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1 2013 대한간학회 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 2013 대한간학회 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 The Korean Association for the Study of the Liver 대 한 간 학 회 대 한 간 학 회

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3 2013 대한간학회 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 대 한 간 학 회

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5 Contents 서 론 1. 제정취지 1 2. 대상 집단 1 3. 독자층 2 4. 제정 위원 및 제정 경과, 기금에 관한 정보 2 5. 근거 수집을 위한 문헌 검색 2 6. 근거 수준과 권고 등급의 분류 2 7. 세부 주제 목록 4 8. 내외부 검토 및 승인과정 5 9. 가이드라인 공표 및 향후 재개정 계획 5 정 의 1. 비알코올 지방간질환의 정의 6 2. 비알코올 지방간질환에서 유의한 알코올 섭취량의 정의 6 역 학 1. 비알코올 지방간질환의 발생률과 유병률 7 2. 비알코올 지방간질환의 위험인자 7 3. 비알코올 지방간질환의 자연경과 8 4. 비알코올 지방간질환의 연관 질환(comorbidities) 9

6 Contents 진 단 1. 비알코올 지방간질환의 진단 및 선별검사 비알코올 지방간염 및 진행된 섬유화에 대한 비침습적 검사법 간 조직검사 15 치 료 1. 생활습관 교정 약물 치료 비만수술(bariatric surgery) 26 소아청소년 비알코올 지방간질환 1. 역학 특성 검사 치료 31 참고문헌 32 별첨 1. 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 요약 47 별첨 2. 개정위원회 위원들의 이해 관계 상충 정보 52

7 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 서 론 1. 제정취지 1) 우리나라 말기 간질환의 주요 원인은 최근까지도 만성 B형 간염바이러스 및 C형 간염바 이러스 감염, 알코올 간질환 등이지만, B형 간염 예방접종의 시행과 항바이러스 치료제의 등장으로 간염바이러스에 의한 말기 간질환은 향후 급격히 감소될 것으로 예상된다. 이에 반해, 최근 우리나라에서 비만과 관련된 대사 질환은 빠르게 증가하고 있고, 이에 따라 비 알코올 지방간질환도 16-33%의 높은 유병률을 보이고 있다. 비알코올 지방간질환은 비교적 양호한 임상 경과 때문에 그간 주목을 받지 못했지만, 일 부 환자에서 간경변증이나 간세포암종과 같은 말기 간질환으로 진행될 수 있다는 사실이 밝혀진 후, 이에 대한 관심이 높아지고 있다. 이에 따라 최근 비알코올 지방간질환의 역학, 진단 및 치료에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있지만, 아직까지 우리나라에는 비알코올 지방간질환의 진단 및 치료에 관한 진료 가이드라인이 없는 실정이다. 이에 본 제정위원회 는 최근까지 축적된 국내외 연구결과와 전문가 의견을 종합하여 근거 중심에 기반을 한 비 알코올 지방간질환 진료 가이드라인을 마련하였다. 그러나, 아직까지는 세부 내용에 있어 축적된 근거가 불충분하고 현재 연구가 진행되고 있는 경우가 많아 의학지식의 발전에 따 라 추후 지속적인 보완과 수정이 필요하다. 2. 대상 집단 유의한 수준의 알코올 남용과 바이러스성 간염 등과 같은 간질환이 없으면서 임상적 소 견이나 생화학적, 영상학적 또는 병리학적 검사 소견 등에 의해 진단된 비알코올 지방간질 환 환자가 본 가이드라인의 주된 대상 환자 집단이다. 아울러 성인과 구별되는 특징적인 소견을 보일 수 있는 소아청소년에서의 비알코올 지방간질환도 본 가이드라인의 대상으로 포함하였다. * 이 가이드라인은 비알코올 지방간질환의 진료, 연구, 교육에 실제적 참고가 되도록 현재까지의 의학적 근거들을 전문가 들이 검토한 후 근거 중심의 의견을 정리한 것이다. 그러나 권고사항이 반드시 따라야 할 절대적인 표준치료를 의미하는 것은 아니며 개별 환자의 진료에서 최선의 선택은 경우에 따라 차이가 있을 수 있다. 이 가이드라인은 대한간학회에서 제작 하였으며 학회의 허락 없이 수정, 변형, 전제될 수 없다. 1

8 대한간학회 3. 독자층 본 가이드라인은 비알코올 지방간질환 환자의 진단과 치료를 담당하고 있는 진료의 및 의료관련자에게 유용한 임상 정보와 방향을 제공하고자 하였다. 또한 수련 과정 중의 전공 의 혹은 전임의 및 이들을 지도하는 교육자에게도 구체적이고 실제적인 정보를 제공하고자 하였다. 4. 제정 위원 및 제정 경과, 기금에 관한 정보 대한간학회 이사회의 발의와 승인에 따라 구성된 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 제정위원회는 동 학회 소속의 간장학을 전공하는 소화기내과 전문의 10인 및 소아청소년과 전문의 2인으로 구성되었으며 모든 경비는 대한간학회가 지원하였다. 각 위원은 각자 담당 한 분야의 근거 자료 수집, 분석과 함께 원고 작성을 담당하였으며 제정 경과는 Table 1과 같았고, 각 위원들의 이해관계상충보고는 별첨 2와 같다. 5. 근거 수집을 위한 문헌 검색 제정위원회는 최신 연구 및 근거에 입각한 가이드라인 제정을 위하여 PubMed, MEDLINE, KoreaMed 등을 통해 최근까지 발표된 국내외 관련 문헌을 수집하고 분석하였다. 관련 문헌의 언어는 영어 및 한국어로 출판된 논문에 국한하였고, 검색어는 nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis, fatty liver, hepatic steatosis, 또는 steatohepatitis 및 해당 세부 주제의 특정한 검색어를 포함하였다. 6. 근거 수준과 권고 등급의 분류 근거를 위해 수집된 문헌을 체계적 고찰을 통해 분석하였고, 근거의 질 수준(quality of evidence)은 수정된 GRADE 체계(Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation)에 의하여 분류하였다(Table 2). 문헌의 연구 유형에 따라, 무작위 대조군 연구는 높은 근거 수준에서, 관찰 연구는 낮은 근거 수준에서 시작한 후 연구의 질에 영향 을 주는 요소를 고려하여 해당 연구의 근거 수준을 올리거나 내리는 방법을 이용하였다. 후속 연구를 통해 해당 결과 또는 결론이 바뀔 가능성에 따라 바뀔 가능성이 가장 낮은, 즉 가장 높은 근거 수준은 A, 바뀔 가능성이 있는 중간 수준은 B, 바뀔 가능성이 높은 가장 2

9 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 Table 1. 대한간학회 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 제정 경과 2012년 9월 20일 2012년 12월 1일 2013년 1월 11일 2013년 2월 27일 2013년 4월 17일 2013년 5월 22일 2013년 6월 13일 2013년 8월 13일 2013넌 12월 대한간학회 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 제정위원회 구성 및 1차 제정위원회 전체 회의(대한간학회 사무실) 가이드라인 제정 개발 계획 수립, 진료 지침의 소주제 선정 제정위원회 위원장: 이한주(울산의대 내과) 제정위원회 위원: 고홍(연세의대 소아청소년과), 김강모(울산의대 내과), 김동희(서울의대 내과), 김문영(연세원주의대 내과), 문진수(서울의대 소아청소년과), 박상훈(한림의대 내과), 이진우(인하의대 내과), 장병국(계명의대 내과), 전대원(한양의대 내과), 정고은(서울의대 내과), 조용균(성균관의대 내과) 2차 제정위원회 전체 회의(대한간학회 사무실) 근거의 검색, 본문 합의안 도출 3차 제정위원회 전체회의(대한간학회 사무실) 본문 합의안 도출, 권고안 작성 4차 제정위원회 전체회의(대한간학회 사무실) 본문 합의안 도출, 권고안 작성, 권고 등급 결정 대한간학회 자문위원회 개최 자문위원회 위원: 고재성(서울의대 소아청소년과), 권영오(경북의대 내과), 김대곤(전북의대 내과), 김연수(가천의대 내과), 김홍수(순천향의대 내과), 손주현(한양의대 내과), 연종은(고려의대 내과), 윤승규(가톨릭의대 내과), 이관식(연세의대 내과), 이정일(경희의대 내과), 이준성(인제의대 내과) 대한간학회 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 공청회 대한간학회 춘계학술대회 진료 가이드라인 발표 대한간학회 이사회 승인 Clinical and Molecular Hepatology에 영문판 게재 예정 낮은 근거 수준을 C로 각각 정의하였다. 권고 등급(strength of recommendation) 역시 GRADE 체계에 따라 제시하였다. 각 근거 연구의 근거 수준 자체뿐 아니라 연구결과의 임상적 파급효과 및 비용과 같은 사회-경제적 측면 등을 종합적으로 고려하였다. 이에 따라 권고의 등급은 (1) 강한 권고(strong recommendation) 와 (2) 약한 권고(weak recommendation)로 구분하였다. 강한 권고란 특정 사안에 대해 권 고를 따를 경우 바람직한 효과가 나타날 가능성이 그렇지 않을 가능성보다 높고, 근거의 질이 높으며, 다른 중재와 비교하여 효과, 비용적 측면, 선호도 및 순응도 등이 우수하기 3

