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3 특집 1 특집기사 3 제품화지원센터 개소 1주년 특집 - 제품화지원센터 1년을 돌아보며.. - 개발자가 본, 제품화지원센터에 바라는 점 - 신약개발과 특허문제 질의응답 15 - 품질 관련 의약품등의 허가 및 임상시험관련 품목 현황 35 지정기관 공고현황 (생동성시험기관, 임상시험기관, 비임상시험기관) 57 우리 회사제품 이렇게 허가 받았습니다!! 73 서방성 소염진통제 개량신약 클란자CR정 의 허가(정원태 상무, 한국유나이티드제약(주)) 국외 동향 77 - FDA, EMEA 및 PMDA의 신약(NME; New Molecular Entity) 허가 현황 - FDA의 가이드라인 제 개정 현황 국가별 의약품 허가 시스템 83 - 터키 - 러시아 규정 제 개정 및 입안예고 규정 제 개정 1) 의약품동등성시험관리규정 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) 103 2) 생물학적동등성시험기준 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) 103 3) 생물학적제제 기준 및 시험방법 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) 104 4) 의약품등의 품목허가 신고 심사 규정 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) 105 5) 대한약전 제9개정 추보4 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) 105 6) 의약품 의약외품 및 화장품용 타르색소 지정과 기준 및 시험방법 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) 106 7) 대한약전 제9개정 추보3 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) 107 8) 의약품 등의 허가 등에 관한 수수료 규정 일부개정고시(안) (식품의약품안전청 고시 제 호, ) 107

4 9) 생물학적제제 기준 및 시험방법 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) ) 의약품동등성 확보 필요 대상 의약품 지정 일부개정고시 (식품의약품안전청 고시 제 호, ) ) 수입의약품 등 관리규정 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) ) 원료의약품 신고지침 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) ) 희귀의약품 지정에 관한 규정 일부개정고시(식품의약품안전청 고시 제 호, ) ) 의약품등 임상시험 실시기관 지정에 관한 규정 일부개정고시안 (식품의약품안전청 고시 제 호, ) 입안예고 1) 의약품등, 화장품 및 의료기기 검사기관 지정 등에 관한 규정 일부개정 고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 111 2) 생물학적제제 등의 품목허가 심사 규정 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 111 3) 대한약전외 의약품등 기준 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 112 4) 의약품등의 품목허가 신고 심사 규정 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 113 5) 생물학적제제 등 품목허가 신청 전 단위별 심사에 관한 규정 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 113 6) 의약품동등성시험관리규정 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 114 7) 생물학적동등성시험기준 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 115 8) 대한약전 일부개정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 115 9) 의약외품 품목허가 신고 심사 규정 제정고시(안) 행정예고 (식품의약품안전청 공고 제 호, ) 116 가이드라인 지침 1) 소화성궤양치료제에 대한 임상시험 평가지침 발간 ) 항생제 임상시험 평가지침(개정판) 발간 ) 방사선보건 뉴스레터 통권 제58호 발간 및 배포 ) 단백질 패턴 분석을 이용한 한약재 중 행인, 도인, 욱리인 감별법 발간 ) 전문가용 임부에 대한 의약품 적정사용 정보집 2010 마련 ) 위염치료제에 대한 임상시험 평가지침 마련 ) 한약(생약)제제 품목별 사전 GMP 평가지침 마련 게재 ) 생물의약품 허가사항 연차보고제 운영지침 마련 ) 의약외품 가이드라인 모음집 발행

5 10) CITES와 한약<개정판> 발간 ) 생약(한약)의 품질관리를 위한 표준품 관리 가이드라인 2010 발간 ) 생약(한약)제제 효력시험 가이드라인 추가 발간 ) 의약외품 제품개발시 활용가능한 시험법(1) - 치약의 연마도 시험법 마련 ) 의약외품 기준 및 시험방법 작성 시 시험항목 설정을 위한 가이드라인 제정 보도자료 1) 중국산 수입 한약재 아교 출하중지 및 회수조치 ) 한국인 특이 유전자를 이용한 항암치료 맞춤약물요법 개발 ) 소량포장 의약품, 공급은 원활하고 부담은 낮게 ) 신종 발기부전치료제 유사물질 하이드록시클로로데나필 최초 규명 ) 무허가 부정 불량의약품 설자리 없다 ) 국내 항암제 개발 촉진 지원 ) 청소년 유혹 마약류 바로 알기 ) 병용금기 및 연령금기 의약품 성분 공고 ) 올해 9월 개량 생물의약품 기준(안) 마련 ) 수입 원료의약품 철저히 관리한다 ) 식품의약품안전청, 세포치료제 개발 지원에 앞장서! ) 영유아 장염 예방 백신 지속 사용 방침 밝혀 ) 식약청, 셀레늄 효능을 과학적으로 검증할 수 있는 동물모델 개발 ) 한국인 장내 미생물 분포도 그려낸다 ) 케토프로펜 성분 파스, 15세 미만 소아 사용금지 ) 금년 내 전 수입한약재 정밀검사 추진 ) 식약청, 발기부전치료제 등 불법판매 집중단속 ) 치아미백제 등 의약외품, 알고 사용하세요! ) 식약청, 질환모델 마우스 기탁등록보존기관으로 최초 지정 ) 순환계(고혈압약등) 치료제 개발은 복합제가 대세 ) 국내 의약품개발 정보탐색 비용절감시스템 강화 ) 식약청, 시부트라민 최종보고서 심사 착수 ) 식약청, 국내 백신 개발 생산을 위한 맞춤형 컨설팅 지원 ) 봄철 알레르기, 코에 뿌리는 약 선택할 때 신중하세요! ) 국내 줄기세포치료제 허가 청신호 ) 우리아이 감기약 먹을 때, 쓰다고 초콜릿 주지마세요! ) 국내 신약개발 촉진을 위한 첨단 가이드라인 마련 추진 ) 장염예방백신 로타릭스 안전성 서한 배포 ) 올해 의약품 개발 예측성 높여주는 길잡이 4종 발간

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7 제품화지원센터 개소1주년 특집

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9 제품화지원센터 1년을 돌아보며.. 제품화지원센터 박귀례 센터장 뉴스를 보면 세계 최초로 특정 질환의 치료후보물질을 개발했다는 소식을 가끔 듣게 된다. 하지만, 그 중 국내에서 정작 신약으로 개발되어 팔리고 있는 것은 과연 몇 개나 될까? 연구소 또는 학교에서 수많은 연구를 수행하고 있지만, 그것이 의약품 허가로 이어지지 않는 이유 중의 하나는 식약청에서 요구하는 시험자료를 준비하면서 개발 초기단계에서부터 체계적으로 지원해주는 시스템이 없기 때문이라고 할 수 있다. 특히 국내 신약 연구개발자들은 의약품 허가에 대한 경험과 사전지식이 부족하고, 의약품 허가시 제출되는 자료의 방대함에 미리부터 겁을 낸다. 만약, 이를 옆에서 같이 조언하고, 방향을 제시해 줄 수 있는 파트너가 있다면 어떻게 될까? 또한, 전 세계적으로도 해마다 신약개발에 투자되는 연구비는 증가하고 있지만, 반면에 신약으로 허가되는 품목 수는 줄어들고 있다. 이는 비임상, 임상시험개발 단계에서 개발비용, 소요시간의 증가에 의한 것으로 이를 효율적으로 줄이는 것이 신약개발의 중요한 열쇠라고 할 수 있다. 식약청은 규제기관? 발상의 전환 09년 1월 정부는 신성장동력 비전 및 발전전략 미래 한국을 이끌 17개 신성장동력을 마련하였고, 그 중 바이오제약과 같은 고부가가치 산업의 육성화에서 식약청의 역할을 강조하였다. 이에 제품화를 능동적으로 지원하는 전담부서 신설을 09년 식약청의 규제개혁과제로 선정하여 09년 03월 제품화지원센터 가 설립이 되었다. 초기 설립단계에서는 식약청이 직접 민원인에게 도움을 줘야하나?, 식약청은 규제기관이지 도움을 주는 기관은 아니잖아! 이러한 고정관념에 따른 우려와 불신이 제도 정착의 가장 큰 걸림돌이었다. 그러나 국제 보건의료산업 강국으로 발돋움 하기위해서는 신약개발을 촉진하는 길 밖에 없다는 위기감으로 도전을 시작하였다. 민원인에게 한발짝 더 앞으로 초기 가장 목표는 우리 제품화지원센터의 도움을 통해 실제로 허가심사의 효율성이 높아질까? 하는 연구개발자들의 의구심을 없애는 것이었다. 자칫 잘못하면, 허가절차 문의사항의 걸림돌이 하나 더 존재하는 것으로 비춰질 수 있기 때문이다. 이를 위하여 제품화지원센터의 접근성을 높이는 방법을 모색하게 되었다. 우선 의약품 개발과정에서 궁금증이 생기면 질의상담이 가능할 수 있도록 온라인, 전화, 이메일 및 방문을 통해 물어볼 수 있도록 별도의 홈페이지를 구축하였다. 또한, 찾아가는 제품화서비스 프로그램을 통해 지방에 위치한 중소 바이오 벤처 등을 직접 찾아가서 교육을 실시하고, 제품화를 하기위한 상담서비스를 제공하였다. 찾아가는 제품화서비스 에 대한 많은 관심으로 09년에 는 9개 기관, 10년에는 6개 기관을 방문하여, 식약청이 의약품허가의 동반자라는 인식을 심어주었다. 전문성 강화가 필요 <찾아가는 제품화서비스> 제품화지원센터의 또 하나의 숙제는 의약품 개발자들을 만족시킬 수 있는 전문성을 갖추었냐 하는 점이다. 연구소, 제약업체들은 첨단 기술을 사용한 의약품을 개발하며, 최신 동향에 대하여 발 빠르게 움직이기 때문에 센터 상담자의 전문성 강화는 필수적인 요소일 수밖에 없었다. 이를 위하여 센터 신규 상담원의 집중교육을 한 달 동안, 매일 2시간 이상 허가, 임상, 비임상, 바이오의약품 등 의약품관련 모든 분야에 걸쳐 실시하였다. 그리고 센터 내 전문성 강화 세미나를 점심시간 후 1시간 동안 매일 실시하여 상담자간의 눈높이를 맞추기 위해 노력하였다. 그리고, 심사부서의 심사방향을 공유하고 심사 지침이 명확하지 않은 사항에 대하여 방향을 설정하기 위하여 심사부서와의 환류회의를 정기적(총 의약품허가지원정보 2010년 여름호 3

10 6회)으로 실시하였다. 이러한 노력들로 개발자들이 제기하는 심사부서 의견과 센터 상담내용간의 불일치를 최소화하였으며, 이는 작년 말에 실시한 민원상담 만족도 조사결과 80점이라는 결과로 나타나게 되었다. 의약품개발의 교육자료 및 정보제공 제품화기술상담에 대한 의약품 개발 종사자들의 많은 관심으로 센터 설립 초기에 200여건/1달에 해당하던 상담 건수는 시간이 지나면서 급속히 증가하여 09년 7월부터는 2배나 증가하였다. 이러한 결과는 단순히 접근성 향상 또는 홍보만의 결과가 아닌, 제품화지원에 대한 신뢰가 뒷받침이 되었음을 보여주는 수치이다. 민원인들이 가장 우려하고 있던 제품화의 답변이 심사부서와 다르지 않을까? 라는 의구심을 해소시켜 주기 위하여 가시적인 노력이 필요했다. 우선 개발자의 수준에 맞는 교육프로그램을 운영하였다. 1차 워크숍을 통해서 의약품의 허가규정, 품질, 비임상, 임상시험 에 관한 교육을 실시하여 허가에 대한 기본적인 개념을 습득하도록 하였으며, 2차, 3차, 4차 워크숍은 한층 심화된 주제로 각각 서방성제제, 단일클론항체 및 독성 및 임상시험 로 최근 관심이 많은 분야에 대하여 개발자의 수준과 분야에 맞는 교육프로그램을 제공하였다. <신약 개발 워크숍> 심사부서와 협조하여 복합제 개발시 고려해야 할 사항 이라는 제목으로 가이드라인을 발간하여 최근 많은 제약회사들이 관심을 가지고 있는 복합제의 허가 시 필요한 자료들에 대한 지침을 마련하였다. 그리고 09년 동안 실시한 3,800건의 상담사례 중 가장 많이 묻는 질문과 답변을 바탕으로 정리하여 의약품 제품화, 여기에도 답이 있어요 라는 제목으로 질의응답집(FAQ)를 발간하였다. 아울러, 허가지원정보지 를 분기별로 발간하여 허가 성공 사례, 국내외 의약품 허가, 임상시험 승인 현황, 국가별 허가 시스템을 소개하여 최근 의약품 트랜드에 대한 정보를 제공하였다. <교육자료집> <2010질의응답집> <허가지원정보지> APEC 규제조화센터의 설립과 선진 규정 교육 확대 APEC 규제조화센터를 09년 6월 식약청에 유치하고 의약품등 규제조화에 대한 국제 워크숍을 개최하고 그 교육을 국내 관련 산업계 인력에게 제공함으로서 신약 제품화 산업화를 지원하고 국가 경쟁력 제고하고자 하였다. 특히 APEC 규제조화센터의 규제 표준화 교육은 식약청의 허가심사자 역량 강화뿐 아니라 국내 보건의료산업계에 신제품 개발관련 선진인프라 구축에 도움을 주어 수출을 간접 지원하고 국가경쟁력 강화에 일조하고자 하였다. 이러한 APEC 규제조화센터 운영을 통해서 국가간 규제당국자 인적 제도적 네트워크를 구축하고, 최신 의약품허가 정보를 도입하고 규제조화분야의 주도적 역할에 따른 한국 의약품의 위상 제고와 홍보 효과에 따른 보건의료 분야 국격 향상과 수출시장 확대 및 국부 창출에 일조하고 있다. 4 의약품허가지원정보 2010년 여름호

