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상진 장곡
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1 병원약사회지(), 제 27 권 제 3 호 J. Kor. Soc. HealthSyst. Pharm., Vol. 27, No. 3, 293 ~ 34 () 회원학술보고 Capecitabine 병용시 Warfarin 용량 조절 기준 설정 삼성서울병원 약제부 Proposal for Warfarin Dosage Guideline during Capecitabine Therapy Seulki Choi, KyoungA Min, MyoungHun Jeon, Yongwon In, Kieho Sohn Department of Pharmacy, Samsung medical center 5, Ilwondong, Gangnamgu, Seoul, 13571, Korea Abstract : Several studies have recommended the reduction of warfarin dosage when capecitabine has been added, however, no one has suggested appropriate guidelines. Based on the data, we tried to determine the clinically available warfarin dosage guidelines after this drug combination. A retrospective analysis was done for all patients with capecitabine seen by the anticoagulation service(acs) at Samsung Medical Center from February 1, 2 to October 3, 29. Patients who had stable values on warfarin for at least 1 month and who had not received drugs known to alter values or interact with warfarin. A total of eight patients met the inclusion criteria. During the first 3 cycle of capecitabine therapy, the requirement for warfarin dose was associated with duration of treatment with capecitabine. Continuous dose reduction is needed every cycles of capecitabine therapy to maintain the in therapeutic range. Although no major bleeding was observed in the study group, minor bleeding occurred in 3 patients. We recommend close monitoring of on day, day 1 of every cycles for a period of days, with an appropriate adjustment of warfarin dose. The reductions of warfarin dose necessary for maintaining therapeutic is: 2% for 1 cycle, 24% for 2 cycle, 46% for 3 cycle. This study provide clinically available dosage guidelines after taking concomitant capecitabine and warfarin. [Key words] Capecitabine, warfarin, drug interaction, dosage guideline 투고일자 ; 심사완료일자. 9. 7; 게재확정일자

Sohn Department of Pharmacy, Samsung medical center 5, Ilwondong, Gangnamgu, Seoul, 13571, Korea Abstract : Several studies have recommended the reduction of warfarin dosage when capecitabine has

2 JKSHP, VOL.27, NO.3 () Warfarin은 정맥성 혈전색전증(venous thromboembolism, VTE)의 예방 및 치료에 효과적이며, 인공판막 치환술을 받은 환자, 심방세동, 판막 질환 혹은 급성심근경색 환자의 전신 색전증을 예방하기 위하여 사용되고 있다 1). Warfarin의 항응고 효과는 international normalized ratio()로 나타내는 데, warfarin의 유효성과 안전성은 을 치료영역 내에 유지하는 것에 달려있다. 항응고 효과에 영향을 주는 인자로는 병용하는 약물의 변화, 질환, 식습관 의 변화, 생활 패턴의 변화, 부정확한 검사, 환자의 치료 순응도 등이 있다 2). Warfarin과 다른 약물들과 의 상호작용으로 인한 항응고 효과 조절의 실패는 혈 전색전증이나 출혈 부작용 발생과 같은 심각한 결과 를 나타내므로, 새로운 약을 병용하는 경우 주의가 필요하다 34). 암환자는 응고 항진 상태에 있으며 5), 특발성 심부 정맥계 혈전증(deep vein thrombosis, DVT)과 암 은 통계적, 임상적으로 관련이 있다 6). 암환자에 있어 이러한 지혈성 합병증(hemostatic complication) 은 사망률의 두 번째 원인으로 나타나고 있으며 7), 심 부 정맥계 혈전증을 가진 암환자가 그렇지 않은 경우 에 비해 사망률이 더 높다 8). 하지만 이러한 환자군에 서는 warfarin 치료로 인한 출혈 위험도 증가한다 는 보고가 있으므로 91), 이익과 위험을 고려하여 신 중하게 사용해야 한다. 또한 암환자군에서는 항암 화 학 요법, 통증 완화 요법, 방사선 치료 요법, 대체 요 법 등의 치료, 간기능 이상, 불균형적인 영양 상태, 낮은 치료 순응도 등 항응고 치료에 영향을 주는 요 소가 많아 안정적으로 을 유지하기 어렵기 때문 에 출혈 등의 이상 반응을 예방하기 위해서는 더욱 면밀한 모니터링이 필요하다 1112). Capecitabine(Xeloda )는 fluoropyrimidine carbamate계 경구약으로, 현재 직장결장암, 유방 암, 위암에 널리 사용되고 있다. 그 자체는 세포독성 이 없지만 3단계 효소 촉매반응을 통하여 세포독성 약물인 5FU(Fluorouracil)로 전환되어 항암작용 을한다 11). 단독 요법 또는 다른 항암제와 함께 병용 요법으로 사용되며, 3주간을 주기로 2주 경구 투여 후 1주 휴약 기간을 갖는 치료 주기로 사용된다. Capecitabine 시판 후 조사 13) 에서 항응고 치료를 받는 암환자가 병용할 경우 PT(prothrombin time) 및 이 유의하게 상승하여 capecitabine의 제품 설명서의 black box warning에 두 약물 간의 상호 작용이 추가되었다 14). 상호작용의 기전은 명확하지 않으나, capecitabine 또는 그것의 대사체가 warfarin의 주 대사 경로인 CYP2C9의 downregulation을 일으 켜 상호작용을 유발하는 것으로 예측된다 15). 즉, 두 약물의 병용으로 인한 약동학적인 상호작용으로 warfarin의 항응고 효과가 상승된 것으로 예측된다. 이와 같이 두 약물의 상호작용은 명확하여 warfarin 복용 중 capecitabine을 병용하는 경우 warfarin 감량 및 의 면밀한 모니터링을 제안하 는 연구는 있었지만 5,1517) 아직까지 적용할 만한 용량 조절 기준은 없는 실정이다. 본 연구자는 warfarin 치료를 받고 있는 암환자 중 capecitabine을 병용한 환자를 대상으로 항암 치 료 주기에 따른 항응고 효과()와 warfarin 용량 변화를 분석하여 두 약물 간의 상호작용을 평가하고, 두 약물 병용시 warfarin의 용량 조절 기준을 설정 하고자 하였다. 연구방법 1. 용어의 정의 이 연구에서 사용한 용어의 의미 및 정의는 다음과 같다. 1.1 (환자의 PT/정상인의 평균 PT) ISI. Thromboplastin의 lot이 틀리면 ISI와 정상인의 평균 PT가 변한다. 참고 ISI : Thromboplastin의 활성도를 나타내는 것으로 WHO에서 기준으로 정한 reference thromboplastin을 이용하여 측정한다. ISI 값이 낮을수록 항응고제 복용환자의 혈장에 예민한 것을 의미한다. 294