10 대한간학회 Table 2. GRADE 체계(Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation) Criteria Quality of Evidence High quality Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect. Moderate quality Low quality Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate. Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Any change of estimate is uncertain. Strength of Recommendation Strong Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of the evidence, presumed patient-important outcomes, and cost. Weak Variability in preference and values, or more uncertainty. Recommendation is made with less certainty, higher cost or resource consumption. A B C 1 2 때문에 대부분의 환자에서 시행할 것을 권하는 등급이다. 약한 권고란 그 근거가 다소 약하 지만 바람직한 효과가 있어 다수의 환자에서 시행되어도 좋을 것으로 판단되는 등급이다. 약한 권고 등급에서는 일부 환자나 의료진의 가치, 선호도에 따라 다른 중재를 선택할 수 있다. 7. 세부 주제 목록 제정위원회에서는 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 제정과 관련하여 다음과 같은 임상적 문제를 선별하여 각 항목에 대한 근거와 권고안을 제시하고자 하였다. 1) 비알코올 지방간질환의 정의는 무엇이며 진단을 위하여 필요한 검사는 무엇인가? 2) 비알코올 지방간질환은 말기 간질환으로 진행할 수 있는가? 3) 비알코올 지방간질환 환자에서 흔한 동반질환과 주요 사망 원인은 무엇인가? 4) 비알코올 지방간질환 환자에서 진행된 섬유화나 지방간염의 존재를 예측할 수 있는 검사로는 어떤 것들이 있는가? 4

11 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 5) 생활습관 교정치료가 비알코올 지방간질환을 호전시킬 수 있는가? 6) 비알코올 지방간염을 호전시키는 약물 치료는 어떤 것들이 있는가? 7) 비알코올 지방간질환 환자에서 비만수술의 역할은 무엇인가? 8) 소아청소년에서 발생하는 비알코올 지방간질환의 특징은 무엇인가? 9) 소아청소년 비알코올 지방간질환 치료 시 고려해야 할 점은 무엇인가? 8. 내외부 검토 및 승인과정 각 위원이 작성한 원고안은 제정위원회의 회의를 통해 검토-승인되었다. 원고는 원고내 용의 충실성 뿐 아니라 AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II) 의 기준에 따라 가이드라인의 질을 평가하였다. 대한간학회 소속의 간장학 분야 전문가 총 11명으로 구성된 자문위원회 및 전문가, 일반인이 참가하는 공청회를 통해 제시된 의견을 따라 수정보완을 하였다. 이러한 과정을 통해 완성된 가이드라인은 대한간학회 이사회의 최종 승인을 받았다. 9. 가이드라인 공표 및 향후 재개정 계획 대한간학회 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인은 2013년 6월 13일 대한간학회 춘계 학술대회에서 발표되었다. 한글판은 대한간학회 홈페이지( 이용하여 제공되며, 영문판은 Clinical and Molecular Hepatology에 개재된다. 향후 의학적인 근거가 축적되어 가이드라인 개정이 우리나라 국민 건강증진에 필요하다고 판단되면 대한간학회는 본 가이드라인을 개정할 계획이다. 5

12 대한간학회 정 의 1. 비알코올 지방간질환의 정의 비알코올 지방간질환은 유의한 알코올 섭취, 지방간을 초래하는 약물의 복용, 동반된 다 른 원인에 의한 간질환 등이 없으면서 영상의학 검사나 조직검사에서 간 내 지방침착의 소 견을 보이는 질환이다. 비알코올 지방간질환은 비알코올 지방간에서 비알코올 지방간염, 비 알코올 지방간연관 간경변증을 포괄하는 진단명이다(Table 3). 2. 비알코올 지방간질환에서 유의한 알코올 섭취량의 정의 비알코올 지방간질환과 알코올 지방간질환을 구별하는 유의한 알코올 섭취량의 상한선 은 일일 g (순 알코올량)까지 연구마다 다양하게 정의되어 사용되었기 때문에 명확 한 기준을 제시하기 어렵다. 하지만, 최근 미국의 합의 권고안 1 및 이탈리아, 미국간학회 진 료 가이드라인에서 2,3 유의한 알코올 섭취량을 최근 2년간 남자의 경우 주당 210 g, 여자의 경우 주당 140 g을 초과하는 경우로 정의하였다. 현재까지 간 손상을 일으키는 알코올의 상한 용량에 대해서는 인종간 차이가 보고된 바 없고, 향후 연구 결과의 국제적인 비교를 위해서 대한간학회 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인에서는 앞서 언급된 유의한 알코 올 섭취량의 정의를 임상 진료 및 연구에 사용하기로 하였다. Table 3. 비알코올 지방간질환과 관련된 용어의 정의 용어 비알코올 지방간질환 비알코올 지방간 비알코올 지방간염 비알코올 지방간연관 간경변증 설명 비알코올 지방간에서 비알코올 지방간염, 비알코올 지방간연 관 간경변증까지 전체 질환의 양상을 포괄하는 일종의 질환 군. 간 내 지방침착은 조직검사에서 5% 이상의 간세포에 지방 이 침착된 경우로 정의됨 간 내 지방침착을 보이지만 간세포 손상(풍선변성) 및 섬유화 의 소견은 없는 경우 간 내 지방침착을 보이면서 간세포 손상(풍선변성)을 동반한 염증소견이 있는 경우. 섬유화를 동반하기도 함 조직학적으로 비알코올 지방간이나 지방간염의 소견이 동 반된 간경변증, 혹은 과거 조직학적으로 증명된 비알코올 지방간, 지방간염 환자에서 발생된 간경변증 6

13 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 역 학 1. 비알코올 지방간질환의 발생률과 유병률 비알코올 지방간질환의 발생률에 대한 연구는 아직까지 제한적이다. 4-7 일본에서 시행한 연구에서는 1,000명당 연간 86명의 발생을 보였으나 4 영국에서 시행된 연구는 100,000명당 연간 29명으로 훨씬 낮은 발생을 보고하였다. 6 국내에서 건강검진 수진자를 대상으로 시행 한 5년간의 후향적 코호트 연구에서는 1,000명당 연간 약 26명의 발생을 보였다. 7 비알코올 지방간질환의 유병률은 연구 대상 및 비알코올 지방간질환의 진단 기준 및 정의에 따라 다양하게 나타난다. 국내 생체 간 공여자 589명을 대상으로 시행한 연구에서 조직학적으로 확인된 비알코올 지방간질환의 유병률은 51%로 나타났다. 8 미국의 중년 인 구를 대상으로 시행한 대규모 연구에서 조직학적으로 확인된 비알코올 지방간과 지방간 염의 유병률은 각각 46% 및 12.2%이었다. 9 미국 내 대규모 코호트 연구인 프래밍엄 연구 (Framingham Heart Study)에서는 전산화 단층촬영(computed tomography, CT)을 진단 기 준으로 사용하였는데 이에 따른 비알코올 지방간질환의 유병률은 17%로 나타났다. 10 미국 3차 국민건강영양조사(National Health and Nutrition Examination Survey III)를 이용하여 일반 인구집단을 대상으로 시행한 연구에서는 초음파검사를 진단 기준으로 사용하였고 이 때의 비알코올 지방간질환의 유병률은 34%, 진행성 섬유화는 3.2%였다. 11 요약하면, 비알 코올 지방간 및 비알코올 지방간염의 유병률은 각각 6-35%(중앙값 20%)와 3-5% 정도로 추정된다. 국내에서는 일반 인구집단을 대상으로 한 연구가 제한적인 실정이지만 건강검진 수진자를 대상으로 초음파검사를 이용하여 진단한 비알코올 지방간질환의 유병률은 16-33%로 나타났다 비알코올 지방간질환의 위험인자(Table 4) 비알코올 지방간질환은 비만, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사증후군 등과 밀접한 연관 성을 보인다. 비만수술을 받은 비만 환자를 대상으로 시행한 연구에서 비알코올 지방간질 환 및 지방간염의 유병률은 91%, 37%로 나타났다. 15 제2형 당뇨병 환자에서도 비알코올 지 방간질환은 높은 유병률을 보여 최근 한 연구에서 69%의 유병률을 보고한 바 있다. 16 뿐만 7

14 대한간학회 아니라, 국내에서 시행된 코호트 연구에서 비알코올 지방간질환은 남성에서 제2형 당뇨병 발생의 독립적인 위험인자임이 확인되었다. 17 갑상선기능저하증과의 연관성을 조사한 연구에서는, 갑상선 기능이 정상인 경우 비알코올 지방간질환의 유병률이 19.5%인데 반해 갑상선기능저하증이 있는 경우에는 30.2%로 갑상 선기능저하증 환자에서 비알코올 지방간질환의 유병률이 의미있게 높게 나타났다. 18 한편, 다낭성 난소 증후군과 비알코올 지방간질환과의 연관성도 제시되고 있는데, 19 비알코올 지 방간질환의 유병률은 대조군에서는 19%인데 반해 다낭성 난소 증후군 환자에서는 41%였 다. 20 그 밖에 비알코올 지방간질환의 위험인자 또는 동반질환으로 수면무호흡증, 뇌하수체 기능저하증, 생식선기능저하증 등이 제시되고 있다. 21 Table 4. 비알코올 지방간질환의 위험인자 3,15-21 입증된 인자 가능성이 있는 인자 비만 갑상선기능저하증 제2형 당뇨병 다낭성 난소 증후군 이상지질혈증 수면무호흡증 대사증후군 * *아래의 기준 중 세가지 이상이 해당되면 대사증후군으로 정의한다. 22 1) 허리둘레: 남자의 경우 90 cm 초과, 여자의 경우 80 cm 초과 23 2) 중성지방: 150 mg/dl 이상 3) 고밀도지단백 콜레스테롤: 남자의 경우 40 mg/dl 미만, 여자의 경우 50 mg/dl 미만 4) 공복혈당: 100 mg/dl 이상 5) 수축기 혈압이 130 mmhg 또는 이완기 혈압이 85 mmhg 이상인 경우 3. 비알코올 지방간질환의 자연경과 비알코올 지방간질환에서 조직학적 변화를 추적 관찰한 연구들은 대부분 대상 환자의 수 가 적고 추적 관찰기간이 충분치 않았다는 제한점을 갖고 있다. 하지만, 일반적으로 비알코 올 지방간은 대부분 양호한 경과를 갖는 반면, 비알코올 지방간염의 일부 환자는 간경변증 이나 간세포암종 같은 말기 간질환으로 진행될 수 있다고 받아들여지고 있다. 21,24-27 비알코올 지방간질환의 자연 경과를 요약하면 ) 비알코올 지방간질환 환자군은 정상 대조군에 비해 전체 사망률이 높고 2) 가장 흔한 사망원인은 심혈관 질환이며 3) 비알코올 지방간염 환자에서는 간질환 관련 사망률이 증가한다. 8

