 에 부정적 영향을 미쳐 결국에 환자들의 조기 시설 입소 및 이로 인한 막대한 사회적 경제적 비용의 증가를 초래한다 따라서 에서 정신병적 증상의 신경병리적 기전을 이해하는 것이 조기 진단 및 치료를 위해서 매우 중요하다 최근 연구에서 환자의 해마를 비롯한 내측 측두엽이 정신병적 증상의 발병에 중요하다고 보고되고 있다 내측 측두엽은 변연계 전두엽과 함께 집행 신경 네트워크 체계 - 를 담당하는 부위로 만약 이 부위에 손상이 생길 경우에 외부에서 받아들인 감각적 인식 정보와 감정적인 기억과의 연결에 장애가 생겨 잘못된 생각이나 망상이 생길 수 있다 몇몇 사후 부검을 통한 신경병리학적 연구 에서 정신병적 증상을 가진 환자의 해마에 노인반 이 더 많이 침착되어 있다는 사실은 이런 가설을 뒷받침해주고 있다 신경병리학적 연구와 함께 뇌 영상 기술들이 에서 정신병적 증상의 발생에 관여하는 뇌 부위를 찾아내는데 매우 유용할 것으로 기대된다 특히 자기공명뇌영상검사 는 퇴행성 뇌 질환들의 부피 변화를 통해 질병을 찾아내거나 미리 예측하는데 상당히 유용한 검사다 그러나 앞선 신경병리학적 연구 결과와 달리 를 이용한 이전 뇌 영상 연구들 은 해마와 정신병적 증상과의 연관성에 대한 일관적인 Copyright 2018 Korean Neuropsychiatric Association 261

2 J Korean Neuropsychiatr Assoc 2018;57(3): 결과를 보이지 않고 있다 등 은 망상을 보이는 알츠하이머병 환자들에서 우측 해마가 감소되어 있음을 보였으나 등 은 알츠하이머병에서 해마나 내측 측두엽의 부피가 정신병적 증상의 발병과는 관련성이 없다고 보고하였다 해마와 정신병적 증상과의 일관적이지 못한 이러한 결과의 이유 중 하나로 대조군에 해당하는 비정신병 환자군의 선택 오류가 관여할 가능성이 있다 앞선 대부분의 연구들은 단면 연구로 내원 당시에 정신병적 증상을 가진 경우 이하 로 정신병적 증상을 가지지 않은 경우에는 이하 로 분류하였다 그러나 라 할지라도 추후에 정신병적 증상이 생길 가능성은 얼마든지 있으며 일반적으로 임상 증상이 나타나기 약 년 이전에 이미 뇌 병리적 변화가 동반된다는 사실 을 고려할 때 와 를 단면 연구를 통해 단순 비교하는 것은 선택오류를 범할 가능성이 높다 따라서 라 할지라도 충분한 추적 관찰 후 정말로 정신병적 증상이 발현하지 않는지를 확인하는 것이 중요하다 본 연구의 목적은 해마를 비롯한 내측 측두엽이 에서 정신병적 증상의 발생과 연관이 있는지를 알아보고자 한다 이를 위해서 본 연구에서는 와 간에 해마를 비롯한 내측 측두엽의 부피를 비교하였다 특히 의 선택 오류를 줄이기 위하여 로 진단받은 환자를 최소 년 이상 추적 조사하여 정신병적 증상을 보이지 않는 환자를 에 포함하였다 방법 대상연구 대상군은 년 월부터 년 월까지 부산대학교병원 기억장애 클리닉을 방문한 환자들 중에서 에서 제시한 진단기준 에 맞는 환자를 대상으로 하였다 에서 정신병의 진단 기준은 와 이 제안한 - 을 사용하였다 이 진단 기준은 망상 및 환각 중 적어도 하나의 증상이 존재 의 진단을 만족 정신병적 증상이 가 발생한 이후에 발병 정신병적 증상이 간헐적으로라도 최소 달 이상 지속 정신병적 증상이 환자나 다른 사람의 기능에 의미 있는 장애를 유발 정신병적 증상을 일으킬 수 있는 다른 정신과적 질환 및 내과적 질환 배제 등이다 는 최초 연구등록시 정신병적 증상을 동반 및 뇌 부피 분석을 위한 뇌 를 실시한 환자를 대상으로 하였으며 는 년 월부터 년 월까지 내원한 정신병적 증상이 없는 환자들 중에서 연구등록 당시 뇌부피분석을 위한 뇌 실시 최소 년 이상 추적조사하여 정신병적 증상을 보이지 않은 환자를 대상으로 하였다 연구 대상군이 다음 배제 진단 기준에 해당하는 경우 대상에서 제외하였다 뇌혈관 손상이 의심되는 경우 뇌 검사상 뇌실주위백질 의 모자 나 띠 가 이상이며 심부백질 의 고강도 음영이 이상인 경우 기타 다른 퇴행성 치매 