Warfarin과 다른 약물들과 의 상호작용으로 인한 항응고 효과 조절의 실패는 혈 전색전증이나 출혈 부작용 발생과 같은 심각한 결과 를 나타내므로, 새로운 약을 병용하는 경우 주의가 필요하다 34).

3 최슬기 : Capecitabine 병용시 Warfarin 용량 조절 기준 설정 1.2 Baseline warfarin 용량(mg/week) 환자가 capecitabine을 병용하기 전 1개월 이상 동일한 warfarin 용량을 복용하였고 측정한 수 치가 치료 영역 내에 들었을 경우의 복용량 1.3 Warfarin 감량률 Capecitabine(CAPEC) 병용시, baseline warfarin(wfr) 및 해당 시기 warfarin 용량을 이용하 여, 다음과 같이 계산하였다. Baseline WFR 용량 CAPEC 병용시 WFR 용량 WFR 감량률(%) = Baseline WFR 용량 X TWD(Total weekly warfarin dose) 1주일 동안 복용한 warfarin 총 용량 1.5 Minor bleeding Bruise, epistaxis, ecchymosis, gum bleeding, conjunctival hemorrhage, microscopic hematuria 1.6 Serious bleeding Gastrointestinal bleeding, gross hematuria, hematoma, hemoptysis, hematochezia/melena, 2unit이상의 수혈이 요구될 때 참고 microscopic/gross hematuria의 분류 기준 : Urine analysis에서 straw 이상의 색과 microliter당 Blood 4(+)이상으로 나타난 경우를 gross hematuria, 그 이하를 microscopic hematuria로 분류함. 1.7 Lifethreatening bleeding Intracranial hemorrhage, retroperitoneal hemorrhage 2. 연구대상 및 기간 2.1 연구대상 2년 2월 1일부터 29년 1월 31일까지 총 9 년 9개월 동안 삼성서울병원 항응고약물 상담실 (anticoagulation service, ACS)에 의뢰되어 capecitabine과 warfarin을 병용한 환자 33명을 대상으로 하였다. 2.2 제외기준 에 미치는 영향을 계량화하기 어려운 다음과 같은 경우에는 연구대상에서 제외하였으며, 환자 별 로 제외 기준이 중복되는 경우가 있었다. 1) Capecitabine을 병용 하기 전 warfarin 용량 의 변화없이 안정적으로 치료 범위의 을 유지한 기간이 1개월 미만인 경우(15건) 2) Capecitabine 및 항암 치료와 관련된 약물 이 외에 항응고 효과를 변화시킬 가능성이 있는 약물이 연구 기간 중 추가된 경우(2건) * ciprofloxacin, metronidazole, megesterol 3) 연구 기간 중 간 기능 검사 수치(AST/ALT/total bilirubin)가 정상 범위에 포함되지 못한 경우(4건) 참고 정상 범위의 설정 AST(4), ALT(4), total bilirubin(.2 1.5) 간 기능 검사는 매 치료 주기마다 최소 1회 실시 되었으며, 연구 기간 중 실시된 검사 수치를 모두 검 토하였다. 4) 연구 기간 중 항응고 효과를 변화시킬 가능성 이 있는 한약, 건강기능식품, 음식 등을 복용한 경 우(7건) * 녹색 채소류 과다 섭취, 청국장, 한약, 달맞이꽃 5) 환자의 치료 순응도가 낮은 경우(5건) * 복약 이행도가 낮아 TWD를 산출할 수 없는 경우 지시대로 ACS 방문이 이루어지지 않아 follow up 이 불가능한 경우 295