15 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 비알코올 지방간 환자와 비알코올 지방간염 환자를 추적 관찰한 몇몇 코호트 연구들에 서, 간경변증으로 진행하는 비율은 다양하게 보고되었다 년간 420명의 비알코올 지 방간질환 환자를 추적 관찰한 코호트 연구에서는 3%에서 간경변증이 발생하였다고 보고하 였고 년간 109명의 비알코올 지방간 환자를 추적 관찰한 연구에서는 0.9%, 년간 170명의 비알코올 지방간 환자를 추적 관찰한 연구에서는 1.2%의 환자에서 간경변증이 발 생하였다고 보고하였다. 32 초기 조직검사에서 비알코올 지방간염으로 진단된 경우에는 상대 적으로 간경변증이 발생하는 비율을 높게 보고되었는데, 71명을 13.7년간 추적 관찰한 코호트 연구에서 10%의 환자에서 말기 간질환으로 진행한다고 보고되었다. 29 비알코올 지방간염이 간경변증으로 진행된다는 또 다른 간접적인 증거는 서구에서는 원인 미상의 간경변증 환자에서 제2형 당뇨병, 비만, 대사증후군 등과 같은 비알코올 지방간질환의 전형적인 대사 위험인자가 흔히 동반된다는 점이며, 이러한 관찰은 비알코올 지방간염이 원인 미상의 간경변증의 주된 선행질환일 가능성을 시사한다. 39,40 비알코올 지방간연관 간 경변증과 C형 간염바이러스에 의한 간경변증의 자연 경과를 비교한 일부 전향적 연구들은 비알코올 지방간연관 간경변증에서 비대상화율(decompensation rate)과 전체 사망률이 낮 다고 보고했지만, 최근 247명의 진행된 간 섬유화나 간경변증이 동반된 비알코올 지방 간질환 환자를 대상으로 시행한 다국적 코호트 연구에서는 C형 간염바이러스에 의한 간경 변증과 유사한 전체 사망률을 보였다. 39 비알코올 지방간연관 간경변증 환자에서 간세포암 종의 누적 발생률은 연간 2.6%로 추정하고 있으며 이는 C형 간염바이러스에 의한 간경변 증 환자에서의 간세포암종 발생률에 비해 2-3배 낮은 정도이다. 간세포암종은 주로 진행된 섬유화나 간경변증이 있는 환자에서만 국한되어 발생되며, 그렇지 않은 환자에서는 매우 드물게 보고된다. 정확한 발암기전은 알려져 있지 않지만 고령, 제2형 당뇨병, 비만 등이 발암을 촉진하는 위험인자로 생각된다. 27,41 4. 비알코올 지방간질환의 연관 질환(comorbidities) 비알코올 지방간질환 환자에서는 각종 대사성 질환이 흔히 동반되므로 심혈관 질환으로 인한 사망률이 높은 것은 당연한 것으로 생각된다. 그러나 최근에는 비알코올 지방간질환 자체도 각종 대사 질환의 독립적인 위험 요소임이 여러 연구에서 입증되고 있다. 44,45 제2형 당뇨병 환자 2,839명을 대상으로 시행한 연구에서 비알코올 지방간질환이 동반된 환자들은 9

16 대한간학회 그렇지 않은 환자들보다 높은 심혈관 질환의 유병률을 보였고(26.6% vs. 18.3%), 45 이후 발 표된 제1형 당뇨병 환자 250명을 대상으로 한 연구에서도 비알코올 지방간질환이 있는 경 우 심혈관계 질환의 유병률(10.8% vs. 1.1%)이 높았다. 46 당뇨병 환자에서 뿐만 아니라 일 반인을 대상으로 한 대규모 코호트 연구들에서도 정상군에 비해 비알코올 지방간질환 환자 들에서 심혈관계 질환의 위험도가 높다는 결과들이 발표되었고, 이러한 연구들을 메타 분석한 연구에서 비알코올 지방간질환 존재 여부에 따른 심혈관 질환의 오즈비(odds ratio) 는 2.05(95% CI )라고 보고되었다. 24 또한 비알코올 지방간질환 환자에서는 당뇨병의 발생위험이 높아지고, 특히 이러한 현상 은 대규모 코호트 연구에서 이미 알려진 바와 같이 비알코올 지방간염 환자에서 더욱 뚜렷 하게 나타난다. 17,52,53 그러나, 비알코올 지방간질환의 동반유무가 심혈관계 질환 및 제2형 당뇨병 같은 대사질환 발생의 예측인자가 될 수 있는지는 향후 추가연구가 필요하다. 10

17 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 진 단 1. 비알코올 지방간질환의 진단 및 선별검사 비알코올 지방간질환의 진단을 위해서는 간 내 지방 변화의 확인 뿐 아니라, 다른 원인의 간질환을 배제하는 것이 중요하다. 따라서 임상적으로 만성 간질환이 의심되는 경우나 간 기능 검사에서 이상 소견이 발견되는 경우, 우리나라에서 만성 간질환의 중요 원인인 만성 B형 및 C형 간염, 알코올 간질환, 약물 유발 간질환, 자가면역 간질환, 윌슨병 등을 배제하 기 위한 병력 청취 및 혈청학적 검사를 시행해야 하며, 아울러 간의 지방 변화를 확인하기 위하여 복부 초음파검사 등을 시행한다. 간기능 검사에서 이상 소견이 발견된 경우가 아닌 경우, 어떤 환자들을 대상으로 비알코올 지방간질환 유무에 대한 선별검사를 시행해야 하는지에 대해서는 아직 일치된 의견이 없 다. 인슐린 저항성은 비알코올 지방간질환 발생의 중요 위험인자로 잘 알려져 있다. 그러나, 역시 인슐린 저항성이 중요 병인으로 작용하는 대사증후군과 같은 질환을 갖고 있는 환자 를 대상으로 비알코올 지방간질환 유무에 대한 선별검사를 시행해야 하는지에 대해서는 아 직 논란이 많다. 2009년 유럽간학회 특별 회의에서는 인슐린 저항성과 연관된 질환으로 내 원하는 환자는 상대적으로 비알코올 지방간염의 동반 가능성이 높으므로 비알코올 지방간 질환에 대한 혈액검사 및 복부 초음파검사를 권고하였으나, 년 미국간학회 진료 가이 드라인에서는 아직 비알코올 지방간질환의 진단과 치료 방법이 명확히 확립되어 있지 않고 선별검사의 장기적 이익과 비용대비 효과가 밝혀지지 않았기 때문에 권고하지 않고 있다. 3 비알코올 지방간질환 환자의 가족에 대해서 선별검사를 시행해야 하는지 여부도 또한 현재 까지는 명확하지 않다. 한 보고에 따르면 비알코올 지방간염 환자의 형제-자매는 18%에서 비알코올 지방간염을 갖고 있었으며, 55 또 다른 연구에서도 비알코올 지방간질환을 동반한 과체중 어린이의 형제-자매와 부모에서는 지방간질환이 59%, 78%에서 관찰된 반면, 비알 코올 지방간질환을 동반하지 않은 과체중 어린이의 형제-자매, 부모의 경우에는 비알코올 지방간질환이 각각 17%, 37%에서 관찰되어, 비알코올 지방간질환을 동반한 과체중 어린이 의 가족에서 비알코올 지방간질환을 가지고 있을 가능성이 유의하게 높다고 보고되었다. 56 이와 같이 비알코올 지방간질환이 가족력 혹은 유전적 경향을 보인다는 몇몇 보고들이 있 11

18 대한간학회 지만 대상 환자의 수가 적었으며, 최근 쌍둥이를 대상으로 한 연구에서는 유전적 요인은 비알코올 지방간질환 유무에 의미있는 관계를 보이지 않았다. 57 비알코올 지방간질환에 대한 선별검사로는 여러가지 방법이 시도되고 있으나 현재까지 는 확립된 선별검사법은 없다. 일반적으로 AST, ALT와 같은 간기능 검사와 복부 초음파검 사가 많이 사용되고 있으나, 간기능 검사는 비알코올 지방간 혹은 지방간염 환자에서 정상 일 수 있어 선별검사로는 민감도가 떨어지며 복부 초음파검사는 민감도는 높지만 선별검사 로는 비용이 비싸다는 단점이 있다. 그 외 혈청 ferritin, 요산 검사 등이 선별검사로 연구되 고 있지만, 그 효용성을 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요한 실정이다. 58,59 한편, 실제 임상에서는 다른 질환에 대한 검사 또는 건강검진으로 시행한 복부 영상검사 에서 우연히 지방간질환이 발견되는 경우도 적지 않은데, 이러한 경우 간질환 또는 동반 질환 여부의 평가를 위해 시행해야 할 추가 검사에 대해서는 충분히 연구된 바 없다. 만약 간기능 검사에서 이상 소견을 보이는 경우라면 간질환의 정확한 진단을 위하여 음주력과 약물 복용력 등을 확인하고 다른 간질환을 배제하기 위한 검사들을 시행하도록 한다. 간기 능 검사가 정상인 경우 다른 동반 질환 유무를 파악하기 위한 선별검사가 필요한지는 확실 하지 않다. 하지만 최근 건강검진 환자 중 비알코올 지방간질환 환자들을 대상으로 한 전향 적 코호트 연구에서 간의 지방 변화 정도가 심할수록 대사증후군의 위험이 증가된다 하였 고, 60 또 다른 연구에서는 ALT의 증가, 복부 초음파검사 상 지방 변화의 존재가 제2형 당뇨 병 발생의 위험인자라고 보고하였다. 61 이외에도 비알코올 지방간질환은 허혈성 심장질환의 강력한 위험인자인 관상동맥 석회화 정도와 의미있는 연관성을 보여 관상동맥질환의 독립 적 위험인자였다. 62 한편, 동반 질환에 대한 선별검사 시행 여부를 결정하기 위하여 고려해 야 할 점은, 이들 대사 질환들에서는 비알코올 지방간질환과는 달리 질병의 진행이나 합병 증의 발생을 막는 효과적인 치료법이 존재한다는 점이다. 따라서, 영상학적으로 우연히 간 의 지방 변화가 발견된 경우 대사증후군, 제2형 당뇨병 및 관상동맥질환 등에 대한 검사를 [권고사항] 1. 간기능 검사에서 AST 또는 ALT의 상승이 발견된 경우, 비알코올 지방 간질환의 진단을 위해서는 바이러스 간염, 알코올 간질환, 약물 유발 간 염, 자가면역 간질환, 윌슨병 등의 다른 간질환과 근육질환 등의 감별을 위한 병력 청취 및 검사가 필요하며, 간의 지방증을 확인하기 위하여 일차적인 검사로 복부 초음파검사를 시행한다. (B1) 12