질환 및 퇴행성 신경 질환 환자 경련성 질환 뇌종양 뇌염 신경매독 비타민 장애 대사성 뇌병증 등의 신경학적 질환 환자 정신지체 및 기타 다른 주요 정신 질환이 있는 환자 연구 참여가 어려울 정도의 신체장애 및 질병을 갖고 있는 환자 병력 청취를 위해 신뢰할 만한 보호자가 없는 환자 또한 이전에 항정신병약물을 사용한 병력이 있는 경우에도 뇌 부피에 영향을 줄 수 있으므로 본 연구에서 배제하였다 연구 참여시 모든 대상군은 치매 진단을 위해 신체적 신경학적 신경심리검사를 받았으며 기타 실험실 검사 및 뇌 도 받았다 는 년 동안 매년 번씩 정신병적 증상의 유무를 평가받았다 본 연구는 부산대학교병원 임상시험심사위원회 의 승인을 받았으며 연구 시행 전에 모든 연구 대상자 및 보호자로부터 문서화된 사전동의를 받았다 뇌 MRI 자료획득대상군의 뇌 의 촬영은 자기공명영상기기 를 사용하였으며 급속 스핀 에코 연쇄 - 기법을 이용하여 고해상도 해부학적 영상을 얻었다 뇌 MRI를통한피질부피획득 프로그램 을 이용하여 피질부피 분석을 실시하였다 이러한 분석을 위해서 움직임 보정 두개골부위 분리 회백질 및 백질 사이 부위의 분할 표면 팽창화 신호강도 표준화 - 회백질 및 백질 경계 부위에서의 모자이크화 262

3 해마와정신병 HJ Jeong, et al. 편평화 등의 단계들을 수행하였다 통계분석 와 의 인구학적 및 임상적 특성의 차이를 비교 할 때 연속변수들 나이 교육수준 이하 는 를 이용하였으며 명목변수 는 를 사용하였다 와 의 내측 측두엽의 부피 및 두께 차이를 분 석하기 위해 이용하였으며 나이 성별 교육수준 및 전체 두개내 부피 이하 를 공변량으로 포함하였다 분석을 위한 관심부위 로 내측 측두엽 을 대상으로 하였다 해마 내후각피질 해마곁이랑 결 과 와 의 인구학적 및 임상적 특징들을 표 에 나타내었다 총 명이 연구에 포함되었으며 가 명 가 명이었다 이 두 군 간에 나이 성별에서는 별다 Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients with AD+P and AD-P AD+P (n=31) AD-P (n=29) p-value Age, years 74.29± ± Gender, female n (%) 19 (61.3) 15 (44.8) Education, years 9.64± ± CDR-SOB 8.46± ± TIV (mm 3 ) ± ± Data are presented as the mean±standard deviation. Comparisons between groups were made with Mann-Whitney U test for continuous variables and χ 2 tests for discrete variables. AD+P : Alzheimer s disease with psychosis, AD-P : Alzheimer s disease without psychosis, CDR-SOB : Clinical Dementia Rating scale- Sum of Box, TIV : Total intracranial volume 른 차이를 보이지 않았으나 에서 교육수준이 약 년 정도 낮았으며 에서 약 정도가 더 작았다 반면에 치매의 심한 정도를 나타내는 가 점가량 더 높았다 와 의 해마의 부피 차이가 관찰되었다 표 가 에 비해서 좌측 해마 부피가 우측 해마 부피는 가 더 작았다 내후각피질 및 해마곁이랑에서는 두 군 간에 피질두께 차이를 보이지 않았다 고찰 본 연구에서는 에서 정신병적 증상의 발생과 내측 측두엽의 부피와의 연관성을 알아보고자 하였다 연구결과 가 에 비해서 더 심한 양측 해마의 위축을 보였다 본 연구의 장점은 를 선정할 때 이전 연구의 단점으로 지적되었던 선택 오류 로 선정된 군이 추후에 정신병적 증상을 보일 가능성이 있다는 점 를 줄이기 위해서 년간의 추적 조사 후에도 정신병적 증상의 발현이 없는 환자들만 에 포함하였다는 것이다 임상 