4 TWD(Total weekly warfarin dose) 1주일 동안 복용한 warfarin 총 용량 1.5 Minor bleeding Bruise, epistaxis, ecchymosis, gum bleeding, conjunctival hemorrhage, microscopic hematuria 1.

4 JKSHP, VOL.27, NO.3 () 3. 연구방법 대상 환자들의 항응고 약물 상담지 및 전자의무기 록(electronic medical record, EMR)을 후향적으 로 분석 검토하였다. 이를 통해 환자의 성별, 연령, warfarin 적응증, capecitabine 적응증, target, capecitabine 병용 전의 baseline warfarin 용량 및, capecitabine 병용 후 치료 주기에 따 른 warfarin 유지 용량 및, capecitabine 용 량, capecitabine과 warfarin 복용 중 병용한 다른 약물(항암 화학 요법 regimen에 해당하는 약물 및 그외복용약물), 두약물병용기간중발생한출혈 증상을 조사했다. 병용한 capecitabine의 치료 주기에 따른 warfarin 감량률(%)을 구하여 warfarin 용량 변화를 분석하였다. 대상 환자의 적정 항응고치료 영역은 검사의 표준 편차를 감안하여 target ±.2로 보았고 18), 이를 기준으로 해당 시기 대상 환자 의 항응고 효과()를 평가하였다. 연구 기간 중 대상 환자들에게 나타난 출혈 부작용 을 minor bleeding, serious bleeding, lifethreatening bleeding으로 구분하여 평가하였다. Table 1. Clinical characteristics of patients(n=8) Pt 연령/성별 Warfarin 적응증 Capecitabine 적응증 Target 항암 화학 요법 (Capecitabine 용량, 최종 치료 주기) A 53/남 PTE Gastric ca Capecitabine/Cisplatin (1mg/m 2 bid, 3주기) B 48/남 Cbr.inf Gastric ca Capecitabine/Cisplatin (1mg/m 2 bid, 3주기) C 65/남 MVR Colon ca Capecitabine (125mg/m 2 bid, 3주기) D 58/여 Cbr.inf Breast ca Capecitabine (125mg/m 2 bid, 6주기) E 67/남 A.fib DVT Gall Bladder ca. with liver meta 2.3. Capecitabine/Cisplatin (125mg/m 2 bid, 4주기) F 57/여 Cbr.inf Colon ca Capecitabine (1mg/m 2 bid, 8주기) G 3/여 DVT Breast ca. with bone, lung meta 2.3. Capecitabine/Docetaxel (1mg/m 2 bid, 3주기) H 7/남 Cbr.inf A.fib Common bile duct ca CCRT with Capecitabine (85mg/m 2 bid, 2주기) PTE = Pulmonary thromboembolism; Cbr.inf = Cerebral infarction; MVR = Mitral valve replacement; A.fib = Atrial fibrillation; DVT = Deep vein thrombosis, ca. = cancer, meta = metastasis CCRT = Concurrent chemoradiation therapy, = International normalized ratio bid = twice a day; tid = three times a day 296

다른 약물(항암 화학 요법 regimen에 해당하는 약물 및 그외복용약물), 두약물병용기간중발생한출혈 증상을 조사했다. 병용한 capecitabine의 치료 주기에 따른 warfarin 감량률(%)을 구하여 warfarin 용량 변화를 분석하였다. 대상 환자의 적정 항응고치료 영역은 검사의 표준 편차를 감안하여 target ±.