19 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 고려해 볼 수 있겠다. 2. 비알코올 지방간염 및 진행된 섬유화에 대한 비침습적 검사법 비알코올 지방간질환은 조직학적 소견에 따라 예후에 많은 차이를 보이기 때문에 환자가 지방간염 또는 섬유화를 동반하고 있는가를 확인하는 것이 임상적으로는 중요하다. 현재까 지 간 내 염증과 섬유화를 확인하는 기준검사는 간 조직검사다. 그러나, 간 조직검사는 고 비용, 침습성 및 합병증 발생의 위험 및 판독의 오차 가능성과 채취된 적은 간 조직으로 전체 간 상태를 대변하기 어렵다는 등의 제한이 있다. 63,64 이런 이유로 간 조직검사를 대신 하여 비침습적으로 비알코올 지방간질환의 조직학적 중증도를 평가하고자 하는 노력이 영 상의학 검사와 생화학 검사 분야를 중심으로 진행되어 왔다. (1) 영상의학 검사 간 초음파검사는 간기능 검사 이상을 보이는 무증상 환자들의 선별검사에서 많이 이용되고 있으나, 검사가 주관적이며 간 내 지방이 30% 미만인 경우에는 진단의 민감도가 70% 미만 으로 낮고, 특히 비알코올 지방간과 비알코올 지방간염을 감별할 수 없다는 제한을 가지고 있다. 65,66 CT는 간 내 지방의 양을 평가함에 있어서는 특이도는 높으나 민감도가 낮으며, MRI는 적은 양의 지방 침착을 평가함에 있어서 초음파보다 좋은 것으로 알려져 있다 Magnetic resonance spectroscopy (MRS)의 경우에는 매우 정확하게 간 내 중성지방(triglyceride) 의 양을 측정할 수 있지만, 이러한 고가의 검사들 역시 비알코올 지방간과 비알코올 지방간염의 감별에는 제한이 있다. 67,70 (2) Transient elastography 초음파를 이용한 간탄성도 측정을 통해 간 섬유화를 평가하는 transient elastography (TE, Fibroscan R )의 경우 비알코올 지방간질환 환자를 대상으로 한 연구가 비교적 많이 진행되 었다. 71 최근의 메타분석에 따르면, 비알코올 지방간질환의 간 내 섬유화 평가에 있어서 TE 는 높은 민감도와 특이도를 보여주고 있다. 그러나 TE는 비알코올 지방간질환 환자에서 흔 히 나타나는 비만[체질량지수(body mass index, BMI) 30 kg/m 2 ]이 동반된 경우에는 검사 정확성이 떨어지고, 검사 자체를 할 수 없는 경우도 있다(5-13%). 24 최근에 소개된 Controlled Attenuation Parameter (CAP)은 지방 침착의 정도를 비교적 정확히 평가할 수 있는 것으로 13

20 대한간학회 알려져 있으며, 향후 많은 임상 연구 결과가 보고될 것으로 기대된다 (3) Magnetic resonance elastography 최근에 개발되어 일부에서 시도되고 있는 magnetic resonance elastography (MRE)는 비 알코올 지방간과 비알코올 지방간염 및 섬유화를 감별하는데 유용하며, 75 TE와 달리 간 전체에 대한 측정이 가능하고 검사자 의존도가 없으며, 비만 여부에 제한을 받지 않는다는 장점을 가지고 있다. 76 그러나, 이 검사법은 고비용의 문제와 모든 의료기관에서 보편적으로 이용할 수 없다는 제한이 있다. (4) 생화학적 패널 생화학적 표지자 및 이들의 조합에 의한 패널(panels)은 매우 다양하게 개발 및 제시되어 왔으나, 대부분에서 진단능이 충분히 검증되지 않아, 비교적 여러 연구를 통해서 검증이 이 루어진 검사법들만을 소개한다. AST, ALT 및 AST/ALT 비는 가장 쉽고 일반적으로 이루어지는 검사이지만, 이들 간기능 검사 단독으로는 간 조직 내의 섬유화 및 염증 정도를 정확히 반영하지 못하여 이 검사치의 높고 낮음으로 비알코올 지방간과 지방간염을 감별할 수는 없고, 치료에 따른 효과도 반영 하지 못한다 NAFLD Fibrosis Score (NFS)는 생화학 표지자 패널 중 가장 많은 연구가 이루어진 것으로 임상적 또는 생화학적으로 쉽게 측정되는 6개의 표지자(연령, BMI, 당뇨병/내당능이상의 유무, 혈소판 수, 알부민, AST/ALT 비)로 구성되어 있고, 웹사이트( 통해서 쉽게 계산할 수 있다. NFS는 간 섬유화의 평가에 있어 두 개의 기준치[cut-off value, < (low probability)와 > (high probability)]를 갖는다. 13개 연구 3,064 명의 환자를 대상으로 한 메타분석에 따르면, 24,25,80-91 NFS는 F3 이상의 진행된 간 섬유화를 진단함에 있어서 0.85의 높은 AUROC 값을 보여주었고, <-1.455를 기준으로 하였을 때, 진 행된 간 섬유화를 배제하는데 90%의 민감도와 60%의 특이도를, >+0.676을 기준으로 하였 을 때, 진행된 간 섬유화의 진단하는데 67%의 민감도와 97%의 특이도를 나타냈다. 또한, NFS는 비교적 쉽고, 저렴하며, 여러 가지 임상 조건(인종, BMI 및 당뇨 여부 등)에서 검증 이 이루어졌다는 장점이 있다. 특히, 서구의 환자들에 비해 BMI가 상대적으로 낮은 국내 환자를 대상으로 한 연구에서도 외국의 결과와 유사한 진단능을 나타냈다. 92 그러나, 약 14

21 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 20-58%의 환자에서는 두 기준치 사이 값을 보여, 진행된 간 섬유화에 대한 high 또는 low probability 어느 쪽으로도 분류되지 못하는 경우가 발생하고(indeterminate probability), 이 러한 경우에는 간 조직검사가 필요하다. 24 Enhanced Liver Fibrosis (ELF) 패널은 최근에 유럽을 중심으로 간 섬유화 평가 방법으로 많은 연구가 진행되고 있는 것으로, 간 섬유화와 관련된 3개의 기질단백(hyaluronic acid, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, aminoterminal peptide of procollagen III)으로 구성되어 있다. 일부 연구에서 진행된 간 섬유화에 대해서 AUROC 0.90, 민감도 80%, 특이도 90%의 좋은 결과를 보고하고 있으나, 후속 연구가 필요하다. 83 간세포의 세포자살(apoptosis)을 나타내는 혈장 cytokeratin-18 분절(fragments)은 비알코올 지방간염을 나타내는 표지자로, 24,93 정상 또는 단순 지방간 환자와 비교했을 때 지방간염 환 자에서 유의하게 증가되어 있으며, 94 메타분석에서도 좋은 결과(민감도 78%, 특이도 87%, AUROC 0.82)를 보여, 24 비알코올 지방간염에 대한 선별검사로서의 가능성을 보여주었다. 그러나, 본 표지자는 아직까지 임상 현장에서 일반적으로 이용할 수 없고, 진단에 대한 기 준값도 정해져야 한다. 요약하면, 이제까지 살펴 본 비침습적 검사법들의 일부는 좋은 결과들을 보여 주고 있으나, 대부분이 단면연구를 통한 결과로서, 질환의 진행이나 치료에 따른 반응 평가에서의 유용 성은 아직까지 연구가 부족하다. [권고사항] 1. 영상의학 검사 중 초음파검사, CT, MRI, MRS는 간 내 지방량의 평가에 도움이 될 수 있으나, 비알코올 지방간과 비알코올 지방간염의 감별에는 도움이 되지 않는다. (A1) 2. NAFLD Fibrosis Score, transient elastography 및 magnetic resonance elastography는 비알코올 지방간질환에서 진행된 간 섬유화의 평가에 도움이 될 수 있다. (B1) 3. 간 조직검사 비침습적 검사들이 진행된 섬유화나 지방간염의 존재를 의심하는데 도움이 될 수 있지만, 간 조직검사는 여전히 비알코올 지방간질환을 진단하는데 기준이 되는 검사이다. 조직검사 15

22 대한간학회 는 비알코올 지방간과 지방간염을 감별하는 것 외에도 간 섬유화의 정도를 평가할 수 있고, 예후 예측에 도움이 되며, 이를 통해 향후 환자의 치료 및 관리 계획을 세우는데 있어 중요한 정보를 제공한다. 95,96 또한 간 조직검사는 약물 유발 간염, 윌슨병, 자가면역 간염 등 다른 질환의 감별에도 도움이 될 수 있다. 97 간 조직검사가 반드시 필요한 적응증을 명확히 하기 에는 연구 자료가 부족하며, 간 조직검사를 통해서 질환의 진단, 치료 방향 및 예후 예측에 도움이 될 대상자만을 선정하여 시행할 필요가 있다. 기존의 보고에 따르면, 연령, BMI, 당 뇨병/내당능이상의 유무, AST/ALT 비, 혈소판 수, 알부민, 인슐린 저항성 등이 지방간염이 나 진행된 섬유화를 예견하는 인자라고 알려져 있다. 54,80,98,99 [권고사항] 1. 비알코올 지방간질환에서 비알코올 지방간염 또는 진행된 간 섬유화가 의심되는 경우에는 간 조직검사를 고려한다. (B1) 2. 비알코올 지방간질환이 의심되는 환자에서 다른 만성 간질환의 동반을 배제할 수 없을 때에는 간 조직검사를 고려한다. (B1) 16