11 범부처 신약 R&D사업 연계 및 제품화 협력기반 구축 정부부처별 많은 다양한 신약개발 R&D 사업비가 지원되고 있다. 신약 연구개발자들은 이러한 연구비의 직접지원과 더불어 신약 인허가기관의 정책적인 지원도 목마르게 기다리고 있다. 따라서 제품화지원센터에서는 정부의 신약개발 R&D지원과 연계한 제품화지원 협력기반을 구축하기 위해 먼저 지식경제부, 보건복지부, 교육과학기술부에 협조를 요청하였다. 각 부처에서 지원하는 신약개발 R&D 사업의 효율화를 위해서 R&D 기획 선정 평가 시 우리 센터의 참여를 요청하였다. 그 결과 지식경제부, 교육과학기술부 등의 신약개발 R&D 과제의 평가를 비롯하여 R&D계획시 연구자에게 과제별 맞춤형 제품화지원상담을 적극 제공하고 있다. 의약품 개발의 진정한 파트너 <APEC 규제조화 개소식> 제품화지원 제도가 정착되기 이전에는 의약품 개발과 관련한 업체들은 궁금한 점이 있을 때마다 이것을 도대체 어디에 물어봐야 하는지? 에 대해 고민을 하였지만, 지금은 제품화지원센터를 이용하면 해결할 수 있다는 믿음을 심어주었다. 개발초기단계에서부터 상담이력을 만들어 상담과정의 일관성을 유지하여, 의약품 개발의 예측성 신뢰성을 향상시켰다. 초기 제품화지원 제도에 대한 의구심은 제품화지원센터가 의약품 개발의 파트너라는 브랜드를 창출하였으며, 앞으로도 의약품개발의 촉매제 역할을 지속적으로 수행할 것이다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 5

12 개발자가 본, 제품화지원센터에 바라는 점 (주)종근당 최세웅 기획팀장 제약업, 그 중에서도 개발분야에 종사한지 만 15년이 되어가고 있다. 식품의약품안전청이 발족한지 이제 12년째밖에 되지 않았고, 특히 내 기억이 맞다면 2004년부터 본격적인 심사중심의 형태로 바뀐 지 겨우 6년째에 불과한 상황에서도 상당히 많은 발전과 성과를 올리고 있다고 생각한다. 미국이나 유럽의 심사중심 system이 청장년을 지나 노년으로 접어드는 것에 비하면 상대적으로 초고속의 발전을 하고 있다고 생각된다. 농으로 말한다면 말초적으로, 종합민원실의 베이지색 럭셔리 소파와 현대감각의 탁자로 그 변화를 느낄 수 있다. 신제품을 screening 하고 연구, 개발을 거쳐 허가 및 약가를 획득하고 발매에 이르기 까지 수많은 risk를 감수해야만 하는 제약업의 실정은 타 업종에 비하면 이루 말하기 어려울 것이다.(비록 국내 제약회사의 사정상 규모의 차이는 있을지라도) 신제품 item을 얻기 위해 타 업종에서는 (물론 B2B 업종이나 원자재 제조업을 제외한 소비자 직접 사용 제품 제조업체) 소비자를 직접 접촉하여 다양한 기법으로 소비자의 need를 파악하기가 상대적으로 수월 한 반면, 제약업은 의사나 약사를 통해 모두 판매되므로 전문가 집단과 소비자 모두의 need를 만족시켜야 하는 어려움과, 웬만한 차별화는 의미를 찾기도 힘들고, 타 제품과 달리 관청의 허가와 가격통제를 받아야만 하는 불확실성이 존재하여 2중 3중의 risk를 감수해야만 신제품이라고 할 만한 제품을 만들어 낼 수 있다. 최근 어느 대학교의 마케팅 과정을 다니면서, 신제품 개발과 마케팅 방법에 대해서 강의를 들은 소감은 마케팅 방법 뿐만 아니라 신제품 개발에 있어서도 타 업종에 비해 너무나 많은 제약( 制 約 )이 있다는 것이고, 그래서 제약( 製 藥 )업이 아닌가 싶다. 이미 수년전부터 세계적으로 획기적인 시장지향적인 new chemical이 점점 고갈되어 가고 있고, 실제로 multinational company들도 개량신약 개발과 generic business에 관심을 적극적으로 보이고 있는 실정이어서, 제너릭에 의존하던 국내 제약사들이 향후 4-5년 이후부터는 더 이상 제너릭의 매출성장으로는 생존가능성을 담보하기 어려운 상황이다. 이러한 상황에서 제품화지원센터의 발족은 상당히 큰 의미를 가지고 있으며, 실제로는 기대 반, 우려 반의 느낌으로 1년의 시간이 지났다. 지난 1년간 CKD는 어느 회사보다도 많이 제품화지원센터의 순기능을 기대하며, 많은 도움을 받았다고 생각한다. 다만, 그동안 받았던 아쉬웠던 느낌을 아래와 같은 제안으로 표현하고자 한다. 첫째, 제품화지원센터의 권한을 대폭 강화해야 한다. 아마도 수많은 회사에서 상담결과에 대한 legal binding에 대해서 요구했으리라고 생각되지만, 사실 발족한지 1년밖에 안되었고, 무엇보다 국내에서 개발되는 개량신약이 아직까지는 초보단계에 불과하여 다양한 개발 경험이 없는 상황에서 legal binding을 하는 것은 실현되기 불가능 하거나, 실현되더라도 그 binding 내용이 매우 제한적일 수 밖에 없을 것이라고 생각된다. 대신 초기단계의 대안으로서 제품화지원센터의 권한을 대폭 강화하면 될 것이다. 민원인이 개량신약의 개발을 진행하거나 허가당국에서 개량신약의 개발상담을 해주는데 있어서 사실 과학적인 어려움이 있는 것은 아니라고 생각된다. 여러 선진국의 사례와 기본적인 guideline이 존재하여 조금만 들여다 보면 누구나 어떤 것이 증명되어야 할 문제이고, 외국과 우리나라가 다른 점이 무엇인지는 알 수 있기 때문이다. 6 의약품허가지원정보 2010년 여름호

13 단지, 어려운 점이라면 어떤 기준으로 판단하느냐의 문제일 것이다. 개량신약의 개발에서 가장 큰 규모를 차지하며, 개발여부를 결정짓는 임상시험의 규모와 개수, 종류가 과학적 근거도 중요하지만, 국내사의 개발여력, 의료환경, 국가 경제력의 상대적 크기, 국내 임상자료의 해외 사용가능성 등을 고려하지 않고 결정된다면 국내 제약업은 그 희망을 찾기가 쉽지 않다. 상대적으로 생각해보자. 허가자료의 review나 허가 guide도 경험이 쌓이지 않으면 어렵듯이 개량신약 개발도 해보지 않으면 발전하기 어렵다. 허가 guide를 초기단계에서 확실히 하기 어려운 이유 중 큰 부분이 국내 개발 신약 또는 개량신약이 많지 않기 때문이라는 것은 많은 사람이 공감할 수 있는 부분이고, 국내 개발 요건으로서 과학적 사실 이외에 제반 상황을 고려하지 않고 선진국의 판단기준으로 소화하기 힘든 연구량을 요구한다면 이율배반의 상태가 되는 것이다. 국내 제약업의 개발능력이나 관청의 허가심사 및 guide 능력의 현 상태는 모두 이제 막 걸음마를 하기 시작한 상황이며, 이런 아이가 실수하지 않기를 바라는 것은 무리임에 틀림이 없고, 실수했다고 욕하는 사람도 없다. 다만, 사람의 건강과 관련된 제품을 이런 어린아이에게 맞길 수는 없겠지만, 다행인지 불행인지 아직 국내개발 의약품은 안전성이 검증된 것에 거의 국한되어 있으므로 크게 우려할 상황은 아닌 것 같다. 또한, 다국적 제약사 대비 국내 제약사의 수준만을 탓할 수는 없을 것이다. 다국적 제약사라고 해서 국내에서 개발해서 해외에 수출한 경험이 있겠는가? 인도 내에서의 허가는 한국에서 요구되는 수준보다 한참 못 미치는 자료를 요구함에도 이미 선진국에 많이 진출해 있는 인도의 유수 제너릭 제약사들이 있다. 이들 제약사들이 인도내 요구수준이 높기 때문에 선진국에 진출한 것은 아니라는 것은 자명한 사실이다. 아마도 오히려 그 반대일 가능성이 높다. 둘째, 상담결과서에 제품화지원센터의 상담의견 뿐만 아니라 심사부의 직접적인 comment를 그대로 인용해서 적시해야 한다. 셋째, 단계적 상담 track을 정형화 해야 한다. 처음부터 확실한 허가요건을 결정해 달라고 하는 제약사도 문제이지만, 적어도 마지막 pivotal study를 진입하기 전에는 legal binding 수준의 상담자료를 제공하는 것을 목표로 현실적인 단계적 상담 track을 정형화 한다면 따르지 못할 회사는 없을 것이다. 예를 들어, 개발 투자 전 concept 상황에서는 입증해야 할 key point를 지정하는 수준(예를 들어 복합제의 경우 1차 선택약 인정여부, 목표 질환의 대조약 범위, 치료적확증시험의 primary endpoint 등), 초기(탐색적) IND 신청시 치료적확증시험의 임상 design 등을 결정하는 수준이라면 좋을 것 같다. 만약, 초기단계부터 결정하기 너무 어려운 상황이라면 일정 기간 후 직접적으로 심사부로 상담 track을 공식적으로 이관하는 절차를 만드는 것도 필요하다. 마지막으로, confidentiality가 유지될 수 있는 상담실이 필요하다. 항상 타사 민원상담자들과 같은 민원실에서 얼굴이 마주치면 서로 반가워 할 수만은 없는 미묘한 표정으로 지나치는 상황은 여러 가지로 달갑지 않으면서 마치 제약업의 현 주소가 평가절하되는 것처럼 느끼게 한다. 따로 분리된 상담공간이 있다면 어색한 느낌 없이 상담에 집중할 수 있지 않을까 생각된다. 제품화지원센터의 발전되는 모습은 제약업계와 식약청의 communication 향상을 재는 barometer의 역할이며, 그 지수가 상향곡선을 그리고 있음은 부인할 수 없다. 제품화지원센터로 한 단계 더욱 발전하였고, 앞으로 오송시대를 맞이하면 더욱 변화하는 모습을 기대할 수 있을 것이라고 믿으며, 민원인을 위한 교통비 지원이 혹시 생기지 않을까 하는 희망이 멀어진 물리적 거리를 메워줄 수 있는 마음의 펜잘큐 가 될 것이라고 소망해 본다. 제약업의 발전을 위해 어려운 상황에서도 항상 친절하고 최선을 다하시는 모습으로 애써주시는 제품화지원센터의 여러 선생님들께 감사드리고 싶다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 7