5 최슬기 : Capecitabine 병용시 Warfarin 용량 조절 기준 설정 연구결과 2년 2월 1일부터 29년 1월 31일까지 9년 9 개월 동안 삼성서울병원 항응고약물 상담실에서 관리 받고 있던 환자들 중 capecitabine을 병용한 환자는 33명이었으며, 이 중 제외기준에 해당한 25명의 환자 를 제외하면 총 연구 대상자는 최종적으로 8명이었다. 1. 연구대상 환자군의 특성 연구 대상 8명의 평균 연령은 56±12.8세(range 3 7)였으며, 남자 5명, 여자 3명이었다. 대상 환 자들의 warfarin 적응증은 뇌경색증(cerebral infarction, 4명), 심방세동(atrial fibrillation, 2 명), 심부 정맥계 혈전증(deep vein thrombosis, 2 명), 폐색전증(pulmonary thromboembolism, 1 명), 승모 판막 치환(mitral valve replacement, 1 명)이 있었으며, 두 가지 이상의 적응증을 가지는 환 자는 2명이었다. Target 이 2.3.인 환자는 5명, 인 환자는 2명, 1.72.인 환자는 1명 이었다. Capecitabine 적응증은 위암(2명), 대장암 (2명), 유방암(2명), 담낭암(1명), 담관암(1명)이 있었 다. 8명의 환자 모두 3주 단위의 치료 주기로 capecitabine을 복용하였다. 대상 환자 중 1명은 capecitabine 치료를 2주기까지 진행하였으며, 나 머지 7명은 3주기 이상 진행하였다. 각각의 환자들 의 warfarin 및 capecitabine 적응증, 항암 화학 요법, capecitabine의 용량을 검토하였다(Table 1). 2. Capecitabine 병용 시 항응고 효과() 및 warfarin 용량조절현황 8명 의 환 자 의 baseline TWD 및, capecitabine 치료 3주기까지 매 주기에 따른 TWD 및 해당 시기, warfarin 감량률을 검토하였다 (Table 2). 환자 A의 경우 capecitabine 치료 3주 Table 2. Management of warfarin therapy during capecitabine therapy Pt Baseline 1 cycle 2 cycle 3 cycle A (D15) 3.36(D) 3.11(D7) 2.39(D) B (D11) 3.56(D22) 2.12(D13) 3.3(D24) 5.1(D1) 3.93(D) C (D8) 2.27(D19) 4.64(D14) 3.16(D) 4.69(D12) 2.34(D22) 3 24 D (D11) 2.5(D22) 3.36(D1) 2.52(D22) 2.14(D22) E (D15) 1.83(D22) 2.59(D13) 2.7(D22) 3.1(D11) 2.26(D) 297

대상 환 자들의 warfarin 적응증은 뇌경색증(cerebral infarction, 4명), 심방세동(atrial fibrillation, 2 명), 심부 정맥계 혈전증(deep vein thrombosis, 2 명), 폐색전증(pulmonary thromboembolism, 1 명), 승모 판막 치환(mitral valve replacement, 1

6 JKSHP, VOL.27, NO.3 () Pt Baseline 1 cycle 2 cycle 3 cycle F (D8) 1.77(D22) 3.43(D11) 5.56(D2) 5.56(D2) G (D11) 2.62(D) 2.54(D22) 3.63(D22) H (D12) 2.52(D) 2.16(D9) 1.96(D) TWD = Total weekly warfarin dose, = International normalized ratio, DR = Dose reduction, = no data * 매 치료 주기 capecitabine 투여 첫째 날을 D1으로 표기함 기에 내시경 검사를 위하여 입원 중 1일 이상 warfarin을 중단하고 측정을 하지 않아, 치료 3주 기시 warfarin 감량률 및 항응고 효과를 평가할 수 없었다. 환자 H의 경우 capecitabine 치료를 2주기 까지만 진행하였다. 두 약물을 병용하면서 적정 항응고 치료 영역을 유 지하기 위해 warfarin 감량이 이루어졌다. 병용 기 간 동안 측정된 은 4건이었다. 이 중 24건 (6%)의 이 치료 영역 내에 있었고, 치료 영역을 벗어난 경우 중 치료 영역 초과가 13건(32.5%), 치 료 영역 미만이 3건(7.5%)으로 나타났다. 치료 영역 미만의 은 모두 capecitabine 치료 1주기에 측 정된 값이었다. 치료 영역 미만의 값이 측정된 환자 E의 경우 조직 검사를 위해 warfarin을 3일 동안 중단 후 capecitabine 병용 2일 전부터 재복용 하였으며, 환자 F의 경우 수술을 위해 warfarin을 1일 동안 중단 후 capecitabine 병용 6일 전부터 재복용을 하였다. 8명의 환자들 중 7명은 capeciatibine 매 치료 주 기마다 지속적으로 warfarin 감량이 이루어지고 있 었으며, 같은 주기 내에서도 모니터링을 통해 추가적인 감량이 이루어졌다. 환자 D의 경우 치료 1 주기에 용량 증량이 1회 있었으나, 이후 2주기 및 3 주기에서는 지속적인 감량을 통해 을 조절하고 있었다. 치료 1주기 종료시 7% 57%, 치료 2주기 종료시 12.5% 57%, 치료 3주기 종료시 12.5% 57%의 범위에서 warfarin 감량이 이루어졌다. 매 치료 주기 종료 시점의 warfarin 감량률과 해 당 시점의 의 관계를 살펴보았다. 매 치료 주기 종료 시점에 측정한 22건을 분석한 결과, 뇌출 혈 위험이 현저하게 증가한다고 보고된 치료 영역인 4.이상 19) 인 경우는 2건(9.1%)이었으며, 1명의 환자(환자 F)에게서 치료 2주기 및 3주기에 발생하 였다. 치료 2주기 및 치료 3주기 시 다른 환자들의 감량률의 평균이 각각 33.16%( %), 44.44%(17.957%)이었던 것에 반해 환자 F의 경우 두 시점 모두 12.5%로, 해당 시기 용량 감량 정도가 다른 7명의 환자들에 비해 상대적으로 적었다(Fig. 1A, Fig. 1B). 3. Capecitabine 병용 중단 후 warfarin 용량 조절 현황 Capecitabine 병용 중단 시점 및 병용 중단 후, warfarin 감량률 및 해당 시기 을 검토하였다 (Table 3). 4주기 이상 치료를 한 3명의 환자들은 모두 병용 중단 시점에는 치료 3주기 종료 시보다 추가의 298