23 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 치 료 1. 생활습관 교정 (1) 체중 감량 과체중이나 비만(BMI >25.0 kg/m 2 )인 비알코올 지방간질환 환자를 대상으로 식이요법 단독 혹은 운동요법을 병행하는 생활습관 교정은 초음파검사, MRI, 또는 간 조직 검사 106 를 이용한 연구에서 유의하게 간 내 지방량을 감소시켰다. MRS를 이용한 연구에서 운동과 식이요법으로 체중의 5%를 감량하였을 때 간 내 지방량은 유의하게 감소하였고, 107 MRS를 이용한 전향적 연구에서도 체중 감소에 의한 간 내 지방량 감소가 확인되었 다. 105,108,109 체중 감량이 간 조직소견을 호전시키는지를 확인한 두 개의 무작위 대조군 연구 에서 7-10% 이상의 체중 감량은 간 내 지방침착, 염증 및 간세포의 풍선변성 등의 소견을 호전시켰다. 110,111 그러나 대상 환자수가 적어 추가적인 연구가 필요하다. 체중 감량이 간효 소 수치(AST, ALT)를 감소시키는 지에 대해서는 아직 논란이 있다. 105, 체중 조절의 속 도가 비알코올 지방간염에 미치는 영향을 살펴보면, 1주일에 최대 약 1 kg의 점진적 체중 감소를 목표로 한 연구에서는 NAFLD activity score (NAS)가 유의하게 감소되었지만, 114 병 적 비만 환자를 대상으로 한 연구에서 1주일에 1.6 kg 이상의 급격한 체중 감소는 일부 환 자(24%)에서 문맥 염증 및 섬유화를 오히려 악화시켜 갑작스런 체중 감량은 주의가 필요하 다. 115 현재까지의 연구 결과를 종합하였을 때 비알코올 지방간질환 환자에서 생활습관 교 정을 통한 체중 감량은 간 내 지방량을 감소시키는 것으로 생각된다. 그러나 체중 감량이 조직학적 개선과 간효소 수치에 미치는 영향에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. [권고사항] 1. 과체중 혹은 비만한 비알코올 지방간질환 환자에서 식이요법 및 운동요 법에 의한 체중 감량은 간 내 지방을 감소시킨다. (A1) 간 내 염증을 호전 시키려면 7-10% 이상의 체중 감량이 필요하다. (B2) 17

24 대한간학회 (2) 식이요법 비알코올 지방간질환의 치료에 있어 식이조절은 매우 중요하며, 총 에너지 섭취량을 줄 이는 것이 가장 중요하다. 적정 에너지 섭취량은 대상자의 성별, 나이, 체중 및 활동량에 따라 달라 개별화되어야 한다. 일반적으로 총 에너지 섭취량 감소는 하루 에너지 섭취 권고 양보다 25% 정도 줄여서 섭취하는 것을 권고한다. 116 한국인의 경우 성별, 나이에 따라 에 너지 섭취 권고량이 다르지만 남자 성인의 경우 약 2,000-2,500 Kcal, 여성의 경우 1,700-2,000 Kcal 임을 감안하였을 때 하루에 Kcal를 줄이는 것이 적절하다. 하지만, 최근에는 총 에너지 섭취량 외에도 대량영양소(탄수화물, 지방, 단백질)의 구성 비율이 비만 및 비알코올 지방간질환 발생에 중요한 역할을 한다는 사실이 알려졌다. 이에 따르면 탄수화물의 섭취량은 비알코올 지방간질환 환자에서 대사증후군의 동반 여부 및 간 내 염증 정도와 연관이 있었다. 117,118 서구 비알코올 지방간질환 환자를 대상으로 진행된 연 구에서 저탄수화물 식이요법은 저지방 식이요법보다 간 내 지방량을 감소시키는데 더 효과 적이었다. 119 그러나 Haufe 등이 저탄수화물 식이요법과 저지방 식이요법을 비교한 무작위 대조군 연구에서는 양군 모두에서 효과적으로 간 내 지방량이 감소되었다. 120 우리나라 식 품의약품안전평가원의 연구에서는 탄수화물 및 과당의 섭취량이 증가할수록 간효소 수치 및 지방간 유병률이 증가하였다. 121 또한 비알코올 지방간질환 환자 220명을 대상으로 한 무작위 대조군 연구에서 저탄수화물 식이교육이 저지방 식이교육보다 간 내 지방 감소 및 간효소 수치 감소에 효과적이었다. 121 한국인 환자에서 저탄수화물 식이교육이 더 효과적이 었던 이유는 우리나라의 경우 총 에너지섭취 중 탄수화물의 비율이 65% 이상인 반면 지방 이 차지하는 비율은 20% 미만이기 때문이라고 생각된다. 따라서, 서양과 비교하여 탄수화 물 섭취량이 상대적으로 많은 우리나라 비알코올 지방간질환 환자에서는 총 에너지 섭취량 감소와 함께 저탄수화물 및 저과당 식이요법이 우선 권고된다. 122 [권고사항] 1. 비알코올 지방간질환 환자에서는 총 에너지 섭취량 감소와 더불어 저탄 수화물 및 저과당 식이교육을 권장한다. (B1) (3) 운동요법 운동요법은 그 자체로 인슐린 저항성과 대사증후군 개선에 도움이 된다. 식이요법 없이 18

25 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 운동요법이 간 내 지방량에 미치는 영향을 연구한 4개의 연구에서는 모두 체중의 변화 없 이 운동요법만으로도 영상학적으로 간 내 지방량이 감소하였다. 108,109,123,124 기존의 연구들에 서 운동요법은 일상적인 활동에 추가되는 유산소 운동이었는데 운동요법의 종류 및 적절한 강도, 운동 시간에 대한 합의는 아직 없는 실정이다. 일반적으로 유산소 운동의 종류로는 걷기, 조깅, 수영, 자전거타기 등을 들 수 있는데, 기존의 연구에서 운동의 강도는 중등도 (최대 심박수의 50-70%)를 주로 추천하였고 운동 시간은 30-60분 씩 일주일에 2번 이상, 최소 6주 이상이었다. 108,109,123,124 그러나 운동요법 단독으로 조직학적으로 간 내 염증을 호 전시킬 수 있는 지에 대한 연구는 부족하다. [권고사항] 1. 일주일에 두 번 이상, 최소 30분 이상의 운동은 간 내 지방량을 감소시킬 수 있다. (B1) (4) 체중 감량 약물 비알코올 지방간질환 환자에서 체중 감량을 목적으로 사용하는 항비만 약물의 효과에 대한 연구 결과도 보고되었다. 장내 리파아제 억제제인 orlistat는 소수의 비만한 지방간염 환자 에서 6개월간 투여했을 때 체중을 감소시키고 간효소 수치를 개선시켰다. 110 Orlistat을 사용 한 무작위 대조군 연구는 두 개가 있었는데, 한 연구에서는 위약군에 비해 유의하게 간효소 수치 개선 및 영상학적 간 내 지방량 감소를 가져왔으나, 125 다른 연구에서는 위약군에 비해 추가적인 체중 감소나 조직학적인 호전을 보이지 않아서 비만 치료를 목적으로 생활습관 교정에 더하여 항비만 약물 사용을 일반적으로 추천하기에는 아직 근거가 부족하다

26 대한간학회 2. 약물 치료 (1) 항산화제 1) 비타민 E (vitamin E, alpha-tocopherol) 항산화제인 비타민 E는 지방간염을 악화시키는 산화 스트레스를 감소시켜 간 내 염증을 줄여 주는 것으로 생각되어 사용되었다. 127,128 단기간(6개월), 소규모 무작위 대조군 연구 혹 은 예비 연구에서 비타민 E는 ALT의 호전과 함께 간 내 지방의 감소 및 염증을 개선하는 효과를 보였다 그렇지만, 최근에 발표된 메타분석에서 비타민 E는 비알코올 지방간염 치료에서 간 조직소견을 개선하는 효과가 없다는 결과를 보고하였다. 133,134 이와 함께 고용 량(400 IU/일 이상)의 비타민 E를 장기간 투여할 경우 사망률이 증가된다는 연구 결과가 있었다. 135 그러나, 최근 시행된 대규모 무작위 대조군 연구인 PIVENS 연구에서 고용량의 비타민 E (800 IU/일) 투여는 대조군에 비해 유의하게 높은 간 조직소견 개선 효과를 보였다(43% vs. 19%, P=0.001). 136 또한 고용량 비타민 E의 장기간 투여에도 대조군이나 pioglitazone군과 비교하여 심각한 부작용의 발생은 없었다. 8세에서 17세 사이의 173명의 소아 지방간염 환자를 대상으로 고용량 비타민 E (800 IU/일)와 metformin (1,000 mg/일), 대조군의 효과를 비교한 대규모 무작위 대조군 연구인 TONIC 연구에서도, 고용량 비타민 E의 투여는 비록 대조군에 비해 ALT의 개선 효과는 보이지 않았지만, 지방간염이 호전된 환자의 비율을 유의하게 높였고(58% vs. 28%, P=0.006), 소아에서도 고용량 비타민 E 투여 가 안전하다는 결과를 도출하였다. 137 최근에는 과거 고용량 비타민 E의 위험성에 대한 메 타분석 결과가 연구방법의 오류로 초래된 잘못된 결론이었다는 연구 보고가 있었다 또한 PIVENS나 TONIC 연구처럼 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 시행된 연구에서도 고용량의 비타민 E 투여가 환자의 사망률을 증가시키지는 않았다. 하지만, 35,533명의 건강한 남성을 대상으로 비타민 E (400 IU/일)와 셀레니엄의 투여 효과를 장기간 비교한 SELECT 연구에서는 비타민 E를 투여한 환자에서 대조약을 투여한 환자에 비해 전립선암 의 발생률이 높았다(HR, 1.17; 99% CI, , P=0.008) ) 기타 항산화제 Glutathione 대사와 관련된 N-acetylcysteine 142 (glutathione 전구체), betaine 143 (glutathione 저장 관여)과 지질 산화를 방지하여 항산화 작용이 기대되는 probucol, 144 viusid, 145 및 silibinin (milk thistle) 146 등을 이용한 연구가 진행 중이지만 아직까지 비타민 E를 제외하고 20