14 신약개발과 특허문제 제니스 국제특허법률사무소 이문섭 대표변리사 특허제도란 자연법칙을 이용한 기술적 창작인 산업적으로 유용한 발명을 일정한 심사를 거쳐서 독점적으로 보호하는 제도입니다. 신약개발의 성과물도 산업적으로 유용한 발명이므로 당연히 특허로서 보호될 수 있습니다. 본고에서는 신약개발과 관련하여 연구자들이 꼭 알아야 될 특허문제를 간단한 문답식으로 정리하였습니다. 1. 특허받기 위해서는 어떤 요건들이 필요한가? 특허출원한 발명이 특허받기 위해서는 기본적으로 다음 3가지 요건을 만족해야 합니다. 1) 산업상 이용가능성 이 있을 것 즉, 산업분야에서 이용될 수 있는 유용성이 있을 것 을 요합니다. 의료분야에서 본 요건이 문제되는 경우는 청구항을 인간의 치료, 진단방법으로 청구하였을 때 산업상 이용가능성 없다고 거절될 때입니다. 이 경우 방법 청구항을 약학적 조성물 청구항으로 보정함으로써 쉽게 거절이유를 해결할 수 있습니다. 2) 신규성 이 있을 것 즉, 출원 전에 국내외에서 공지, 공연히 실시되거나 반포된 간행물에 기재된 발명과 동일하지 않을 것 을 요합니다. 다만, 예외적으로 자기 스스로 연구논문 등으로 발표한 경우 6개월 이내에 출원하면 신규성이 상실되지 않은 것으로 의제합니다. 3) 진보성 이 있을 것 <특허의 3가지 요건> 즉, 그 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 출원시의 공지기술로부터 용이하게 발명할 수 없을 것 을 요합니다. 실무적으로 거절이유의 대부분을 차지하는 것이 진보성 결여입니다. 공지기술과 비교하여 발명의 구성이 곤란하거나 효과가 현저한 경우에만 진보성을 인정합니다. 2. 발명자 스스로 공개한 논문 때문에 특허가 거절될 수도 있나요? 예, 그렇습니다. 특허요건 중 신규성 및 진보성 판단에 있어 원칙적으로 발명자 스스로 공개한 논문 등도 공지기술이 됩니다. 신약개발을 산학협력으로 추진하는 경우가 많은데, 요즘은 특허청 심사관들이 교수님이나 대학원생이 출원 전에 저널에 논문을 발표한 것뿐만 아니라, 대학원생들의 석사 박사 학위논문, 심지어 국내 학회에서 초록 발표한 내용이나 정부에 제출된 연구 과제 보고서까지도 적극적으로 검색하여 이를 근거로 특허출원을 신규성이 없다는 이유로 거절하는 예가 점점 늘어나고 있습니다. 따라서, 되도록 발명내용을 논문, 저널, 학회 초록 등으로 공개하기 전에 특허출원을 하는 것이 좋으며, 이미 발명내용을 공개한 경우에는 늦어도 공개일로부터 6개월 이전에 특허출원을 하여야 합니다(특허법 제30조: 신규성의제 규정). 또한, 출원 전에 다음사항을 숙지하면 어느 정도 발명내용의 공개를 방지할 수 있습니다. 1) 학회초록 발표시 발명내용의 주요 키워드를 이니셜이나 약자 등으로 감추세요 (Poster는 정식으로 기재하되 사진촬영을 금지시키세요). 2) 연구과제보고서의 표지 또는 서두 부분에 비밀유지에 대한 사항을 기재하세요 (예: 본 보고서와 관련된 특허출원이 준비 중이오니, 특허출원이 완료될 때까지 보고서에 수록된 내용을 비밀로 유지하여 주시기 바랍니다) 8 의약품허가지원정보 2010년 여름호

15 3. 발명자 스스로 공개일로부터 6개월 전에만 특허출원하면 안심인가요? 꼭 그렇지는 않습니다. 상기 신규성 의제규정은 예외규정이기 때문에 엄격한 요건을 갖추어서 출원해야 합니다. 1) 공개일로부터 6개월 이내에 출원해야 합니다. 여기서 공개일은 최초 공개일입니다. 만약 발명자가 1차 초록공개, 2차 논문공개를 하였다면 1차 초록공개일로부터 6개월 이내에 출원해야 합니다. 또한, 저널 공개의 경우 서면발행에 앞서 on- line publish가 먼저되는 경우에는 저널 발행일이 아닌 on-line publish 날짜가 공개일이 되니 주의해야 합니다. 2) 출원시 공개내용을 증명서류로 첨부해야 합니다. 6개월 이내라고 안심하면 안되고, 출원시 공개날짜를 기재하고 공개내용을 증명서류로 첨부해야 합니다. 만약 복수의 공개행위가 있었다면 각각의 증명서류를 제출해야 합니다. 이를 위해서는 특허출원 전에 관련된 공개사실 모두를 변리사에게 알려주어 증명서류를 준비할 수 있도록 해야 합니다. 또한, 상기 신규성 의제규정은 신규성 등 판단에 있어 발명자의 당해 공개 사실만을 예외적으로 공지되지 않은 것으로 본다는 것 일뿐 특허성 판단시점이 공개시점으로 소급되는 것이 아닙니다. 따라서, 공개일과 출원일사이에 타인의 선출원이 있다면 특허법상 선원주의로 거절될 수 있으며, 공개내용을 본 타인의 2차 공개행위가 있다면 그로인해 신규성이 상실될 수 있습니다. 또한, 예외적으로 신규성의제를 주장하는 경우에는 국내출원 후 해외출원시 일본출원은 신규성 상실일로부터 6개월 이내에 (거의 국내출원과 동시에) 해야 되고, 미국출원은 신규성 상실일로부터 1년 이내에 특허출원 해야 되며, 유럽 및 중국 출원은 간행물 발표에 의한 신규성 의제 제도가 없으므로 출원자체가 불가능하게 되는 문제점을 발생시키게 됩니다. 이는 신규성 상실일 전에 특허출원한 경우에는 국내출원일로부터 1년 이내에 모든 나라에 해외출원이 가능한 것과 비교하여 불리한 점입니다. 특히, 신약개발과 관련된 발명은 국내뿐만 아니라 해외 여러나라에 출원해야 할 경우가 많으므로 되도록 신규성의제 주장없이 미리 미리 특허출원하는 것이 좋습니다. 4. 자신의 선행특허출원과 연관되는 시리즈 발명이나 개량발명을 특허출원하길 원하시면 서둘러서 선행특허출원일로부터 1년 이내에 특허출원토록 하세요. 신약개발과 관련된 R&D 과제는 수년에 걸쳐 연구가 수행되는 경우가 많고, 대학교수님의 실험실에서는 특정 연구 분야에 강점을 가지고 밀접하게 관련된 연구가 시리즈로 진행되는 경우가 많습니다. 그런데, 교수님이 먼저 특허출원한 내용과 연관된 시리즈 발명이나 개량발명을 추 후에 다시 특허출원하는 경우가 많다보니, 후출원이 교수님 자신의 선출원한 발명때문에 선원주의 위반이나 진보성이 없다는 이유로 거절되는 경우가 종종 발생합니다. 특허법상 서로 내용상 밀접한 관련이 있는 특허출원이 2개 존재할 경우 출원인이 동일한 경우에도 후출원이 선출원에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있습니다. 설사 자신의 선출원이 특허등록 되었다고 하더라도 후출원이 선출원과 유사하다는 이유로 거절될 수 있습니다. 이를 피하기 위해서는 선출원일로부터 1년 이내에 국내우선권주장을 하면서 개량발명을 후출원해야만 합니다. 이 경우 후출원의 특허발명 중에서 선출원에 개시된 부분만큼은 특허성 판단시 그 출원시점이 선출원일로 소급되는 혜택을 누릴 수 있습니다. 만약 선출원일로부터 1년이 경과하여 국내우선권 주장 없이 별개의 특허출원으로 후출원을 할 수밖에 없고, 또한 후출원 전에 자신의 선출원이 출원공개 되었거나 저널 등을 통하여 외부에 공개되었다면, 상기 후출원은 자신의 선출원된 발명으로 부터 진보성이 없다는 이유로 거절될 가능성이 높습니다. 따라서, 자신의 선출원과 연관되는 시리즈 발명이나 개량발명은 서둘러서 선출원일로부터 1년 이내에 후출원 (국내우선권 주장)을 하는 것이 바람직합니다. 다만, 후출원하는 발명이 자신의 선출원된 발명보다 월등히 개량되고 기술적으로 진보하여 별도로 심사받더라도 충분히 특허받을 수 있는 경우라면 상기 1년이라는 기한이나 국내우선권 주장에 구애받지 않고 언제든지 특허출원이 가능할 것입니다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 9

16 5. 국내출원 후 해외출원 하는 방법은 어떤 것들이 있나요? 신약개발과 관련된 발명은 국내출원뿐만 아니라 해외출원까지 해야 그 권리가 충분히 보호되며 해외 기술이전이 가능합니다. 국내출원 후 해외출원 하는 방법은 2가지 루트가 있습니다. 1) 조약우선권을 통한 직접 해외출원 국내우선권 주장과 마찬가지로 국내출원일로부터 1년 이내에 직접 미국, 일본, 유럽 등 각각의 해외특허청에 특허출원하는 것입니다. 권리보호를 원하는 나라에 직접출원 하므로 시간을 단축할 수 있으나 각국마다 개별출원 해야 하므로 초기비용이 많이 발생합니다. 2) PCT 국제출원 국내출원일로부터 1년 이내에 PCT(Patent Cooperation Treaty, 특허협력조약) 출원을 하면 전세계 모든 PCT 가입국에 특허출원한 것으로 간주하는 것입니다. PCT 출원의 장점은 초기비용을 줄이면서 전세계 모든 나라에 출원한 것과 동일한 지위를 가지므로 PCT출원이후부터 각국의 potential licensee와 기술이전 협상이 가능하고, PCT 국제조사국으로부터 국제조사보고서 및 특허성에 대한 예비적인 Report를 받아볼 수 있다는 것입니다. 그러나, 국제출원을 했다고 국제특허를 받는 것은 아니며, 국내출원일로부터 30개월 이내에 보호를 원하는 나라마다 국내단계진입을 하여야 하며, 그 나라의 특허청의 심사를 거쳐야 특허가 등록됩니다. 따라서, 전체적으로는 특허등록까지의 시간이 늦어지며, 비용이 이중으로 부담되는 단점이 있습니다. 실무적으로는 3개국이상에 특허출원하고자 하는 경우에는 초기비용을 줄이기 위해 PCT출원이 바람직하며, PCT출원 후부터 즉시 국내외 Big pharma 기업과 기술이전협상을 하여 국내단계진입비용을 마련하는 것이 좋습니다. 6. 신약개발과 관련된 특허의 종류에는 어떤 것들이 있나요? 신약개발과 관련된 발명은 특허의 종류에는 크게 다음 4가지로 나누어 볼 수 있습니다. 1) 물질특허 단일 물질에 대한 물질특허, 또는 조성물에 대한 물질특허. 물질특허를 갖고 있으면, 그 물질에 대한 용도특허, 제법특허, 제형특허에도 권리가 미칩니다. 2) 용도특허 기지의 물질의 새로운 의약 용도에 대하여 성립하는 특허. 물질특허권자가 존재한다면, 용도특허권자는 물질특허권자에게 실시허락을 얻어야 하며 로열티를 지불하여야 합니다. 3) 제법특허 기지의 물질의 새로운 제조방법에 대하여 성립하는 특허. 물질특허권자가 존재한다면, 제법특허권자는 물질특허권자에게 실시허락을 얻어야 하며 로열티를 지불하여야 합니다. 4) 제형특허 기지의 물질을 포함하는 새로운 제형에 대하여 성립하는 특허. 물질특허권자가 존재한다면, 제형특허권자는 물질특허권자에게 실시허락을 얻어야 하며 로열티를 지불하여야 합니다. 상기 용도, 제법, 제형 특허는 선행 물질특허권자의 허락없이 실시하면 물질특허권을 침해하는 관계가 되는데 이들을 이용발명이라고 합니다. 만약 선행 물질특허권자가 이용발명의 실시허락을 하지 않는다는 이용발명은 사장되어야 할까요? 그렇지 않습니다. 특허법 제138조는 이용발명의 경우, 후특허권자가 선특허권자에게 협의를 요청할 수 있고, 선특허권자가 정당한 이유없이 실시를 허락하지 않는 경우 통상실시권 허여 심판(일종의 강제실시권)을 청구할 수 있도록 규정하였습니다. 이때 이용발명은 선원특허발명에 비하여 상당한 기술상의 진보를 가져올 것을 요합니다. 실무상 이용발명이 효과가 뛰어난 개량발명인 경우 선행 물질특허권자도 이용발명을 실시하고 싶어 할 것이므로 서로 cross- license로 해결하는 것이 가장 좋습니다. 10 의약품허가지원정보 2010년 여름호