96(D) TWD = Total weekly warfarin dose, = International normalized ratio, DR = Dose reduction, = no data * 매 치료 주기 capecitabine 투여 첫째 날을 D1으로 표기함 기에 내시경 검사를 위하여 입원 중 1일 이상 warfarin을 중단하고 측정을 하지 않아,

7 최슬기 : Capecitabine 병용시 Warfarin 용량 조절 기준 설정 1A Changes in for cycles of capecitabine therapy 1B Changes in reduction of warfarin dose for cycles of capecitabine therapy Fig. 1 Changes in warfarin dose and during capecitabine therapy warfarin 감량이 이루어졌다. 병용 중단 시 얻어진 은 7건이며, 이 중 4건(57.1%)이 치료 영역 내에 있었고, 치료 영역 이상은 2건(.6%), 치료 영역에 못 미친 경우는 1건(14.3%)이었다. 병용 중단 후의 분석은 병용 중단 시점에 타원으로 전원을 간 1명(환자 G)을 제외한 7명의 환자를 대상 으로 하였다. 이 중 6명은 capecitabine 병용 기간 중 감량된 warfarin 용량에서 증량이 이루어졌다. 나머지 1명(환자 D)은 병용 중단 시점부터 용량 조절 이 이루어지지 않았는데, 이는 capecitabine 치료 종료 직후 타병원 입원 치료로 본원 항응고약물 상담 실에서의 용량 조절이 불가능했기 때문이다. 분석이 이루어진 7명의 환자 중 4명(57.1%)의 병용 중단 후 은 치료 영역 내에 들었으며, 이 중 2명 Table 3. Management of warfarin therapy after capecitabine therapy Pt Baseline Target 최종 치료 주기(주기) 최종 치료 주기 종료 시점 Capecitabine 병용 중단 후 1 A (D56) B (D184) C (D124) D (D62) E (D34) F (D183) 1 G H (D68) 1 TWD = Total weekly warfarin dose, = International normalized ratio, DR = Dose reduction, = no data * 최종 치료 주기 마지막 날을 D으로 정함 299

병용 중단 후의 분석은 병용 중단 시점에 타원으로 전원을 간 1명(환자 G)을 제외한 7명의 환자를 대상 으로 하였다. 이 중 6명은 capecitabine 병용 기간 중 감량된 warfarin 용량에서 증량이 이루어졌다.