27 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 는 의미있는 무작위 대조군 연구 결과가 보고되지 않았다. [권고사항] 1. 고용량의 비타민 E (800 IU/일)는 조직검사로 확인된 비알코올 지방간염 환자에서 간 조직소견을 개선하고 지방간염을 호전시켜 치료제로 사용할 수 있으나, 장기간 투여 시 안전성에 대한 우려가 있다. (B1) (2) 인슐린 저항성 개선 약물(insulin sensitizers) 1) Thiazolidinediones (TZDs) TZDs (rosiglitazone, pioglitazone)은 PPAR-γ agonist로 지방조직과 근육, 간에서 인슐린 저항성을 개선시키고, 염증을 억제하는 adiponectin의 분비를 촉진하여, 간 내 지방을 감소 시키고 간세포의 손상을 호전시키는 것으로 알려져 있다. 147,148 최근 발표된 여러 개의 무작위 대조군 연구에서는 당뇨병 유무에 관계없이 ALT를 호전시키며 연구에 따라 차이는 있지만 간 내 지방침착이 감소하고 간세포 손상을 대변하는 풍선변성, 소엽 염증(lobular inflammation) 등의 소견이 호전되었다. 136, 그러나 간질환 진행을 예견하는 중요한 지표인 간 섬유화의 개선은 없거나 호전되는 경향만을 보였다. 136, 당뇨병이 없는 247명의 지방간염 환자를 대상으로 시행한 PIVENS 연구에서, Sanyal 등은 대상 환자들을 pioglitazone (30 mg/일)군, 비타민 E (800 IU/일)군, 대조군으로 나누어 24개월 투약 관찰하였다. 136 이 연구의 1차 평가 지표는 NAS가 2점 이상 개선되는 경우로 하였는데, 대조군 19%, pioglitazone군 34% (P=0.04, vs. 대조군), 비타민 E군 43% (P=0.001, vs. 대조군)로 pioglitazone군이나 비타민 E군 모두 대조군에 비해 효과가 있는 것으로 나타났다. PIVENS 연구가 세 가지 군을 서로 비교하는 연구로, 각기 두 가지 군(pioglitazone vs. 대조군, 비타민 E vs. 대조군)만을 비교 하는 경우에는 P값이 이하인 경우에만 통계적으로 유의하다고 정했기 때문에 pioglitazone군은 간 조직소견을 개선시키는 효과가 없다고 판정하였다. 그렇지만 2차 평가지표 인 지방간염의 소실에서는 대조군 21%에 비해 pioglitazone군은 47%로 지방간염이 없어지 는 환자가 대조군에 비해 유의하게 많았다(P=0.001). TZD의 부작용으로는 체중 증가(연구 기간에 따라 다르지만 평균 4.4 kg) 154 가 가장 흔하며 하지 부종, 근육 경련, 장기간 사용시 골절, 155 방광암 위험의 증가 156 와 함께 울혈성 심부전 157 등이 보고되어 있다. 당뇨병이 있는 고령의 환자 159,026명을 대상으로 장기간 TZDs와 다 21

28 대한간학회 른 혈당강하제를 비교한 연구에서 rosiglitazone으로 치료받은 환자에서는 심부전, 급성 심 근경색, 사망률이 다른 당뇨약으로 치료받은 환자보다 높았으나, pioglitazone으로 치료받은 환자에서는 대조군과 차이가 없었다. 158 Lincoff 등은 pioglitazone을 투여하여 당뇨병을 치 료한 19개의 연구(대상환자 16,390명)를 통합하여 메타분석을 하였는데, pioglitazone군에서 대조군(다른 당뇨 치료를 받은 군)에 비해 사망, 심근경색, 뇌 경색이 감소되는 결과를 확인 하였다(4.4% vs. 5.7%, P=0.005). 그렇지만 심부전의 발생은 pioglitazone군에서 대조군보다 많았다(2.3% vs. 1.8%, P=0.002). 157 최근 rosiglitazone은 유럽 및 우리나라 식품의약품안전 청에서 부작용 우려에 따른 사용 중지 권고가 있어 앞으로 지방간염 치료제로 사용할 수 없게 되었다. 2) Metformin 당뇨병 치료에 사용되는 metformin은 간과 근육에서 인슐린 저항성을 개선하고, 간 내 adenosine monophosphate-activated protein kinase를 활성화시켜 간에서 새로운 지방의 생 산을 억제하기 때문에 비알코올 지방간염의 치료에 도움이 될 것으로 생각되었다. 159,160 초 기 연구에서는 당뇨병을 동반한 비알코올 지방간질환 환자의 치료에서 효과가 있었으며, 당뇨병이 없는 환자에서도 인슐린 저항성의 개선과 ALT의 정상화를 보였다. 130,161,162 그러나 간 조직소견의 개선효과는 없거나 미약했다. 130,162 Metformin은 체중 감소 효과가 있기 때 문에 thiazolidinediones (TZDs)와 병합 투여 시 TZDs의 단점인 체중 증가를 상쇄시킬 수 있다는 보고가 있어 두 가지 약제의 병합투여에 대한 연구도 진행되고 있다. 163 그렇지만 최근에 발표된 무작위 대조군 연구와 여러 연구에서는 대조군에 비해 조직소견이나 간 내 인슐린 저항성, 심지어는 ALT의 개선에도 도움이 되지 않는다는 보고가 많다. 130, 또한 Musso 등이 시행한 메타분석에서 metformin은 당뇨병의 유무나 metformin의 용량과 관계 [권고사항] 1. Pioglitazone은 조직검사로 확인된 비알코올 지방간염 환자에서 ALT 수치 의 호전을 보이고 간 내 지방의 침착 및 염증소견을 개선시키는 효과가 있어 치료제로 사용될 수 있다. 그렇지만, 적절한 투여 기간이나 치료 용량, 장기간 치료 시 부작용에 대한 연구는 더 필요한 실정이다. (B1) 2. Metformin은 간 조직소견의 개선이나 ALT의 호전을 보이지 않으므로 비알코올 지방간염의 치료제로 권고하지 않으나, (A1) 당뇨병이 있는 비 알코올 지방간질환 환자에서 당뇨병의 치료제로 우선 고려할 수 있다. 22

29 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 없이 ALT의 정상화나 조직소견의 호전에 있어 대조군에 비해 더 나은 점이 없었다. 169 (3) 지질강하 약제 관상동맥질환은 비알코올 지방간질환 환자의 가장 흔한 사망원인이다. 따라서, 고지혈증이 동반된 비알코올 지방간질환 환자에서도 이에 대한 치료로 statin 제제(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors), 170 fibric acid derivatives (fibrates), niacin, ezetimibe, 그리고 n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) 등의 지질강하제 사용을 고려할 수 있다 ) Statins 만성 간질환 환자에서 statin의 사용으로 간 독성이 발생될 가능성은 있지만, 대상성 간질 환 환자에서는 유의할만한 간 독성 발생이 매우 드물기 때문에 비교적 안전하게 사용할 수 있다. 172 Statin이 비알코올 지방간염에 미치는 영향을 살펴보면, 몇몇 연구에서는 statin이 비알코 올 지방간염 환자에서 간기능 검사 및 조직검사 소견을 호전시킨다고 보고되었다. 173,174 그 러나, 유일한 무작위 대조군 연구인 Nelson 등의 연구에서는, 16명의 환자를 simvastatin 40 mg 복용군과 대조군으로 나누어 12개월간 연구가 진행되었으나 간 조직검사에서 지방증, 괴사염증, 섬유화 모두에서 호전을 보여주지 못하였다. 175 이 연구는 소규모의 경증(grade 1, stage 1) 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 진행하였기 때문에 약제의 효과를 입증하기에 한계가 있다고 판단된다. 2) Fibrates Clofibrate와 같은 fibric acid derivatives는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 고 지혈증의 치료에 사용되고 있다. 하지만, 비알코올 지방간염의 치료 효과에 대한 유일한 대 조군 연구에서 12개월간의 clofibrate 사용은 간기능 검사와 조직검사 소견 모두를 호전시키 지 못했다 ) Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation (n-3 PUFAs) 최근 시행된 메타분석에서 n-3 PUFA는 비알코올 지방간질환 환자에서 유의한 효과를 보이지 못했다. 177 하지만 Zhu 등은 고지혈증을 동반한 비알코올 지방간질환 환자 144명을 대상으로 시행한 무작위 대조군 연구에서 24주 동안 하루 3회 2 g n-3 PUFA를 복용한 치 료군에서 대조군에 비해 유의하게 ALT 및 혈청 지질 수치가 감소되고, 초음파검사에서 지 23