17 7. 의약발명에만 특별히 요구되는 특허요건이 있나요? 의약발명은 기지물질의 새로운 의약적 용도발명을 의미합니다. 의약발명에 대하여는 특별한 상세한 설명 기재요건 및 청구범위 기재요건이 필요합니다. 1) 발명의 상세한 설명 기재요건 A. 의약발명의 약리효과 기재 의약에 관한 용도발명은 명세서에 의학적 용도를 뒷받침하기 위하여 객관적이고 정량적인 약리효과를 기재하여야 합니다. 이는 출원시 필수기재요건으 로 출원이후 추가로 보정하면 요지변경이 됩니다. 약리효과는 원칙적으로 임상시험에 의해서 뒷받침되어야 하나 발명의 내용에 따라서는 임상시험 대신에 동물시험이나 시험관 내시험도 가능합니다. 중간약리활성만 시험한 경우 최종 의약용도까지의 연관관계가 출원당시 자명해야 합니다. 여기서 출원을 앞당길 수 있는 전략이 나옵니다. 반드시 최종적인 의약용도 효과를 확인하는 동물시험까지 한 후에 특허출원할 필요가 없이 최종의약용도까 지의 연관관계만 자명하다면 중간약리활성을 시험관내 시험으로 증명하고 바로 의약발명을 특허출원할 수 있습니다. B. 기타 명세서 기재요건 의약에 관한 용도발명의 명세서에는 원칙적으로 유효량, 투여방법, 제제화방법에 대한 사항이 출원시에 기재되어야 합니다. 독성시험에 관한 사항에 대해서는 독성이 특별히 우려되는 경우에 한하여 심사시에 급성독성시험 결과를 요구할 수 있습니다. 여기서 유효량(dosage)을 출원시 필수기재사항으로 요구하는 것은 의약발명의 특허출원이 의약개발과정중 동물시험이나 전임상시험도 하기전인 초기단계에 이루어지는 점에 비추어 비현실적인 면이 있으나, 실무상 추정량이라도 기재하여야 합니다. 2) 특허청구범위 기재요건 A. 표현형식 목적으로 하는 용도가 의약인 용도발명은 원칙적으로 방법이 아닌 물의 형식으로 기재하여야 합니다. (예:..용 조성물 or 제 ) B. 용도의 표시 의약용도의 표시에 있어서 의약, 치료제 라는 일반적 기재는 인정하지 않습니다. 의약용도의 표시는 원칙적으로 질병의 진단, 치료, 경감, 처치 및 예방에 해당하는 구체적인 약효로써 표현해야합니다 (예: 당뇨병 치료제, 혈압강하용 조성물 등). 의약용도를 중간약리활성으로 표시한 경우 원칙적으로 허용되지 않고, 예외적으로 최종 질병과의 연관관계가 출원당시 자명한 경우에 한하여 인정됩니다 (예: 신생혈관억제제). 천연추출물의 의약용도 발명은 활성을 갖는 추출물 은 추출물 자체를 청구한 것과 동일하여 취급하여 신규성 결여로 거절됩니다. 따라서, 추출물을 함유하는 용 조성물 로 청구해야 됩니다. 8. 나라마다 의약용도발명을 청구하는 방식이 다르다고 하던데... 의약용도발명은 각국마다 Claim을 작성하는 방식이 다르므로 주의해야 합니다. 예를 들어, 공지된 X라는 물질이 A라는 효소를 억제하여 B라는 질병을 치료하는 것에 관한 새로운 용도를 규명한 경우 의 각국의 의약용도발명의 Claim 작성 방식을 비교하였습니다. 1) 한국 구체적 질환을 한정한 조성물로 청구하여야 합니다. X를 유효성분으로 하는 B치료용 조성물 2) 미국 조성물이 아닌 치료방법으로 청구해야 합니다. 유효량으로 X를 투여하는 것을 포함하는 질병B의 치료 방법 미국에서는 B치료용 조성물 로 의약품허가지원정보 2010년 여름호 11

18 청구하면 조성물 자체의 물질발명으로 취급하여 오히려 거절될 수 있으니 주의하시기 바랍니다. 3) 미국 (메커니즘 발명) 최종용도가 아닌 메커니즘을 방법발명으로 청구할 수 있습니다. 유효량으로 X를 투여하는 것을 포함하는 효소 A의 억제 방법 4) 유럽 (제 1 용도발명) 상기 B 용도가 X의 의약적 용도로서는 처음인 경우에는 다음과 같이 넓게 청구할 수 있습니다. 질병 치료에 사용하기 위한 약제로 사용하기 위한 X 5) 유럽 (제 2 용도발명) 상기 B 용도가 X의 2번째 이후 밝혀진 의약적 용도라면 다음과 같이 용도발명(Swiss- type Claim)으로 청구해야 합니다. 질병 B 치료제 제조를 위한 물질 X의 용도 9. 의약발명의 특허존속기간이 연장될 수 있나요? 특허발명은 특허등록에 의해 권리가 발생되며 특허출원일로부터 20년 동안 존속합니다. 상기 20년은 새로운 발명을 특허출원하여 일반에게 공개한 대가로서 특허권자에게 부여하는 독점권의 기간입니다. 그러나, 의약발명의 경우에는 특허 받은 후에 바로 실시할 수 있는 것이 아니라 실시를 위해 식약청의 허가를 받아야 하기 때문에 실제 실시할 수 있는기간이 20년보다 현저히 줄어들게 됩니다. 따라서 의약발명 특허권자의 실질적인 독점기간을 보장해주기 위해, 특허법은 의약발명의 특허존속기간연장제도를 두고 있습니다 (세계 대부분의 나라에서 이와 유사한 제도를 두고 있음). 1) 연장 대상 실시를 위하여 허가/등록을 받아야 하고, 그 허가/등록을 위하여 활성, 안정성 등의 시험을 필요로 하는 농약 및 의약 관련 발명 (특허법 제89조) 2) 출원 시기 허가/등록을 받은 날로부터 3월내, 다만 존속기간만료 전 6월이후에는 불가 3) 연장 기간 시험으로 인해 당해 발명을 실시할 수 없었던 기간 (최대 5년) 10. 의약발명 특허의 권리범위가 제한될 수도 있나요? 대학이나 연구소에서 의약발명 특허권자의 허락을 받지 않고 상기 의약을 제조하여 시험을 하는 경우 이는 산업발전에 도움이 되는데도 특허권의 침해가 될까요? 또한, 제네릭 회사가 식약청 허가를 받기 위해 상기 원천특허권자의 의약을 제조하여 전임상시험 등을 하는 경우 이는 특허만료 후 제네릭의 신속한 출시로 인해 약가 저하에 도움이 되는데도 원천특허권자의 권리범위에 속할까요? 각국은 이러한 경우 의약발명의 권리범위를 제한하기 위해 연구 시험을 위한 실시의 면책(Experimental Exemption) 규정을 두고 있습니다. 1) 한국/일본 한국 특허법 96(1)과 일본 특허법 69(1))에는 명시적으로 연구 시험을 위한 실시 는 특허권리 범위에서 제외된다고 규정하고 있습니다. 2) 미국 Experimental Exemption 이론을 판례상으로 좁게 인정해오다가 1984년 Bolar provision ( 271(e)(1))을 신설하여 FDA에의 정보제출과 합리적으로 연관된 용도(..solely for uses reasonably related to the development and submission of information under (FDA))로 실시하는 것은 특허침해에서 배제된다고 규정하였습니다. 3) 유럽 특허법( 60(5)(b))으로 발명의 주제에 연관된 실험적 목적(for experimental purpose relating to the subject- matter of the invention)으로 12 의약품허가지원정보 2010년 여름호

19 실시하는 것은 권리범위에서 제한된다고 규정하고 있습니다. 최근 미국 판례 동향을 보면, 35 U.S.C. 271(e)(1)의 적용 범위가 FDA에 제출되는 정보와 직접적으로는 관련되지 않고 간접적, 합리적으로만 관련되는 스크리닝 등 연구 시험에까지 확대되어 가고 있습니다. 11. 의약발명이 특허이외에 다른 방법으로도 보호될 수 있나요? 의약발명은 특허권이 만료되었다고 보호기간이 끝난 것이 아닙니다. 특허권 존속기간이 연장되었는지도 확인해야 되고, 특허이외에 Non- patent protection이 남아있는지도 확인하여야 합니다. Non-patent protection는 자료독점권이라고도 하며 오리지날 제약회사가 FDA 허가를 얻기 위해 제출한 자료를 제네릭 회사가 무단으로 사용하는 것을 금지하기 위해 특허법외에서 규정하고 있는 보호조항입니다. 미국은 자료독점권으로서 다음과 같은 종류가 있습니다. 1) New Chemical Entity Exclusivity (5년) : 전에 FDA에서 허가된 활성성분을 포함하지 않는 신약은 NDA허가로부터 5년간 제네릭의 ANDA심사를 배제 2) New Clinical Studies Exclusivity (3년) : 새로운 임상시험보고서를 갖는 신약은 NDA허가로부터 3년간 제네릭의 ANDA허가를 배제 3) Orphan Drug Exclusivity (7년) : 희귀질병 치료 신약은 NDA허가로부터 7년간 제네릭의 ANDA허가를 배제 4) Pediatric Exclusivity (6월) : 소아과 연구를 수행한 신약은 특허나 Exclusivity외에 추가로 6월의 market protection을 부여 우리나라도 약사법에서 신약재심사제도를 두어 기 허가된 신약과 동일한 제네릭의 경우라도 신약의 재심사기간(품목허가일로부터 6년)내에는 안전성, 유효성에 대한 심사를 받도록 규정하고 있습니다. 또한, 한미 FTA (제18.9조)에서도 미국의 New Chemical Entity Exclusivity (5년) 과 New Clinical Studies Exclusivity (3년) 과 유사한 규정을 두고 있습니다. 12. 허가- 특허 연계제도란 무엇인가요? 한미 FTA 체결을 계기로 한국에서도 도입하려는 제도로서, 의약허가에는 필연적으로 오리지날 제약사와 제네릭 제약사간의 특허문제가 관여될 수 밖에 없기 때문에 이를 허가와 연계해서 풀어보려는 제도입니다. 구체적으로는 오리지날 제약사는 품목허가 후 특허목록을 식약청에 등재하고, 후속적으로 제네릭사가 품목허가를 신청한 경우 식약청은 이 사실을 오리지날 특허권자에게 통지하고, 특허권자는 통지를 받은 후 30일 이내에 특허관련 소송을 제기할 수 있으며, 소송이 제기된 경우 식약청은 제네릭 사에 조건부 허가를 해주는 규정을 두고 있습니다. ( 식품의약품안전청은 의약품 및 개량신약 개발을 지원, 촉진하기 위해 의약품 특허정보, 시장정보, 허가정보 등을 종합적으로 제공할 수 있는 의약품 특허인포매틱스 (의약품개발지원정보시스템)을 구축하여 제공하고 있습니다. ( 의약품허가지원정보 2010년 여름호 13