8 JKSHP, VOL.27, NO.3 () 은 증량을 통해 capecitabine 병용 전의 baseline warfarin 용량으로 회복되었으며, 2명의 환자는 증 량을 통해 baseline warfarin 용량에 대해 9% 이 상의 용량으로 되돌아갔다. 3명(42.9%)의 경우, 병 용 중단 후 은 치료 영역 미만이었으며, 측 정 당시 각각 warfarin 중단(환자 B), 사망(환자 D), 간기능검사수치이상(환자E)으로용량증량이불 가능했다(Fig. 2A, Fig. 2B). Table 4. Bleeding events during warfarincapecitabine combination therapy Type of Bleeding N Bruise 1 Epistaxis 2 4. 출혈 부작용 연구 기간 중 lifethreatening bleeding 및 serious bleeding은 관찰되지 않았으나 minor bleeding은 3명에서 3건이 발생되었다. 이 중 2건 은 epistaxis였으며, 1건은 bruising이었다(table 4). 1명의 환자에게서 이 치료 영역을 초과했던 시기에 epistaxis가 발생하였으나, warfarin 용량 조절을 통해 해결되었다. 나머지 2건은 발생 당시 은 치료 영역 내에 있었으며, 다른 조치 없이 해 결되었다. 고찰 Warfarin을 이용한 항응고 치료의 유효성과 안전 성은 이 치료 영역에 잘 유지될 때 보장받을 수 있으므로 항응고 효과를 안정적으로 적절히 유지하 는 것은 중요하다. 그러나, 항응고 효과를 변화 시키 는요인은여러가지가있으며이중약물상호작용 은 상승을 유발하는 빈도 높은 원인 중 하나이 다 2,2). 그러나 암환자군에서는 항응고 치료 중 다 른 치료를 위하여 약제를 추가해야 하는 경우는 빈번 히 발생하며, 그로 인한 약물 상호 작용의 가능성은 *A 환자의 capecitabine 종료 시점의 은 치료 2주기 종료 시점의 로 설정함. 2A Changes in after capecitabine therapy *A 환자의 capecitabine 종료 시점의 warfarin 감량률은 치료 2주기 종료 시점의 감량률로 설정함. 2B Changes in reduction of warfarin dose after capecitabine therapy Fig. 2 Changes in warfarin dose and after capecitabine therapy 3

Bleeding events during warfarincapecitabine combination therapy Type of Bleeding N Bruise 1 Epistaxis 2 4.

9 최슬기 : Capecitabine 병용시 Warfarin 용량 조절 기준 설정 피할 수 없다. 이러한 환자군에서는 안정적으로 을 유지하기 어렵기 때문에, 약물 상호 작용에 대한 연구는 매우 중요하다. 여러 연구들을 통해 capecitabine과 warfarin 병 용시 약물 상호작용 및 warfarin 용량 조절의 필요 성은 널리 알려져 있다. 그러나 사례 보고가 대부분 이며 두 약물 병용 시 면밀한 모니터링을 권고하는 정도이고 적용할 만한 용량 조절 기준은 없는 상황이 다. Janney 등 16) 은사례보고를통해두약물병용시 상호작용 및 warfarin 용량 감량의 필요성을 보고 하고 있으며, Heather 등 5) 은두약물병용시매주 을 모니터링 할 것과 warfarin 용량 조절을 할 것을 권고 하고 있다. Ross 등 15) 은 capecitabine과 Swarfarin의 약동학적 상호작용이 있음을 밝혔으 며, 면밀한 의 모니터링과 warfarin 용량 조절 의 필요성을 보고하고 있다. 본 연구에서 warfarin 복용 중 capecitabine 병용 시 상호작용을 검토한 결과, capecitabine 시판 후 조사 14) 및 앞선 연구들 5,1618) 에서 밝혀진 바와 같이 약 물 상호 작용이 확인 되었으며 병용 후 warfarin 감 량이 필요했다. Warfarin을 안정적인 용량으로 복용하던 환자가 capecitabine 병용 시 warfarin 감량이 필요하였으 며, 병용 중단 후에는 warfarin 증량이 필요하였다. 병용 중단 후 치료 영역 내로 을 유지했던 환자 대부분은 capecitabine 병용 전 baseline warfarin 용량을 회복하였다. B, D, E 환자의 경우, 병 용 전 warfarin 용량을 회복 하기 전에 warfarin 복용 중단, 사망, 간 기능 검사 수치 이상으로 더 이 상 용량 변화 양상을 파악할 수 없었다. 하지만 capecitabine 중단 후 이 치료 영역 내에 못 미 치는 점을 감안시 추가의 warfarin 용량 증량이 필 요했을 것으로 생각된다. 이러한 결과를 통해 capecitabine과 warfarin의 약물 상호작용을 확인 할 수 있었다. 상호작용 발현은 capecitabine 치료 1주기 이내 에 나타났고, 치료 3주기까지 현저하게 발현되었다. 또한 capecitabine 치료 주기에 따른 감량의 정도에 차이가 있었으며, 같은 치료 주기 내에서도 지속적인 감량이 필요했다. 이는 병용 후 면밀한 관리의 중요 성을 시사하는 결과이다. 병용한 capecitabine의 치료 주기에 따라 warfarin 감량률이 달라지는 것을 고려하여 warfarin 감량에 대한 용량 조절 기준을 설정하였다 (Table 5). Capecitabine 병용 치료 1주기에는 baseline warfarin 용량에서 2%의 감량이 되도록 한다. 치료 2주기에는 치료 1주기의 감량분을 포함하여 전 체적으로 24%의 감량이 되도록 하며, 치료 3주 기에는 전체적으로 46%의 감량이 되도록 한다. 하지만 분석된 환자들 중 본 연구가 제시한 용량 조 절 기준에 못 미치는 감량률 또는 추가의 감량률로 해당 시기 치료 범위 내에서 항응고 치료가 적절하게 이루어졌던 경우가 각각 1건씩 있었던 것을 볼 수 있 었다. 환자 D의 경우 치료 2주기 시 14.3%, 3주기 시 17.9%의 감량이 이루어졌으며, 6주기 시 32.1% 의 감량이 이루어진 것을 보아 다른 환자들에 비해 capecitabine의 영향이 천천히 나타났던 것으로 해 석할 수 있다. 환자 G의 경우 치료 1주기부터 3주기 까지 57%의 감량률을 유지하였고, 1주기 및 2주기 시 치료 범위 내에서 을 유지하였으며, 치료 3주 기 시 은 치료 영역을 초과하여 추가의 감량이 필요하였다. 이는 다른 환자들에 비해 capecitabine 의 영향이 상대적으로 빠르게 나타난 것으로 해석할 수 있다. 이를 보아 개인차에 따라 약물 상호 작용이 나타나는 시점 및 양상은 다르게 나타날 수 있으므 로, 주기적인 측정을 통해 적절한 용량 감량이 필요할 것으로 사료된다. 이를 바탕으로 본 연구자는 3주 단위의 치료 주기로 복용하는 capecitabine 병 용시매치료주기시작시점및치료주기시작1 Table 5. Guidelines for warfarin dose reduction in patients receiving capecitabine Capecitabine 치료 주기 Warfarin 감량률 1 cycle 2% 2 cycle 24% 3 cycle 46% 31