30 대한간학회 방간 소견이 호전되었다고 보고하였다. 178 그러나, 간 조직검사를 시행하지 않아 그 치료 효 과를 받아들이기에는 아직 근거가 부족하다. 따라서, 향후 간 조직검사를 포함한 비교연구 를 통해 그 효과의 입증이 필요하며, 아울러 n-3 PUFA의 종류, 치료용량 및 기간을 표준화 할 수 있는 무작위 대조군 연구가 필요하다. 이상의 결과를 요약하면 n-3 PUFA는 아직 비 알코올 지방간염의 치료제로 추천되지는 않지만, 비알코올 지방간질환 환자에서 고중성지 방혈증의 치료약제로 고려할 수 있다. 4) Ezetimibe Ezetimibe는 장세포와 간세포에서의 콜레스테롤 흡수에 필수적인 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 단백질의 강력한 저해인자이다. 179 고지혈증을 동반한 비알코올 지방간염 환자 를 대상으로 ezetimibe 10 mg을 6개월 동안 사용한 소규모의 예비 연구와 24개월 동안 사 용한 비대조군 단독 치료 연구에서 간 섬유화를 제외한 조직학적 소견과 ALT 호전을 보여 ezetimibe가 비알코올 지방간염의 치료제로서 사용될 가능성이 제시되었지만, 더욱 큰 규모 의 무작위 대조군 연구가 필요하다. 180,181 [권고사항] 1. Statin은 비알코올 지방간염의 치료제로 추천되지는 않지만, 고지혈증이 동반된 비알코올 지방간질환 환자에서 심혈관계 합병증을 감소시키기 위해 사용할 수 있다. (B1) 2. Omega-3 제제는 아직 비알코올 지방간염의 치료제로 추천되지는 않지 만, 비알코올 지방간질환 환자에서 고중성지방혈증의 치료약제로 고려 할 수 있다. (B1) (4) Pentoxifylline Pentoxifylline은 비선택적 TNF-α 길항제로 비알코올 지방간염의 발병과정에서 중요한 역할을 하는 TNF-α의 분비를 억제함으로써 산화 스트레스와 세포자살을 감소시켜 비알코 올 지방간질환의 치료에 도움이 될 것으로 생각되었다. 182 이와 함께 최근에는 pentoxifylline 이 지방의 산화를 감소시켜 지방의 산화 부산물(oxidized lipid products)에 의한 간 손상을 억제시킨다는 연구 결과도 있었다. 183 소수의 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 한 예비 연구에서 pentoxifylline은 AST, ALT 수치의 호전과 인슐린 저항성을 개선하는 효과를 보였 다 그러나, Van Wagner 등이 30명의 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 12개월간 24

31 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 진행한 무작위 대조군 연구에서, pentoxifylline의 투여는 대조군에 비해 ALT 수치의 개선, 풍선변성의 호전, NAS의 호전 등에 있어 유의한 차이를 보이지 않았다(각각 P=0.63, P=0.46, P=0.17). 187 최근에는 Zein 등이 55명의 비알코올 지방간염 환자를 12개월 동안 pentoxifylline군과 대조군으로 나누어 무작위 대조군 연구를 진행하였는데, 1차 평가지표인 NAS가 2점 이상 개선된 환자의 비율은 pentoxifylline군에서 38.5%, 대조군에서 13.8%로 유의한 차이를 보였고(P=0.036, intention-to-treat 분석), per protocol 분석에서도 pentoxifylline 군에서는 50%, 대조군에서는 15.4%였다(P=0.001). 그렇지만 풍선변성과 섬유화의 호전을 보인 환자 수는 유의한 차이를 보이지 않았다(각각 P=0.60, P=0.17). 188 두 무작위 대조군 연구에서 장기간의 pentoxifylline (1,200 mg, 400 mg씩 하루 3회)의 투여에도 심각한 부작 용의 발생은 대조군과 차이가 없었다. (5) Ursodeoxycholic acid (UDCA) UDCA는 간기능 검사의 이상이 있는 급만성 간질환에서 간장질환용제로서 현재 임상에 서 사용되고 있다. UDCA는 담즙생성물질로 면역조절과 항세포자살 효과로 비알코올 지방 간질환의 진행을 방지할 것으로 기대되었다. 189 전향적 무작위 대조군 연구를 비교 분석해 보면 Lindor 등 190 은 통상 용량(13 15 mg/kg/일)의 UDCA 효과를, Dufour 등 132 은 통상 용 량에 비타민 E를 병합한 비교군을 추가하여 효과를 비교하였고, Leuschner 등 191 과 Ratziu 등 192 에 의한 연구에서는 고용량 UDCA (25-35 mg/kg/일)를 사용하여 간 조직검사와 간효 소 수치에 미치는 영향을 살펴보았다. Ratziu 등 192 의 연구에서는 유일하게 대조군에 비하여 UDCA 치료군에서 ALT 수치의 유의한 호전이 관찰되었지만, 추적 조직검사를 시행하지 않았다. Dufour 등 132 의 3중 비교연구에서는 위약군과 UDCA군에 비하여 비타민 E + UDCA 병합군에서만 ALT 수치가 정상으로 감소하고 조직검사에서 염증의 호전을 보였다. 하지만, 이는 소규모의 연구 결과로 UDCA 효과를 알아보기 위해서는 향후 비타민 E 단독 군과 비타민 E + UDCA 병합군에 대한 대규모 비교연구가 필요하다. 이상의 결과에서 비 알코올 지방간염 환자에서 1차 약제로서 통상 용량의 UDCA 단독 치료효과는 아직 입증되 지 않았으며, 고용량의 UDCA 치료효과도 아직 결론을 내리기 어려워 향후 추가 연구가 진행되어야 할 것으로 생각된다. 25

32 대한간학회 (6) 레닌-앤지오텐신 길항제(angiotensin-II receptor blockers) 비알코올 지방간질환 환자에서 항고혈압 약제의 효과에 대한 무작위 대조군 연구는 없지만, 레닌-앤지오텐신 길항제는 간성상세포의 세포자살을 촉진시킬 것으로 생각되고 있다. 193 현 재 비알코올 지방간염 환자에서 losartan이 간 섬유화에 미치는 효과를 알아보기 위한 3상 무작위 대조군 연구(FELINE study)가 진행 중이다. (7) 기타 약제 및 신약개발 현황 UDCA 외에도 기타의 약제들(silymarin 제재, biphenyl dimethyl dicarboxylate 단독 또는 복합제재, 기타)이 현재 간기능 검사 소견에 이상을 보이는 급만성 간질환에서 간장질환용 제로 널리 사용되고 있다. 하지만 이들 약제의 대부분은 비알코올 지방간질환 환자들만을 대상으로 한 연구결과가 없어 추후 이들 환자들을 대상으로 한 연구가 필요한 실정이다. 앞서 언급된 약물들 외에도 비알코올 지방간질환에 대한 긍정적 효과가 기대되는 약물로 는 caspase inhibitor GS-9450, 194 IKK2 길항제, 195 farnesoid X 수용체작용물질(FXR agonist), 196 glucagon-like peptide-1 수용체 유사물질, 197 그리고 nuclear receptor ligands로 작용하는 인 지질 198 등이 있다. 3. 비만수술(bariatric surgery) 내과적인 치료에 반응하지 않고 건강을 위협할 만큼의 심한 비만 환자에서 체중 감소를 목적으로 비만수술이 시행되고 있다. 199 서구에서는 BMI가 35 kg/m 2 이상이면서 고혈압이 나 당뇨병을 동반한 경우, 또는 BMI가 40 kg/m 2 이상인 경우를 비만수술의 적응증으로 하 는데, 200 여러 연구에서 유의한 체중 감소와 더불어 비알코올 지방간질환의 개선을 보고하 고 있다. 최근 비만수술이 시행된 381명의 환자를 대상으로 5년 이상 추적 관찰한 연구에서 도 BMI, 간 내 지방량 및 NAS의 감소를 확인하였지만 추적 관찰 중 섬유화 지수는 상승하 [권고사항] 1. 비만수술은 내과적인 치료에 반응하지 않고 건강을 위협할 만큼 심한 비만 환자의 치료를 위해 고려할 수 있지만, 비알코올 지방간염의 치료를 위해 일차적으로 권고하지는 않는다. (B1) 2. 심한 간 섬유화나 간경변증 환자에서의 비만수술은 효과나 안전성이 아직 확립되지 않았다. (B1) 26

33 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 여 향후 이의 의미에 대한 추가 연구가 필요하다. 201 비알코올 지방간염 환자에서 비만수술 의 역할에 대한 두 개의 메타분석에서, 한 연구에서는 간 내 지방량, 염증 및 섬유화의 감소 에 효과적이라고 결론을 내린 반면, 202 다른 연구에서는 아직 잘 계획된 무작위 대조군 연구 가 없어서 비만수술이 비알코올 지방간염에 효과적이다라는 결론을 내릴 수 없다고 명시하 고 있다. 203 비만수술의 또 다른 제한점은 급격한 체중 감소에 의한 치명적인 간기능 부전을 유발할 수 있다는 점이다. 그러나 이러한 부작용은 공장-회장 우회술을 시행한 경우에서만 일부 보고되고 있고, 204,205 다른 수술법을 시행한 경우에는 보고가 없다. 간경변증을 동반한 환자에서의 안전성은 아직 이견이 있어서 신중한 접근이 필요하다. 206,207 또한 수술에 따르 는 합병증과 장기간에 걸친 영양 부족 문제 등을 종합적으로 고려하여 치료를 결정하여야 한다. 208,209 27