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21 질 의 응 답 이 코너에서는 의약품의 허가와 관련된 내용을 질의, 응답 형식으로 연재하고 있습니다 의약품허가지원정보 여름호 의약품 기준 및 시험방법 시험방법 밸리데이션 대한약전 및 대한약전외의약품등기준 2010 의약품허가지원정보 봄호 서방성제제의 품목허가 일반 서방성제제의 비임상시험 서방성제제의 임상시험 서방성제제의 기준 및 시험방법 설정 서방성제제 관련 기타 질의 2009 의약품허가지원정보 겨울호 1. 의약품등의 안전성 유효성 관련 품목허가일반, 안전성유효성, 의약품동등성 2. 체외진단용의약품의 허가 관련 체외진단용의약품의 정의 등 체외진단용의약품의 허가 또는 신고대상 여부 체외진단용의약품 품목허가(신고) 관련 일반사항 체외진단용의약품의 제조판매 수입자 시설기준 등 체외진단용의약품의 품목허가신청자료의 작성요령 체외진단용의약품의 기준 및 시험방법 심사관련 체외진단용의약품의 안전성 유효성(원료약품 및 그 분량 기재요령 : 별첨 규격) 심사관련 참고자료

22 2009 의약품허가지원정보 가을호 1. 원료의약품(DMF) 신고 관련 (1) DMF 신고 및 신고 내용의 관리 (2) DMF 신고사항의 변경 2. 의약품동등성시험 관련 (1) 주성분 제조원 변경, 완제의약품 제조소 추가 등 허가 후 변경 (2) 함량이 다른 경구용 고형제제의 생동자료 면제 가능 여부 2008 의약품허가지원정보 창간호(여름호) 원료 및 완제의약품의 기준 및 시험방법을 설정하기 위한 시험방법 밸리데이션 의약품 의약외품 및 화장품용 타르색소 지정과 기준 및 시험방법 에서 [별표4](9)내복용 색소의 레이크 중 수용성염 화물 및 수용성황산염, [별표5]황산염시험법과 계산식 대한약전 제9개정 일반시험법 중 미생물한도시험과 무균시험법 2009 생명공학정보 봄호 분해생성물의 안전성을 입증하기 위한 독성시험은 어떻게 해야 하나요? 2008 생명공학정보 겨울호 DNA칩 체외진단용의약품 허가관련 2008 생명공학정보 가을호 DNA칩 체외진단용의약품 허가관련 2008 생명공학정보 여름호 신약으로 외용제를 개발시 독성시험은 국소독성시험만 실시하면 되는지요? 2008 생명공학정보 봄호 국내에서 biosimilar' 개념으로 동등생물의약품 개발 가능여부 2007 생명공학정보 겨울호 제2상 임상시험 중 2a와 2b의 차이 2007 생명공학정보 가을호 의약품의 제조업허가와 품목허가의 분리는 어떻게 진행되고 있나요? 2007 생명공학정보 여름호 임상시험용 GMP 제도와 시행시기 2007 생명공학정보 봄호 재조합의약품과 세포배양의약품의 차이 2006 생명공학정보 겨울호 신약, 자료제출의약품, 제네릭의약품은 규정상 어떻게 구분이 되며, 허가받을 때 제출해야 하는 자료는 어떻게 다른가요? 2006 생명공학정보 가을호 생명공학기술을 이용한 희귀질환치료제의 지정절차 2006 생명공학정보 여름호 DNA칩 체외진단용의약품의 허가절차 2006 생명공학정보 봄호 의사가 지방세포유래 세포치료제를 제조, 판매하기 위한 허가절차 2005 생명공학정보 가을호 우리나라의 GMP 관련 규정에 대하여 알고 싶습니다. 임상시험용 물질을 외국에서 수입하려면 허가가 필요한가요? 의약품의 임상시험이란 무엇이고, 어떤 종류가 있나요?

23 품질 관련 본 질의응답집은 약사법시행규칙, 의약품등의 품목허가 신고 심사규정 (식약청고시 제 호, )을 토대로 작성되었습니다. 의약품 기준 및 시험방법 1. 기준 및 시험방법 변경 허가 전 생산품목의 완제품시험 최근에 기준 및 시험방법 허가변경을 신청하여 변경허가 되었습니다(허가일 ). 그러나 이 제품은 변경 허가 전 생산하여 반제품은 변경 전 시험법으로 품질시험을 하였습니다(제조일 ). 기시법이 변경 허가 된 이후 포장한 경우 완제품시험은 변경 전 시험법으로 해야 되나요(포장일 )? 기준 및 시험방법의 변경허가 전에 생산한 반제품을 완제품으로 제조 및 판매하고자 할 경우 완제품의 기준 및 시험방법은 변경허가 후 기준 및 시험방법에 따라 시험하시기 바랍니다. 2. 수입 완제의약품의 원료의약품의 규격 설정 근거 수입 완제의약품의 품목허가를 신청하고자 할 경우, 예를 들어 일본의 원료 규격이 JP이고 동일 원료가 KP에도 수재되어 있으며 JP와 KP의 기준 및 시험방법의 내용이 동일하다면, 허가 신청 시 원료의 규격을 KP로 신청하여도 무방한지요? JP나 KP 둘 다 사용가능한지 궁금합니다. 해당 원료의약품이 1개 이상의 공정서 등에 수재되고, 그 기준 및 시험방법이 모두 동일하다면, 귀사에서 공정서 또는 대한약전으로 규격설정이 가능합니다. 다만, 최신 개정판의 내용이 포함된 1가지 규격으로 해당 원료의약품의 품질관리를 하시기 바랍니다. 3. 함량시험의 확인시험 대체 가능 여부 완제의약품 시험항목 중 확인시험이 1) UV : 주성분에 대한 흡수 스펙트럼, 2) HPLC : 함량에 따라 시험할 때 표준액과 검액의 피크유지시간이 동일할 때 2)HPLC를 통해 주성분이 확인되면 1)은 생략할 수 있는지요? 의약품허가지원정보 2010년 여름호 17

24 해당 제제의 확인시험은 그 제제 중에 포함되고 있는 유효성분에 대해 다른 성분에 영향을 받지 않고 해당 성분만을 검출하는 시험 이며, 함량시험은 의약품 조성 및 함량 등을 측정하기 위한 시험으로 각 시험의 목적이 다르므로 함량시험으로 확인시험을 원칙적으 로 갈음할 수 없습니다. 다만, 확인시험 이외의 설정된 시험항목(함량시험 포함)에서 주성분의 확인이 가능한 경우에는 중복된 내용을 기재하지 않고 이를 인용하여 확인시험에 기재할 수 있습니다. 4. 비타민 복합제제(표준제조기준)의 원료의약품 시험결과 제출 여부 비타민 복합제제(표준제조기준) 허가 시 제품시험 Data는 따로 제출하지 않는 것으로 알고 있습니다. 1. 원료가 별규일 때 1로트 3회 시험을 제출하여야 하는지요? 2. 원료 시험 Data 제출 시 고함량 저함량을 구별해서 시험한 Data를 제출해야 하는지요? 의약품등의 품목허가 신고 심사 규정 (식약청고시) 제4조제2항 단서조항에 의거 문의하신 제품이 약사법시행규칙 제26조제1항 제3호에 해당하는 신고 대상 품목 중 약사법시행규칙 제43조제6호에 해당하는 의약품은 기준 및 시험방법에 관한 서류를 제출하 지 않아도 됨을 알려드립니다. 다만, 귀사의 책임 하에서 제조 및 품질관리에 만전을 기하여 주시기 바랍니다. 5. 식품첨가물공전 또는 Food chemical codex(fcc)의 첨가물을 의약품 첨가물로 사용 가능 여부 의약품 첨가물로 식품첨가물공전 또는 FCC의 첨가물을 사용해도 되는지와 사용량은 얼마까지 가능한지요? 또한 의약품 첨가물의 투여 경로 및 사용량을 미국 FDA 자료를 근거로 사용할 수 있는지요? 의약품의 첨가제 규격 및 설정근거자료 중 식품첨가물규격을 사용할 수 있는 첨가제는 착향제만 가능하며, 착향제 중 식품첨가물공전 에 수재되지 않고 제조품목 허가된 착향제는 별첨규격으로 설정하여야 합니다. 또한 의약품의 첨가제의 투여경로 및 사용량을 미국 FDA에서 허가된 품목의 사용례 등을 고려하여 설정을 하실 수 있으나 국내 사용례 및 규정에 적합하여야 합니다. 6. 함량 시험 시 내부표준액을 사용하는 이유 일부 의약품의 시험방법 중 정량시험 시 내부표준액을 넣어 전처리 하는 것이 의무적인지요? 의약품등의 함량, 확인, 품질 및 순도를 보증하기 위하여 철저한 특성분석이 요구되며, 제제의 특성을 고려하여 추가적인 시험조작(내 부표준액을 검체에 혼합하여 내부표준물질에 대한 검출하고자 하는 화합물의 비로서 분석대상물질을 정량하는 방법 등)을 설정하고 이에 따라 시험하도록 하고 있습니다. 따라서 귀사에서 해당 의약품의 품질관리에 적정을 기할 수 있도록 설정된 해당품목의 허가(신고)사항에 따른 기준 및 시험방법을 실 시하여야 하며, 그 시험을 적합하게 실시하기 위하여 설정된 시험조작조건(정량시험의 내부표준법을 적용하는 등)등을 준수하여야 합 니다. 또한 허가(신고)사항에 따른 기준 및 시험방법 뿐만 아니라 별도로 귀사에서 정한 품질시험도 귀사의 기준에 따라 실시하여 품 질관리를 철저히 하시기 바랍니다. 18 의약품허가지원정보 2010년 여름호

25 7. 생약제제 원료의약품의 미생물한도시험 설정 여부 미생물한도시험이 설정되지 않은 생약의 경우 미생물한도 시험을 해야 하는지요? 원료의약품인 경우, 원료의약품의 특성, 원료의약품이 사용되는 완제의약품의 제제학적 특성을 고려하여 세균이나 특정미생물의 검출 및 증식의 가능성이 있다면, 별도로 미생물한도시험을 설정하여 관리하여야 할 것으로 사료됩니다. 생약(한약)추출물의 경우도 마찬가 지로 대한약전외일반시험법 (식약청고시) 미생물한도시험에 따라 미생물한도시험을 하도록 되어 있습니다. 8. 미생물한도시험법 중 항균성 물질의 의미 및 멤브레인 필터법 조작에 4가지 시험법이 있는데요. 멤브레인 필터법의 경우 검체에 항균성물질이 함유되어 있는 경우에 이것을 제거하여 시험할 수 있는 방법이다. 라고 명시되어 있습니다. 1. 항균성 물질 이란 정확히 어떤 의미인가요? 2. 멤브레인필터법은 반드시 항균성물질을 제거해야 할 때만 하는 시험인가요? 3. 내용액제는 어떤 시험법을 권고하나요? 멤브레인필터법은 멤브레인 필터의 재질을 흡착하기 어려운 것으로 변경하거나 세정액을 중량하거나 또는 세정액에 적당한 불활성화 제를 첨가하는 등 적당한 방법으로 미생물 발육저지활성의 발현을 억제할 수 있으므로 검체 중에 항균성물질(미생물 발육저지 활성이 있는 물질 또는 항균활성이 있는 의약품, 예: 뉴퀴놀논계 항생물질 등)이 함유되어 있는 경우(항균성물질이 없는 경우에도 적용 가능 함)에도 시험가능한 방법입니다. 따라서 내용액제인 경우, 액상제제에 적합하게 검액을 조제하여 상기의 미생물한도시험법 중 생균수시험이 가능한 방법을 선택하여 해당시험법에 따라 시험할 수 있습니다. 9. 미생물한도시험법 중 조작법 선택 미생물한도시험의 적용 대상은 정제(생약성분), 시럽제, 액제, 연고제가 있습니다. 미생물한도시험법의 멤브레인필터법, 한천평판희석법, 한천평판도말법 등의 조작법 중 어떤 제제는 어떤 조작법을 사용하여야 하는지요? 문의하신 멤브레인필터법은 검체양이 많아 시험에 지장을 주는 경우 검체양을 줄이거나, 검체의 특성상 직접법이 곤란한 경우를 포함 하여, 검체에 항균성물질이 함유되어 있는 경우에 이를 제거하여 시험할 수 있도록 고안된 것입니다. 검체에 항균성물질이 함유되어 있는 경우에 이를 제거하여 시험할 수 있도록 고안된 것으로서 항균성물질 함유제제에 대하여 주로 실시합니다. 항균성물질이 함유되어 있지 않은 경우에도 멤브레인필터법을 사용할 수 없는 것은 아니나, 시험의 편이성을 고려하여 한천평판희석 법, 한천평판도말법 및 액체배지단계희석법(세균에만 해당)으로 시험할 수 있음을 알려드립니다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 19