Janney 등 16) 은사례보고를통해두약물병용시 상호작용 및 warfarin 용량 감량의 필요성을 보고 하고 있으며, Heather 등 5) 은두약물병용시매주 을 모니터링 할 것과 warfarin 용량 조절을 할 것을 권고 하고 있다.

10 JKSHP, VOL.27, NO.3 () 일 후에는 측정을 하여 지속적으로 warfarin 감량을 할 것을 권고한다. 두 약물의 병용으로 인한 출혈 부작용은 3명에게서 각각 1건씩 발생하였으나 bruise, epistaxis 등 모 두 minor bleeding이었으며, 별 다른 조치 없이 해 결되었다. 두 약물을 병용한 경우 출혈 합병증을 보 고한연구중대상환자수가본연구와비교할만한 연구가 없어 다른 연구와 객관적 비교가 어렵다. 본 연구는 후향적 조사방법으로 진행되었으며, 항 암 화학 요법을 진행하는 동안 항응고 효과에 영향 을 미칠 수 있는 환자의 신체적, 정신적 상태의 변 화(식욕부진, 기력 저하 등), 식습관의 변화를 모두 반영하지 못하였다. 또한 소규모의 환자를 대상으 로 진행하였기 때문에 항암 치료 3주기까지만 분석 할 수 있었다. 치료 4주기 이상 진행된 환자들의 warfarin 용량을 분석시 치료 3주기의 warfarin 용량에 비해 추가의 감량이 있었던 것으로 보아 항 암 치료 주기가 증가될 경우의 상호작용 양상을 파 악하기 위한 추가의 연구가 필요할 것으로 생각된 다. 또한 본 연구는 후향적 방법으로 진행되었으므 로, 추후 capecitabine 병용 시 warfarin 용량 조 절 기준에 대한 적절성 평가가 전향적 방법으로 이 루어질 필요가 있다. 지금까지의 연구에서는 capecitabine 병용시 임상 에서 적용할 수 있는 warfarin 용량 조절 기준에 대 한 보고는 없었다. 이러한 실정에서 두 약물 병용 시 용량 변화 분석을 통해 capecitabine 치료 주기에 따른 warfarin 용량 조절 기준을 제시하였다는데 본 연구는 의의를 갖는다 하겠다. 결론 본 연구에서는 안정적으로 warfarin 복용 중 capecitabine을 병용한 환자를 대상으로 두 약물의 상호작용으로 인한 warfarin 용량 변화 및 항응고 효과를 분석하였다. 그 결과, capecitabine 병용 시 이 증가하여 warfarin 감량이 필요했으며, 감량 정도는 capecitabine의 치료 주기에 따라 차이가 있 었다. 항암 치료가 진행되는 동안 치료주기가 반복됨 에 따라 지속적으로 warfarin 감량이 필요했다. 두 약물의 병용 기간 동안 심각한 출혈 부작용은 없었으 며 경미한 부작용은 3건 발생했으나 다른 조치 없이 해결되었다. 이상과 같은 연구결과를 통해 본 연구자는 capecitabine 병용 시 치료 주기에 따라 warfarin 용량 조절 기준을 세분하여 설정하였다. 3주 단위의 치료 주기로 복용하는 capecitabine 병용 시 치료 1 주기에는 baseline warfarin 용량의 2%, 치료 2주기에는 24%, 치료 3주기에는 46%의 감 량이 필요하며 매 치료 주기 시작 시점 및 매 치료 1일 후에 을 확인 하며 지속적으로 warfarin 을 감량 할 것을 권고한다. 또한 capecitabine 병용 을 중단한 경우에도 주기적인 모니터링을 통해 warfarin 증량이 필요하다. 이와 같은 capecitabine 치료 주기를 기준으로 한 warfarin 용량 조절 기준은 두 약물을 병용하는 암 환자에 있어 보다 안전하고 효과적인 항응고 치료에 도움을 줄 것으로 사료된다. 참고문헌 1) Hirsh J, James E, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, Deykin D. : Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest, 119(1 suppl), 8SS () 2) Ansell J, Hirsh J, Dalen J, Bussey H, Anderson D, Poller L, Jacobson A, Deylin D, Matchar D.: Managing oral anticoagulant therapy. Chest, 119(1 suppl), 22S38S () 3) Harder S, Thurmann P.: Clinically important drug interactions with anticoagulants. An update. Clin Pharmacokinet, 3(6), (1996) 4) Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J.: Interactions of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med, 1(9), 32