34 대한간학회 소아청소년 비알코올 지방간질환 1. 역학 소아청소년기에 시작된 비알코올 지방간질환을 가진 성인은 심한 합병증으로 연결될 수 있다. 소아에서의 비알코올 지방간질환의 정의는 성인에서와 같으며, 2세부터 보고되고 있 다. 비알코올 지방간염으로 인한 간경변증이 보고된 가장 어린 연령은 8세이며, 국내에서는 뇌하수체기능저하증을 가진 16세 환자에서 보고되었다 소아 환자에서도 성인과 마찬 가지로 간 조직검사를 시행하기 어렵기 때문에 비알코올 지방간염의 정확한 유병률을 알기는 어렵다. 미국 학교 검진 자료에 따르면 미네소타, 캘리포니아, 텍사스, 루이지애나 지역의 17-18세 학생 중 23%에서 ALT 상승 소견이 있었고, 국내에서는 1998년 시행된 국민건강 영양조사에서 남아의 3.6%, 여아의 2.8%가 ALT 40 U/L 이상인 소견을 보였다. 2010년 전국 학생표본조사에서 국내 비만 학생의 유병률은 11.7% (초중고 각 8.3%, 12.6%, 16.3%)였고, 이 비만 학생들을 대상으로 검사를 시행했을 때 수검자의 11.3% (초중고 각 11.9%, 11.4%, 11.1%)에서 ALT 상승 소견이 있었다. 211,213,214 국내에서 소아청소년 비만의 유병률이 증가 경향인 점을 고려하면 향후 비알코올 지방간질환의 유병률도 함께 증가할 가능성이 높 다. 213,215 사고로 사망한 2-19세 742명의 미국 소아청소년에 대한 부검 결과에서는 9.6%에서 조직학적으로 비알코올 지방간질환의 소견을 보였다. 210 다변량분석에서 비만, 남성, 많은 나이(사춘기), 인종(히스패닉) 등이 비알코올 지방간질환의 독립적인 위험인자로 확인되었다. 소아청소년기의 비알코올 지방간질환의 자연경과와 중장기적인 예후는 잘 알려져 있지 않다. 비알코올 지방간질환 환자 66명을 추적 관찰한 해외 연구에서 추적 간 조직검사를 시행한 5명의 환자 중 4명에서 간 섬유화가 진행되었고, 그 중 두 명 환자가 간이식을 시행 받았다. 216 성인에서와 마찬가지로 대사증후군이 동반된 경우 비알코올 지방간질환이 있을 위험이 높지만, 소아에서는 대사증후군에 대한 확립된 정의가 없기 때문에 이와 관련된 비 알코올 지방간질환의 유병률을 명확하게 알기는 어렵다 특성 소아에서의 지방간 소견은 성인에서와는 달리 전통적인 유전 질환으로 분류될 수 있는 28

35 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 대사 이상 증후군의 표현형으로 나타나는 경우가 많다. 따라서 비알코올 지방간질환을 진 단하기 전에 병력과 진찰, 검사 등을 통하여 윌슨병, Bardet-Biedl 증후군, 다낭성 난소 증후 군, 프래더-윌리 증후군, 터너 증후군, Cohen 증후군, 알파1-항트립신 결핍, 글리코겐축적 병, 유전 티로신혈증 1형, 호모시스틴뇨증, 레프숨병, 시트룰린혈증 등을 감별해야 한다. 218 소아에서는 비알코올 지방간질환의 병리 소견도 성인과 다른 특징을 보인다. 대수포성 지 방증(macrovesicular hepatocellular steatosis), 소엽 염증, 문맥부위 염증(portal inflammation), 문맥부위 섬유화, 풍선변성 등의 소견이 흔히 관찰되며, 이들 소견이 나타나는 양상 에 따라 1형, 2형, 혼합형으로 나눌 수 있다. 2형에서 많이 관찰되는 대수포성 지방증, 문맥 부위 염증, 문맥부위 섬유화는 성인의 비알코올 지방간질환과 구별되는 소아 비알코올 지 방간질환의 특징적인 소견이며, 최근에는 전형적인 1형, 2형의 분류보다는 소아에서 보다 특징적인 문맥부위 염증이 강조된다. 219,220 국내 기관에서 확진한 소아 비알코올 지방간질환 환자 80명의 간 조직검사 소견에서는 동양혈관 주변 섬유화(peri-sinusoidal fibrosis) 45%, 문맥부위 섬유화가 77%에서 관찰되었고, 단순 지방증은 22%, 1형 비알코올 지방간염은 34%, 2형 지방간염은 44%로 보고되었다. 221 따라서, 병리 판독에서 이러한 성인과 소아와 의 차이를 보완하기 위하여 기존에 사용되던 점수 체계를 수정하였으며, 문맥부위 염증을 점수 체계에 포함한 Pediatric NAFLD Histology Score가 최근에 발표되었다 검사 (1) 선별검사 소아에서 인구 집단 수준에서 검증된 비알코올 지방간질환 선별검사 지침은 없으며, 임 상 권고안으로서 전문가 합의 권고안(expert consensus)이 제시되고 있다. 일반적으로 비만 환아에서 비침습적 검사로 ALT가 비알코올 지방간질환의 간접 표지자로 사용되지만 이에 대한 통일된 기준은 없다. 223, 세의 소아청소년을 대상으로 한 후향적 연구에서는 과 체중(BMI 백분위수 85 이상)과 비만(BMI 백분위수 95 이상)인 경우 혈청 ALT 값이 상승 된 경우에는 6개월간 ALT의 변화를 관찰하여 지속적 상승을 보인 경우 비알코올 지방간질 환으로 간주하였다. 225 비알코올 지방간질환이 의심되는 6-17세의 소아청소년을 대상으로 전향적으로 관찰한 연구에서는 ALT가 60 U/L 이상으로 유지되고, 간 조직검사에서 지방증 의 소견이 있을 때 비알코올 지방간질환으로 판단하였다. 226 최근 미국내과협회(American 29

36 대한간학회 Medical Association) 및 미국 질병관리본부(Centers for Disease Control and Prevention) 등의 주도 하에 15개의 학회에서 추천된 전문가로 구성된 위원회에서는 BMI 백분위수 85 이상인 10세 이상의 소아에서 격년으로 AST 및 ALT를 선별검사로 시행하도록 추천하고 있으며, AST와 ALT의 상승, 그리고 복부 초음파검사에서 지방간 소견을 함께 보일 경우 비알코올 지방간질환을 가진 것으로 의심하고, 간 조직검사를 통해 확진하도록 권고하고 있다. 227 이러한 지침에도 불구하고 미국간학회에서는 근거가 불충분하기 때문에 일반적인 선별검사를 추천하고 있지 않다. 3 한편, 2-18세 소아청소년을 대상으로 간 조직검사를 통해 비알코올 지방간질환으로 진단한 연구에서는 만성 간염과의 감별을 위해 B형 및 C형 간염 바이러스, 윌슨병, 약물, 자가면역 간염 등에 대한 검사를 시행하였다. 210,218 국내에서는 관 련 법령에 따라서 초등학교 4학년, 6학년과 중학교 1학년, 고등학교 1학년 학교 건강검진에 서 비만 여부를 검사하고, 과체중 이상의 경우에는 AST와 ALT 선별검사를 하고 있는 상태 이다. 213 (2) 진단 비알코올 지방간질환을 최종 진단함에 있어서 간 조직검사는 중요한 역할을 한다. 보고 된 연구들에서는 2-18세 소아청소년을 대상으로 BMI 백분위수 85 이상이면서 ALT가 6개 월 이상 상승 소견을 보일 때 간 조직검사를 통해 비알코올 지방간질환을 확진하였고, 210,228 다른 원인에 의한 만성 간염과의 감별을 위해 B형 및 C형 등 바이러스간염, 윌슨병 등 대 사 질환, 근육 질환, 약물, 자가면역 간염 등에 대한 선별검사를 시행하였다. 특히 과체중이 나 비만이 아니면서 지방간질환이 의심되는 소견이 있거나 나이가 매우 어릴 경우에는 대 사 질환이 있을 가능성을 꼭 배제하여야 한다. 229 성인과 구별되는 소아청소년에서 흔한 간 [권고사항] 1. 비알코올 지방간질환의 진단을 위해서는 다른 원인에 의한 만성 간염과의 감별을 위해 B형 및 C형 간염바이러스, 윌슨병 등의 대사 질환, 근육 질환, 약물 유발 간염, 자가면역 간염 등에 대한 검사를 시행한다. (B1) 2. 비알코올 지방간염이 의심되는 소아청소년에서 진단이 불분명한 경우 간 조직검사를 고려할 수 있다. (B1) 3. 소아청소년 간 조직검사를 판독할 때 소아청소년 비알코올 지방간염의 특징적인 형태학적 소견을 숙지하여 다른 지방축적 간질환과 혼동하지 않도록 주의한다. (B1) 30

37 비알코올 지방간질환 진료 가이드라인 조직검사 소견은 상대적으로 심한 간세포 손상과 간소엽 염증(intralobular inflammation), 심한 동양혈관 주변부 또는 문맥주위의 섬유화라고 알려져 있다. 219, 치료 생활습관의 교정은 소아청소년 비알코올 지방간질환 환자에서도 가장 중요한 치료법이 다. 228, 세의 비알코올 지방간질환을 가진 소아청소년을 대상으로 시행한 전향적 연구 에서 식이요법과 운동요법 등의 생활습관 교정 치료는 ALT와 초음파검사 소견을 호전시켰 다. 228 또한 비알코올 지방간질환 소아 환자 53명을 대상으로 생활습관 교정을 제공하면서 시행한 속임약과 항산화제에 대한 무작위 대조군 연구에서 24개월간의 생활습관 교정 치료 는 간 조직검사 소견과 생화학 검사 모두를 호전시켰다. 이 연구에서는 매일 비타민 E 600 IU와 비타민 C 500 mg을 병용 투여하였는데, 생활습관 교정에 더하는 추가적인 이득은 없 었다. 231 약물 치료에 대한 연구로는 간 조직검사로 진단된 8-17세 소아청소년 비알코올 지 방간염 환자를 대상으로 metformin 1,000 mg과 비타민 E 800 IU의 효과를 비교한 무작위 대조군 연구가 있었는데, 비타민 E는 간효소 수치를 감소시키지 못했지만 간 조직소견을 호전시켰고, metformin은 유의한 차이를 보이지 않았다. 137 그러나 고용량의 비타민 E를 장 기간 복용한 성인에서 전립선암의 발생률이 높아진다는 보고나 두경부암 환자의 사망률이 높아졌다는 보고가 있어, 141,232 소아청소년에서 고용량 비타민 E의 장기간 사용은 주의가 필 요하다. [권고사항] 1. 소아청소년에서 비알코올 지방간질환의 일차적인 치료법으로 식이요법과 운동요법을 병용하는 생활습관의 교정을 권장한다. (A1) 2. 조직검사로 확인된 소아청소년 비알코올 지방간염 환자에서 약물 치료로는 비타민 E를 투여할 수 있으나, (B1) 장기간 투여 시 안정성에 대한 우려가 있다. 31

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