26 10. 원료의약품의 이물검사 대상 원료와 검사 기준, 시험방법 완제의약품 업체에서 입고된 원료에 대해 이물검사 대상 원료와 검사 기준, 시험방법을 어디서 찾아봐야 합니까? 또, 미생물 한도시험 대상 원료 중 젤라틴을 가공한 공캡슐도 포함된다는 내용이 고시되어 있는지요? 약사법시행규칙 [별표2] 의약품 제조 및 품질관리기준 제4.1호제아목에 따라 이물 곤충이 섞이거나 미생물에 오염되는 등의 우려가 있는 원료약품 및 자재는 별도의 기준 및 시험방법을 설정하여야 합니다. 이물검사 대상 원료와 검사기준, 방법은 고시되어 있지 않으며 자사의 규격에 맞게 설정하시면 됩니다. 미생물한도시험은 비무균제제(최종제제)나 제제 원료, 첨가제에 대한 미생물한도시험의 구체적인 검출, 계측, 동정법으로서 의약품 등 에 있는 증식능력을 가진 특정 미생물의 정성, 정량시험법입니다. 이 시험법에는 생균수시험(세균 및 진균) 및 특정 미생물시험(대장 균, 살모넬라균, 녹농균 및 황색포도상구균)이 포함됩니다. 미생물한도시험은 제조 수입 또는 판매되는 의약품등에 대한 품질의 적합 여부 등을 확인하기 위하여 기준을 정함을 목적으로 하므 로, 자사규격으로 미생물한도와 시험방법을 설정하여 관리하실 것을 권고 드립니다. 11. 부원료의 경우 설정된 기준 및 시험방법 전 항목 수행 여부 부원료의 경우에도 해당 원료 규격(KP, USP, EP 등)에 맞게 기준 및 시험방법을 모두 수행하여야 하는지요? 원자재(원료약품 및 자재로서 부원료 포함), 반제품 및 완제품은 적합판정이 된 것만을 사용하거나 출하하여야 하며, 약사법시행규 칙 [별표2]7.품질관리에 따라 원자재의 품질이 계속적으로 균질하여 시험성적에 충분한 신뢰성이 보증되는 경우에는 절차와 기준을 문서로 정하여 입고될 때마다 필요항목만 검사할 수 있습니다. 다만, 확인시험 및 육안시험은 반드시 하여야 하며, 정기적으로 모든 항목을 시험하여야 합니다. 제조업자는 입하한 원자재에 대하여 적어도 3로트에 대하여 전 항목을 시험하여야 하며 공급업자의 시험성적서와 비교함으로서 시험 성적서의 신뢰성이 확인된 경우에 입하한 원자재의 시험항목을 줄일 수 있고, 일정한 간격(1년을 넘지 않는 것이 권장됨)으로 전 항 목을 시험하여 원자재의 품질을 검증해야 합니다. 12. 점안제의 용제를 멸균정제수에서 정제수로 허가변경 가능 여부 대한약전 제9개정 제제총칙 22. 점안제 항에 의하면 수성용제 : 수성점안제의 용제로는 정제수 또는 적절한 수성용제를 쓴다. 라고 되어있습니다. 현재 제조하는 점안제는 멸균정제수를 사용하고 있습니다만, 점안제의 제조공정상 해당 제품의 멸균과정이 이미 있으며 대한약전에서도 점안제의 경우 정제수를 사용 가능한 것으로 되어있는데, 정제수 사용이 가능한지요? 수성점안제의 용제로는 정제수 또는 적절한 수성용제를 쓰고, 첨부하는 용해액으로는 멸균정제수 또는 적절한 멸균한 수성용제를 씁 니다. 또한, 점안제 및 첨부된 용해액은 따로 규정이 없는 한 무균시험법에 적합하여야 합니다. 20 의약품허가지원정보 2010년 여름호

27 13. 일회용 점안제(표시랑 : 약 0.8~0.9mL) 용량편차시험 및 과량충전 상한치 일회용 점안제 시험시 용량편차시험은 어느 기준에 따라 실험하면 되는지요? 그리고 점안제 충전시에 과량을 주는 부분에 대해선 상한치가 없는지요? 점안제는 대한약전외일반시험법 (식약청고시) 표1 표시량이 150g(또는 150 ml) 이하인 제제에 따라 시험하시면 됩니다. 점안제 제조방법 중 과량 충전에 관한 것은 귀사의 실정에 맞게 설정하여 관리하시면 됨을 알려드립니다. 14. 주사제의 이물검사 및 기밀도 시험 갈색 액체가 든 무색투명한 앰플 주사제의 경우 이물검사, 기밀도 시험(메칠렌블루 사용)을 어떻게 진행하는 것이 좋을 지요? 이물시험 주사제의 불용성 이물을 확인하기 위하여 대한약전 일반시험법 15.불용성이물시험법에 따라 백색광원 바로 아래 1000 럭스 밝기 위치에서 육안으로 관찰하도록 되어 있으나, 갈색액체여서 이물을 관찰하기 어려운 부득이한 경우에는 조도를 더 밝게 하여 관찰하시 기 바랍니다. 누설시험 (기밀도시험) 일반적으로 기밀도시험 은 1차 포장의 오염방지에 대한 검증을 위해 실시하는 시험으로 주사제, PTP 포장 정제에 대하여 회사에서 자체적으로 실시하도록 하고 있습니다. 주사액이 갈색이어서 기밀도를 육안으로 확인하기 어려운 경우에는 전류치측정 등 현재 기밀 도 시험을 위한 여러 방법이 개발되어 있으므로 귀사에 맞도록 설정하여 실시하시기 바랍니다. 15. 프리필드실린지 자재시험의 규격 기준 대한약전 일반시험법 주사제의 유리용기를 기준으로 시험하면 되는지요? 주사제 용기로 쓰이는 유리 또는 플라스틱제에 대한 시험항목은 대한약전 9개정 일반시험법 중 51. 주사제용 유리용기 시험법 또는 56. 플라스틱제 의약품용기시험법을 참고하여 설정하실 수 있습니다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 21

28 16. 무균제제 공정과정 중 무균시험의 완제성적서 적용가능 여부 A회사에 분말주사제의 라벨링 공정까지 위탁한 후 아사에 입고되어 완제품포장(카톤포장)을 진행하고 있습니다. 이 경우 위탁처에서 라벨링 공정 후 무균시험을 진행 할 때 아사에서도 동시에 샘플을 받아 무균시험을 진행하여 위탁처에서 시험 완료 후 제품이 입고되면 포장 후 완제품 시험에서 무균시험을 갈음할 수 있는지요? 약사법시행규칙 [별표2] 제7.1호 나목에 의거 완제품은 적합판정된 것만을 출하하도록 규정되어 있고, 포장공정 중 제품의 하자가 발생될 가능성도 있으므로 완제품으로 제품의 적합성을 보는 것이 바람직하므로 포장공정 완료 후 완제품에 대하여 무균시험을 실시 하여야 합니다. 따라서 충전 후나 멸균 후 검체 채취하여 무균시험결과로 완제품에서 실시하는 무균시험을 갈음할 수 없습니다. 17. 내용액제에 에탄올 사용 시 잔류유기용매시험 내용액제 제품에 미량의 에탄올을 사용하고자 합니다. 이때 사용할 수 있는 에탄올의 비율이 정해져 있는지요? 그리고 에탄올을 사용하였다면 반드시 잔류유기용매시험을 하여야 하는지요? 잔류용매시험은 원료약품, 부형제 또는 제제의 제조 또는 정제공정에서 사용되거나 생성된 용매에 대해서 실시하며, 잔류허용량의 타 당성은 각각의 사례별로 판단이 되지만, 대한약전 일반정보 중 14. 의약품잔류용매기준지침에서 위험도 평가에 따른 잔류용매의 분류에 해당하는 제한농도에 적합하여야 합니다. 제제의 제조 또는 정제공정에서 사용되거나 생성된 용매에 대해서는 자사규격으로 관리하시기 바랍니다. 문의하신 에탄올은 동지침의 분류 3. 저독성 용매 에 해당하며, 1일 노출허용량(PDE)은 50mg/1일(동지침 방법 1.에서 5,000ppm이 나 0.5% 상당량) 이하로 규정되어 있는바, 이에 따라 기준을 설정하고 시험하여 관리하시기 바랍니다. 18. 완제의약품(외용 겔제)의 잔류유기용매시험 1. 외용 겔제를 개발하려고 하는데 유기용매로 에탄올을 사용합니다. 이 경우 완제의약품 기준 및 시험방법 상에 잔류용매 시험을 설정해야 하는지요? 2. 잔류용매시험을 설정하면 기준은 일반 경구용제제와 동일하게 ICH 가이드라인에 따라 설정해야 하는지요? 잔류용매시험은 원료약품, 부형제 및 제제 중 잔류용매는 모든 제형(투여경로 포함)에서 적용되며, 잔류용매의 잔류허용량의 타당성은 각각의 사례별로 판단이 되지만, 대한약전 일반정보 중 14. 의약품잔류용매기준지침에 적합하여야 합니다. 다만, 새로운 용매를 포 함한 의약품인 경우에는 의약품잔류용매기준지침과 ICH Q3A(새로운 유효성분 함유의약품중의 원료의약품의 불순물에 관한 지침) 혹 은 Q3B(신약의 불순물에 관한 지침)를 바탕으로 그 용매의 안전성을 보증할 수 있는 자료를 첨부하여 그 잔류허용량의 기준에 대한 타당성을 입증하여야 합니다. 잔류용매시험은 원료약품, 부형제 또는 제제의 제조 또는 정제공정에서 사용되거나 생성된 용매에 대하여 시험을 실시하며, 그 기준 은 의약품잔류용매기준지침 에서 위험도로서 평가되어 분류한 용매에 속한 해당 제한농도에 적합하여야 합니다(예: 에탄올은 분류 3. 저독성 용매에 해당하며, 1일 노출허용량(PDE)는 50mg/1일이고, 5,000ppm이나 0.5%에 해당량 이하 임). 22 의약품허가지원정보 2010년 여름호

29 모든 잔류용매는 치료효과가 없기 때문에 제품규격, 의약품제조 및 품질관리기준 (GMP) 또는 기타 품질기준에 적합한 수준이하로 제 거 되어야 하며, 귀사에서는 별도로 잔류용매관리의 작업지침을 설정하여 허가증상 잔류허용량보다 엄격하게 관리하실 수 있습니다. 19. 건조감량으로써 잔류용매 시험 대체 대한약전 제9개정 해설서 41. 잔류용매 시험법 중 [주5]의 지침 4.3)의 표3의 용매만 잔존해 있는 경우에는 건조감량으로 잔류용매의 시험을 하는 것도 가능하다." 라고 명시되어 있습니다. 그렇다면 과립제의 정립 또는 고형제의 코팅단계에서 에탄올 또는 이소프로필알코올만이 사용되었다면 GC를 이용한 잔류용매시험이 아닌 건조감량으로써 잔류용매의 시험을 대체하는 것이 가능한지요? [분류3]에 해당하는 용매만 사용하는 경우 건조감량으로 대체 가능함을 알려드립니다. 20. 공정서에 잔류용매항이 없을 때, 잔류용매시험 수행여부 주성분 원료가 USP기준으로 한 것을 사용해서 USP시험법에 따라 시험하였습니다. USP항목에는 잔류용매항이 없는데 원료 DMF자료에는 원료사에서 In house Spec.으로 관리하고 있습니다. 이러한 경우 기준 및 시험방법 허가 자료 중 원료성적서에 잔류용매항이 포함이 되어야 하는지 아니면 원료 USP항목에 없으므로 포함되지 않아도 되는지요? 만약 포함되어야 한다면 원료 성적서를 USP기준으로 해야 되는지 별첨규격으로 해야 되는지 궁금합니다. USP 32개정에 따르면 monograph에 명시되지 않았더라도 모든 의약품은 의약품등의 품목허가신고심사 규정 (식약청고시) 제33조 제3항제9호에 따라 제조시 사용한 용매에 대한 잔류용매시험을 하도록 하고 있습니다. 그러므로 USP 의약품각조에 잔류용매항이 없 더라도 잔류용매시험을 설정하여 관리하여야 합니다.00 따라서 문의하신 시험 성적서에는 잔류용매항이 포함되어야 하며, 기준 및 시험방법 심사의뢰서 작성 시 규격은 USP 로 기재하시면 됩니다. 21. 함량시험의 기준 설정 원료의약품 및 완제의약품의 함량시험 또는 역가의 기준을 어떻게 정하는 것인지요? 원료의약품 및 완제의약품의 함량 또는 역가의 기준은 의약품등의 품목허가 신고 심사규정 (식약청고시) 제32조(의약품규격기준 의 설정)제1항에 따라 일반적으로 원료의약품인 경우 99.0%이상, 단일제제인 경우 95.0~105.0%, 복합제제인 경우에는 90.0~110.0%에 해당하는 함량을 함유하도록 설정합니다. 다만, 제조국 또는 원개발국에서 허가된 함량 또는 역가기준이 있거나 제조과정, 정량오차 및 안정성 등에 근거하여 안전성 및 유효 성을 보증하는 데 필요한 규격값으로서 설정하는 등 타당한 근거자료가 있는 경우에는 따로 설정 할 수 있으며, 근거자료가 시험자료 인 경우에는 3로트 이상의 검체에 대하여 1로트당 3회 이상 시험한 실측치, 실측통계치, 안정성 시험결과 및 안전성 유효성에 관한 고찰을 고려하여 함량기준을 설정할 수 있습니다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 23