증상이 발현하기 몇 년 전에 이미 구조적 뇌 변화가 일어난다는 것을 고려 할 때 이는 매우 타당하며 두 군 간의 비교시 검증력을 높일 수 있을 것으로 판단된다 본 연구에서는 에서 정신병적 증상의 발생이 양측 해마의 부피 감소와 연관이 있음을 보였다 이런 결과는 앞선 여러 기능적 단면적 신경영상연구 - 들의 결과와 비교적 일치한다 에서 망상과 국소 뇌 혈류량과의 연관성을 조사한 단일광자 단층촬영 연구에서 등 은 에서 정신병적 증상의 발생이 내측 측두엽의 혈류 감소와 연관이 있다고 보고하였다 또한 양전자 단층촬영 을 이용한 기능적 뇌 영상 연구들 에서도 의 내측 측두엽에서 당대사가 감소되어 있음을 보였다 에서 정신병과 내측 측두엽 뇌 부피와의 연관성을 조사한 연구는 그리 많지는 않지만 최근 Table 2. The difference on the volume (or thickness) of MTL between AD+P and AD-P The region of MTL Side AD+P (n=31) AD-P (n=29) p-value Hippocampus (volume, mm 3 ) Left 2.21± ± Hippocampus (volume, mm 3 ) Right 2.29± ± Entorhinal (thickness, mm 2 ) Left 1.34± ± Entorhinal (thickness, mm 2 ) Right 1.34± ± Parahippocampus (thickness, mm 2 ) Left 1.72± ± Parahippocampus (thickness, mm 2 ) Right 1.89± ± Analysis of variance was used after controlling age, gender, education, Clinical Dementia Rating scale-sum of Box, and total intracranial volume. AD+P : Alzheimer s disease with psychosis, AD-P : Alzheimer s disease without psychosis, MTL : Medial temporal lobe 263

4 J Korean Neuropsychiatr Assoc 2018;57(3): 한 구조적 뇌 영상 연구에서 가 보다 더 심한 해마 위축을 보인다고 보고 하였다 측두엽은 변연계의 중요한 구성 요소 중 하나로 외부 환경에서 오는 자극과 그와 연관된 감정적 기억 상태를 연결하는 데 중요한 기능을 한다 따라서 이런 측두엽 특히 해마에서의 병변은 지각과 감정 간에 비적절한 연결을 초래하여 망상 및 정신병적 증상을 일으킬 수 있다 특히 친숙한 경험을 조절하는 기능의 장애가 망상 형성에 영향을 미친다고 알려져 있다 본 연구를 포함한 여러 앞선 연구에서 에서 정신병적 증상의 발생이 내측 측두엽과의 연관성이 있음을 보였다 그러나 이러한 연구들은 대부분이 단면 연구이기 때문에 내측 측두엽의 병변이 정신병적 증상 발생의 일차적 원인인지에 대해서는 명확하지 않다 또한 심한 내측 측두엽의 위축을 가진 치매 환자라 할지라도 정신병적 증상을 보이지 않는 경우도 임상에서 흔히 관찰된다 따라서 치매에서 정신병적 증상의 발생이 내측 측두엽 외에도 다른 영역이 관여할 가능성이 있다 최근 연구에 따르면 에서 망상을 비롯한 정신병적 증상의 발생이 측두엽과 전두엽 간의 협력 네트워크의 장애 - 와 연관이 있다는 보고가 있다 내측 측두엽이 외부 자극에 대한 적절한 인식과 감정과의 연결에 관여한다면 전두엽은 이러한 인식과 감정이 현실적으로 적절한지 판단하는 집행 신경 네트워크 체계에 관여한다 즉 내측 측두엽 손상으로 외부 자극에 대해 비정상적인 인식과 감정적 경험을 하게 된다 할지라도 전두엽의 집행 신경 네트워크가 정상적으로 작동하면 비정상적 인식과 감정에 현실 검정을 적절히 함으로써 정신병적 증상이 생기지 않을 수 있다 그러나 내측 측두엽의 손상과 더불어 전두엽의 집행 신경 네트워크도 