또한 소규모의 환자를 대상으 로 진행하였기 때문에 항암 치료 3주기까지만 분석 할 수 있었다. 치료 4주기 이상 진행된 환자들의 warfarin 용량을 분석시 치료 3주기의 warfarin 용량에 비해 추가의 감량이 있었던 것으로 보아 항 암 치료 주기가 증가될 경우의 상호작용 양상을 파 악하기 위한 추가의 연구가 필요할 것으로 생각된 다.

11 최슬기 : Capecitabine 병용시 Warfarin 용량 조절 기준 설정 (1994) 5) Shah HR, Ledbetter L, Diasio R, Saif MW.: A retrospective study of coagulation abnormalities in patients receiving concomitant capecitabine and warfarin. Clin colorectal cancer, 5(5), (26) 6) Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, Cogo A, Prins MH, Cattelan AM, Cuppini S, Noventa F, Ten Cate JW.: Deep vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med, 327, (1992) 7) Luzzatto G, Schafer AI.: The prethrombotic state in cancer. Semin Oncol, 17, (199) 8) Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA.: Prognosis of cancer associated with venous thromboembolism. New Engl J Med, 343, (2) 9) Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Buller HR.: The incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio. J Clin Oncol, 18, (2) 1) Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B, Marchiori A, Sabbion P, Prins MH, Noventa F, Girolami A.: Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and thrombosis. Blood, 1(1), (22) 11) Bona RD, Hickey AD, Wallace DM.: Warfarin is safe as secondary prophylaxis in patients with cancer and a previous episode of venous thrombosis. Am J Clin Oncol,, 7173 (2) 12) Krauth D, Holden A, Knapic N, Liepman M, Ansell J.: Safety and efficacy of longterm oral anticoagulation in cancer patients. Cancer, 59, (1987) 13) Benedetti F.: Important Prescribing Information: potential Xeloda interaction with coumarin derivatives, 1999; Available at: Accessed March 3 (1999) 14) Xeloda [Package insert]. Basel, Switzerland, Roche Pharmaceuticals, ( ) 15) Camidge R, Reigner B, Cassidy J, Grange S, Abt M, Weidekamm E, Jodrell D.: Significant effect of capecitabine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in patient with cancer. J Clin Oncol, (), (25) 16) Janney LM, Waterbury NV.: Capecitabinewarfarin interaction. Ann Pharmacother, 39, (25) 17) Copur MS, Ledakis P, Bolton M, et al.: An adversed interaction between warfarin and capecitabine: a case report and review of the literature. Clin Colorectal Cancer, 1(3), 1884 () 18) Almog S, Shafran N, Halkin H, Weiss P, Farfel Z, Martinowitz U, Bank H.: Mechanism of warfarin potentiation by amiodarone: doseand concentrationdependent inhibition of warfarin elimination. Eur J Clin Pharmacol, (3), (1985) 19) Fang MC, Chang Y, Hylek EM, Rosand J, Greenberg SM, Go AS, Singer DE.: Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med, 141(1),

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052~063ÇÐ¼úº¸°í5¹Ú¼±¹Ì 병원약사회지 (203), 제 30 권제 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No., 52 ~ 63 (203) 회원학술보고 Warfarin 과 Propafenone 병용시용량조절기준설정 삼성서울병원약제부 Proposal for Warfarin Dosage Guideline during Warfarin-Propafenone