30 22. 함량균일성시험을 질량편차시험으로 대체 KP 제제균일성시험을 보면 질량편차시험을 적용하는 제제에 대한 설명이 나와 있습니다. 질량편차시험을 적용할 수 있는 제제에 해당하나(경질캡 슐제로 주성분함량이 25mg 이상이고 동시에 주성분 질량비로 25% 이상인 제제입니다.), 기준및시험방법이 KPC로, KPC에는 함량 균일성으로 시험을 하도록 되어 있습니다. 이 경우 함량균일성시험 대신 약전 제제균일성시험에 따라 질량편차시험으로 실시하여도 무방한지요? 기허가된 기준 및 시험방법의 경우 임의로 시험방법 대체는 불가능하며 허가사항에 따라 시험하여야 함을 알려드립니다. 이미 허가 또는 신고 받은 품목의 기준 및 시험방법중 함량균일성시험을 질량편차시험으로 변경허가를 신청하고자 하는 경우, 의약 품등의 품목허가 신고 심사규정 제7조제2호나목 4) 및 5), 다목 3) 및 4)에 따라 변경된 기준 및 시험방법 자료와 그 근거자료(각 시험항목에 대한 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의 밸리데이션, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산, 예 등 에 대한 자료)를 제출하여야 합니다. 23. 헤파린나트륨 시험 항목 중 발열성 시험 헤파린나트륨(KP)시험 항목에 보면 발열성시험이 있는데 주사제가 아닌 연고, 크림, 겔제 등에 사용하는 원료도 발열성시험을 꼭 해야 하는지 궁금합니다. 참고로 항생물질 의약품 기준 통칙 4)항에 보면 주사제 이외의 제조에 쓰는 원료의약품의 기준 및 시험방법 중 발열성물질, 엔도톡신 및 히스타민에 관해서는 적부판정 기준으로 하지 아니한다. 라고 되어 있는데, 발열성시험을 생략해도 되는 건지요? 해당 원료약품 헤파린나트륨은 건강한 식용동물의 간, 폐, 또는 장점막에서 얻는 것이므로 원료약품이 KP규격이라면, 발열의 원인이 되는 물질의 존재여부를 확인하기 위한 발열성시험을 실시해야 합니다. 따라서 완제품이 무균제제가 아닌 경우라도 사용하는 해당 원 료약품의 품질평가 및 안전성 유효성 확보와 직접 관련이 되는 시험항목인 발열성시험을 실시하는 것이 타당하다고 사료됩니다. 24. 세프부테라존나트륨 주사제 제조시 원료시험과 완제시험 동시 실시 세프부페라존나트륨은 세프부페라존산으로 입고되어 제조 공정 중 중탄산나트륨과의 용해 후에 동결 건조되어 세프부페라존나트륨 주사제로 생산되게 됩니다. 즉, 세프부페라존나트륨 원료로서의 형태는 제조공정 중에 생성되어 바로 완제(세프부페라존나트륨 주사제)로 만들어 지는데요. 이 경우 품질관리 측면에서 원료 시험은 어떻게 해야 하는지요(세프부페라존나트륨 : 항기, 발열성물질시험법, 세프부페라존나트륨 주사제 : KPC, 엔도톡신시험법)? 한 가지 시험은 생략해도 되는지요? 원자재(세프부페라존산), 반제품(세프부페라존나트륨) 및 완제품(세프부페라존나트륨 주사제)은 약사법시행규칙 [별표 2] 7. 품질 관리 나목에 따라 적합판정이 된 것만을 사용하거나 출하하여야 합니다. 따라서 해당 반제품을 자사의 품질보증부서에서 검체를 채취하여 검사 또는 시험하고 적합으로 판정된 것만을 사용 또는 출하하여야 하며, 적 부판정시까지 격리 보관하여야 함을 알려드립니다. 반제품은 제품의 균질성을 확보하기 위하여 필요한 공정에서 적절한 시 험(반제품에 설정된 시험항목)을 하여 완제품의 규격에 맞도록 하여야 합니다. 24 의약품허가지원정보 2010년 여름호

31 25. 대한약전 규격의 세포페라존나트륨 원료의 무균시험여부 세포페라존나트륨 원료를 사용하여 동결건조 주사제를 생산하고 있습니다. 완제품의 제조공정 중, 무균처리를 하고 있으며, 최종 제품에는 무균시험을 실시하여 적부여부를 판정하고 있으므로, 본 제품생산을 위해 사용하는 주원료인 "세포페라존나트륨"은 무균시험을 하지 않은 비무균제제를 사용해도 되는지요? 항생물질의약품기준 통칙 제4항의 다.에 따라 무균제제(주사제, 살포제, 안과정제, 안연고, 점안제, 첩부제)의 원료로 사용될 경우 무균시험을 반드시 실시하여야 합니다. 문의하신 세포페라존나트륨은 대한약전 의약품각조 제1부에 등재되어있으며, 무균제제의 제 조에 쓰이는 경우 무균시험을 하여 적부판정을 하도록 되어있음을 알려드립니다. 참고로, 무균시험은 일정한 검체에 미생물이 오염되었는지를 규정된 배지를 이용하여 시험하므로, 제한된 범위에서의 무균성을 보증 합니다. 따라서 무균으로 관리되어져야 하는 의약품에 대한 무균성 보증은 원료의약품을 포함한 제조공정 전반에 대한 밸리데이션과 철저한 관리를 통해 이루어 질 수 있습니다. 시험방법 밸리데이션 26. 의약품집 수재품목의 시험방법 밸리데이션 생략 일본의약품집에 수재된 일반의약품의 수입품목허가 신청시 시험방법 밸리데이션을 생략할 수 있는지요? 의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정 (식약청고시) 제5조제4항제2호에 따라 식약청장이 인정하는 공정서 및 의약품집에 수재된 품목의 경우에만 시험방법 밸리데이션을 생략할 수 있습니다. 일본의약품집은 공정서 및 의약품집 범위 지정 (식약청고시) 제2조제 1항제1호부터 제6호에 지정되어 있지 않으므로 시험방법 밸리데이션을 생략할 수 없습니다. 27. 복합제의 시험방법 밸리데이션의 생략 복합제 시험방법 설정 시 각각의 성분이 공정서에 수재되어 있고 이 시험법을 준용한다면 시험방법 밸리데이션을 생략할 수 있는지요? 각 구성성분이 단일성분 제제로서 공정서에 수재되어있는 복합제의 경우, 공정서에 수재되어있는 시험방법의 전 과정이 동일한 경우 에 한해 그 시험방법의 밸리데이션의 일부 생략이 가능할 수 있으나, 전처리과정을 추가하거나 매트릭스의 차이로 인하여 수재된 시 험방법을 변경하여 적용하는 등의 경우에는 시험방법 밸리데이션을 통해 시험법의 적합성을 검토하여야 합니다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 25

32 28. 별첨규격에서 고시규격으로 변경 시 시험방법 밸리데이션 실시 여부 현재 시험방법이 별규로 허가되어있는 품목의 기시법을 공정서로 변경하고자 하는 경우 시험방법에 대한 밸리데이션을 실시해야 하는지요? 또한 일부 항목만을 공정서로 허가 변경시 시험방법 밸리데이션을 실시하여야 하는지요? 의약품의 기준 및 시험방법을 공정서의 규격으로 변경(자사기준 공정서, 공정서 공정서 변경포함)하고자 하는 경우, 의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정 (식약청고시) 제5조제4항제2호에 따라 시험방법 밸리데이션은 생략할 수 있습니다. 해당의약품이 공정서에 수재된 품목의 기준 및 시험방법을 자사에서 별첨규격으로 설정하고자 하는 경우, 자사 시험방법의 경우 밸리 데이션을 실시하여야 하며, 공정서의 시험방법으로 설정한 부분에 대하여는 시험방법 밸리데이션을 생략할 수 있습니다. 29. 용출시험법의 밸리데이션 중 직선성 및 범위 시험방법 밸리데이션 가이드라인에는 특별한 언급이 없어서 직선성의 경우 20, 50, 80, 100, 120%에 대하여 시험방법을 진행 하였는데요. 대한약전 일반정보에서는 용출기준의 20% 전후에 대하여 5포인트 이상 하게 되어 있습니다. 직선성의 범위를 어떻게 설정하는지요? 시험방법의 직선성은 시험방법이 일정한 범위 내에 있는 검체 중 분석대상물질의 양(또는 농도)에 대해서 직선적인 측정값을 얻어낼 수 있는 능력으로 용출시험의 경우 제제의 기준 및 시험방법 중 설정된 용출시험기준 범위의 ±20%범위 내 (예를 들어 방출제어제제 의 규격이 1시간 후에 20%, 24시간 후에 90%라고 규정되어 있다면, 밸리데이션 해야 할 범위는 표시량의 0~110%임)에서 표준원액 을 농도별로 희석하여 최소한 5개의 농도로 각 농도에 대해 직선성이 있음을 입증하여야 합니다. 따라서 용출시험기준에서 범위의 ±20%범위 내에 귀하가 직선성을 확인한 5개의 농도이외에 다른 농도의 추가 시험이 필요한 경우 그 농도에서 직선성이 있는 지를 확인하시는 것이 바람직합니다. 30. HPLC-UV 분석시 주입량 HPLC-UV 분석시 감도 문제 때문에 주입량(injection volume)을 높여보려 합니다. 일반적으로 20 μl 하는 것으로 알고 있는데 혹시 더 많은 양을 injection 해도 상관없는지 한계가 있다면 몇 μl 까지 가능한지요? 주입량의 증가에 따른 특이성 확보 등 분석법 밸리데이션이 필요할 수 있습니다. 의약품등 시험방법 밸리데이션에 대한 가이드라인 적용을 위한 해설서( )에는 측정하기 위해 제공된 검출감도와 피크의 반복성이 만족된다면 감소할 수 있다 라고 기재되어 있 습니다. 26 의약품허가지원정보 2010년 여름호