함께 손상이 된 경우에 치매에서 정신병적 증상이 나타날 가능성이 매우 높다 이러한 가설은 치매에서 인지장애가 심할수록 정신병의 발병이 증가한다는 결과 들과 맥락을 같이 한다 최근 신경병리학적 연구 들에서 정신병적 증상을 가진 환자의 내측 측두엽뿐만 아니라 전두엽에서도 높은 밀도의 신경원섬유매듭 이 관찰된다는 사실은 이런 가설을 뒷받침해준다 향후 전향적 연구를 통해 내측 측두엽과 전두엽이 에서 정신병의 발병에 직접적인 원인으로 관여하는지 아닌지에 대해서는 밝혀질 필요가 있다 본 연구는 방법적인 부분에서 몇 가지 제한점을 가지고 있다 첫째 이들은 병원에 내원한 임상 환자들만 대상으로 했기 때문에 모든 환자들에게 일반화될 수는 없다 둘째 대상자 수가 비교적 적은 편으로 향후 대규모의 연구가 필요하다 셋째 선택 오류를 줄이기 위해서 환자를 년 간 추적 조사하여 이 기간 중에 정신병적 증상을 보이지 않 는 환자를 에 포함시켰으나 년 이후에도 정신병적 증상이 발생할 수 있기 때문에 이에 대한 고려가 필요하다 넷째 가 에 비해서 가 더 작고 는 더 높았는데 이것은 가 더 진행된 치매 상태임을 의미한다 더 진행된 상태에서 해마 부피가 더 작을 수 있기 때문에 비록 분석에서 이들 와 를 보정했다 하더라도 이러한 차이는 해마 부피에 관한 결과에 영향을 줄 수 있을 것이다 다섯째 치매의 발병 시기 및 치매 치료 기간 을 본 연구에서 조사하지 못했다 여섯째 본 연구에서 는 내원 이후 년간 정신병적이 없는지 경과 관찰을 하였고 는 내원 시 정신병적 증상이 있는 경우로 선정하여 각 군이 선정 시점이 달라 이로 인해 가 생길 가능성이 있다 마지막으로 본 연구에서는 뇌 부피에 영향을 주는 약물의 효과를 최소화하기 위해 항정신병약물의 사용한 병력이 있 는 환자를 제외하였으나 이외에도 우리가 미처 조절하지 못 한 여러 변인들 항우울제 벤조디아제핀 항고혈압 당뇨약 및 유전자 등 이 존재할 가능성이 있다 결 론 결론적으로 본 연구는 에서 정신병적 증상의 발생이 해마의 부피 감소와 연관이 있음을 보였다 그러나 이들의 원인적 인과 관계를 밝히기 위해서는 환자들을 대상으 로 한 대규모 전향적 연구가 필요할 것이다 중심단어 알츠하이머병 정신병 내측 측두엽 해마 Acknowledgments 년도 대한신경정신의학연구재단 대호 배대균 민족정신의학연구기금 지원으로 이루어졌음 Conflicts of Interest The authors have no financial conflicts of interest. REFERENCES 1) Jeste DV, Finkel SI. Psychosis of Alzheimer s disease and related dementias. Diagnostic criteria for a distinct syndrome. Am J Geriatr Psychiatry 2000;8: ) Schneider LS, Dagerman KS. Psychosis of Alzheimer s disease: clinical characteristics and history. J Psychiatr Res 2004;38: ) Wilson RS, Tang Y, Aggarwal NT, Gilley DW, McCann JJ, Bienias JL, et al. Hallucinations, cognitive decline, and death in Alzheimer s disease. Neuroepidemiology 2006;26: ) Scarmeas N, Brandt J, Albert M, Hadjigeorgiou G, Papadimitriou A, Dubois B, et al. Delusions and hallucinations are associated with worse outcome in Alzheimer disease. Arch Neurol 2005;62:

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