33 31. 유연물질 정량시험의 정확성 및 반응계수의 의미 유연물질 정량시험에서 유연물질 표준품의 확보가 불가능한 경우에는 정확성시험을 어떻게 해야 하는지, 원료약품의 반응계수(response factor)를 이용한다는 의미는 무엇인지요? 유연물질의 확보가 불가능하여 표준품을 사용하지 않고 액체크로마토그래프법이나 기체크로마토그래프법을 이용하여 시험하는 경우 에는 면적측정범위, 정량한계 및 상대피크유지시간(RRT) 등 유연물질을 확인할 수 있는 방법을 작성 기재하셔야 하며, 밸리데이션 하 려 하는 분석법에 의한 시험결과를 정확성이 알려진 기존의 분석법에 의한 시험결과와 비교해도 됨을 알려드립니다. 만약, 미지불순물일 경우에는 유연물질 표준품을 가지고 있지 않으므로 주성분 표준품으로 밸리데이션을 실시하시면 됩니다. 반응계수(Response factor)란 분석물질과 표준물질의 시그널(예를 들어, 피크면적) 비를 의미하며, 원료약품의 반응계수를 이용한 다. 라는 의미는 기지량의 유연물질이 들어있는 검체를 정량하여 얻은 반응계수를 이용하여 검체의 유연물질의 양을 상대적으로 측정 할 수 있음을 의미합니다. 32. 위탁제조품목의 시험방법 밸리데이션 수탁사에서 반제품까지 생산을 진행하고 위탁사에서 제품에 대한 포장만 진행하려고 할때 시험방법 밸리데이션(Method Validation)은 수탁사와 위탁사 모두 실시해야 하는 지 아니면 수탁사에서 진행한 결과로 갈음할 수 있는지요? 의약품의 제조업자(위탁사)가 의약품의 제조 또는 시험을 다른 의약품등의 제조업자등(수탁사)에게 위탁하는 경우에는 위수탁 제조 또는 시험계약서에 시험방법의 밸리데이션의 수행사를 명확히 기재한 경우에는 계약사항에 따르시고, 기재 되지 않은 경우에는 위탁 자 및 수탁자의 준수사항이 약국 및 의약품등의 제조업수입자와 판매업의 시설기준령 시행규칙 제11조제2항에 기재되어 있사오니 참고하시기 바랍니다. 1) 위탁사가 수탁사에게 제조 및 시험을 모두 위탁한 경우 의약품등의 품목허가 신고 심사 규정 (식약청 고시) 제36조제1항제1호에 따라 동일한 제조방법으로 완제품포장을 제외한 전 공정을 위탁제조하는 경우에는 시험성적에 관한 자료를 면제할 수 있으며, 수탁업소가 실시한 밸리데이션 자료를 첨부하시면 됩니다. 또한, 수탁사의 기준 및 시험방법 자료(밸리데이션 포함)와 함께 실험실간 정밀성에 대한 밸리데이션을 수행하시는 것이 바람직할 것이라 사료됩니다. 2) 위탁사가 수탁사에게 제조만 위탁한 경우 수탁업소가 실시한 밸리데이션 자료를 첨부할 수 없으며, 모든 시험방법에 대한 밸리데이션을 위탁사에서 수행하여야 합니다. 33. 시스템적합성시험 시스템적합성은 정밀성 시험의 결과로 대체할 수 있는지요? 현재 설정된 시스템 적합성은 표준액 10회 반복주입으로 상대표준편차를 확인하는 것입니다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 27

34 시스템적합성시험은 분석기기, 분석조작, 분석대상검체 등으로 구성된 전체시스템이 적절하게 가동하기 위한 것으로서 시스템적합성 시험은 크로마토그래프 기법과 관련된 것이 아니라, 시험방법의 유형에 관계없이 환경조건과 무관하게 시스템이 제대로 기능한다는 것을 확인하는 것입니다. 주로 적정법에는 항상 공시험액에 의한 보정이 포함되어야 하고, 정량시험에서는 특이성의 확인(시스템의 성 능)과 재현성(시스템의 재현성)이, 순도시험에는 검출한계를 포함시키는 경우가 많습니다. 따라서 시스템적합성시험에서 감도는 분석하고자 하는 물질의 농도에 대한 작은 변화를 감지할 수 있는 능력을 평가할 수 있으므로 주입반복성은 시스템적합성시험과 밸리데이션의 일부분이지만, 주입반복성평가로 시스템적합성시험을 갈음할 수 없습니다. 34. 제형변경시 시험방법 밸리데이션 공정서에 연고, 크림제형 시험법이 수재되어 있습니다. 1. 아사가 제형 변경으로 로션제형으로 제품 개발시 시험법 밸리데이션을 전 항목(특이성, 직선성, 정확성, 정밀성) 실시를 해야 하나요? 2. 연고 혹은 크림과 다른 기제를 사용하므로 시험법 밸리데이션 실시할 경우 특이성만 실시해도 무방한지요? 3. 공정서에 연고와 크림제형의 시험법이 동일하다면, 로션의 경우에도 허가 신청시 "공정서의 **연고제 항에 준하여 시험함"이라고 기재하여도 허가 신청해도 무방한지요? 의약품등밸리데이션실시에관한규정 (식약청고시)제5조제4항에 따라 동일제형의 품목으로서 공정서에 수재되었을 경우에 시험방법 밸리데이션을 생략할 수 있으며, 공정서에 수재된 다른 제형을 근거로 시험방법 밸리데이션을 생략할 수 없음을 알려드립니다. 따라서, 문의하신 로션제형으로 허가 신청하는 경우, 공정서에 수재된 연고 또는 크림제형의 시험법을 근거로 로션제형의 기준 및 시 험방법을 설정할 수는 있으나 시험방법 밸리데이션을 실시하여야 합니다. 기타 시험방법의 형식, 내용 및 밸리데이션 자료 작성에 대한 구체적인 사항은 의약품등시험방법밸리데이션에대한가이드라인적용을 위한해설서 (식약청, )를 참고하시기 바라며, 동 해설서는 식약청홈페이지>정보자료>자료실>간행물지침에서 찾으실 수 있습 니다. 대한약전 및 대한약전외의약품등기준 [ 대한약전 ] 35. 대한약전 일반시험법 중 무균시험 무균시험 중 배지의 적합성중 배지의 성능시험에 사용되는 균주를 보면 대두카제인소화배지에 Bacillus subtilis가 있는데요. 대두카제인소화배지 는 진균배양용으로 쓰이는데 세균이 시험용 균주로 정해진 이유가 무엇인지요? 대한약전 일반시험법 중 9. 무균시험에서 배지는 따로 규정이 없는 한 보통 액상티오글리콜산배지 및 대두카제인소화배지를 사용하 며 검체의 혼탁 또는 점성 때문에 액상티오글리콜산배지를 쓰기 어려울 때는 변성티오글리콜산배지를 사용할 수 있습니다. 액상티오 글리콜산배지는 주로 혐기성균을 포함한 세균을 검출하는데 사용하며 대두카제인소화배지는 주로 호기성세균 및 진균의 검출에 사용 함을 알려드립니다. 28 의약품허가지원정보 2010년 여름호

35 36. 대한약전 무균시험 최소검체수의 의미 대한약전에 무균시험 최소검체수가 명시되어있는데요 거기에 따르면 최소검체수(배지당) 이란 의미는 세균배지, 진균배지 따로 최소검체수로 시험하라는 말인지요? 그리고 멤브레인필터법으로 시험 할 경우 용기 당 검체용량이 몇 ml이 충분한 양인지요? 해당 제품으로 대한약전 [일반시험법]의 9. 무균시험을 하고자 하는 경우 검체의 수는 표2에 따라 설정하는 것이며, 각배지당 최 소검체수는 세균, 진균 배지 각각을 의미 합니다. 각 배지 당의 최소검체채취량은 따로 규정이 없는 한 표3에 따르되 멤브레인필터 법을 쓰는 경우에는 표3에 제시한 양보다 적어지지 않도록 가능하면 용기의 전용량을 접종합니다. 필요한 경우 약 100mL의 세정액으 로 희석하여 시험에 사용합니다. 멤브레인필터법에 따라 무균시험을 하는 경우 시험조작은 다음과 같습니다. 1) 멤브레인필터를 여과기에서 떼내어 반으로 절단하거나 미리 검체용액을 2등분하고 각각에 대하여 동일한 여과 조작하여 두 장의 멤 프레인필터를 각각 배지에 넣음 2) 멤브레인필터를 장착한 여과기내에 검체용액을 2등분으로 여과한 다음 각각의 배지에 넣음 용기 당 검체용량은 예를 들어 총 검체수 40 vial이고 20 ml라면 1vial 당 10mL 이상씩 4 vial, 즉40mL이상의 검체를 여과하여 각각 의 배지에 넣으면 됩니다. 37. 대한약전 중 질소 정량법의 킬달법 적정시약 대한약전 중 질소 정량법은 킬달법으로 되어있습니다. 궁금한 사항은 식품공중중 질소정량법인 킬달법은 마지막에 적정을 NaOH로 하는데 대한약전에는 H2SO4로 적정을 하게 되어 있습니다. 같은 Method에서 각기 다른 시약을 적용시키는 이유가 있는지요? 또한 각기 다른 시약을 적용하여야 한다면 제약업체에서 식품공전 상에 있는 방법을 사용하면 결과에 대한 검증을 받을 수 없는지요? 질소정량법은 질소를 함유하는 유기화합물을 황산으로 분해하여 황산암모늄으로 만든 후 그 암모니아를 정량하는 방법입니다. 질소정량법 중에서 킬달법은 단백질, 아미노산, 알카로이드의 일부 등 질소함유화합물의 분석에 널리 적용됩니다. 식품공전과 대한약 전에서는 세미마이크로킬달법으로 질소를 정량하고 있으며, 조작순서는 1 검체의 분해 2 암모니아의 증류 3 암모니아의 적정의 순 서로 동일하게 시험을 진행하지만 시험조건이 다릅니다. 질소함유화합물의 물리화학적 특성에 따라 분해하여 질소를 환원하여 암모니아를 생성시키는 과정이 다르므로 질소정량법을 적용하 는 의약품(예 : 인슐린, 칼리디노게나제, 프로타민 황산염 등)인 경우에는 대한약전 의 질소정량법에 따라 시험하는 것이 바람직합 니다. 38. 대한약전 제제균일성시험 중 질량편차시험과 함량균일성 시험 비타민 성분은 대부분 함량기준 편차가 10% 이상이어서 해당량의 함유량(율)이 25mg(%) 미만이어도 질량편차시험을 적용할 수 있는지 궁금합니다. 아니면 함유량(율)이 25mg(%) 미만이면 무조건 함량균일성을 실시해야하는지요? 의약품허가지원정보 2010년 여름호 29

36 의약품 중 주성분의 함량기준이 표시량에 대한 허용편차 10%를 벗어나는 제제에 해당하는 성분이면 질량편차시험법을 적용할 수 있 습니다. 또한, 경질캡슐제, 나정 또는 필름코팅정인 경우 주성분 함량이 25 mg과 25%의 역치에 달하지 않을 때에도 제조공정의 밸리데이션 및 제제 개발 자료에서 최종제제의 주성분 농도의 상대표준편차(RSD)가 2%이하이며 질량편차시험으로의 시험법의 변경이 인정된 때 는 질량편차시험을 적용합니다. 자세한 사항은 대한약전 일반시험법 중 48.제제균일성시험법 의 내용을 참고하시고 자세한 사항은 대한약전 일반시험법 중 48.제 제균일성시험법 의 내용을 참고하시기 바랍니다. 39. 항생물질의약품등기준으로 허가받은 품목이 대한약전에 수록 항생물질의약품기준 (항기)과 대한약전 (약전)에 동시에 수록되어 있는 품목에 대한 것입니다. 허가는 항기로 받았는데 약전 9개정에 실려 있다면 약전으로 시험하는 것이 맞는지요? 그리고 허가는 차후에 진행해도 무방한 것인지 궁금합니다. 항생물질의약품기준 품목을 삭제하고 대한약전 과 대한약전외의약품등기준 로 수재되는 경우 약사법시행규칙 제88조 제1항 에 따라 법 제52조에 따른 의약품 등의 기준이 변경된 경우 변경허가 또는 신고수리한 것으로 간주되며, 이미 허가(신고)된 품목의 기준 및 시험방법 변경은 허가 신고증 이면에 기재하고 따로 변경허가(신고) 절차 없이 관리합니다. 항생물질의약품기준 에 수록된 품목을 대한약전 과 대한약전외의약품등기준 에 수록하여 항생물질의약품기준 을 삭제할 예 정이므로 향후 업무에 참고하시기 바랍니다. 40. 대한약전 무균시험의 시험법 밸리데이션 중 멤브레인 세정횟수 퀴놀론계 항생물질의 무균시험을 위해 시험법 밸리데이션을 할 때 5회의 세정으로도 항균활성물질을 제거할 수 없는 경우에는 시험법 밸리데이션을 어떻게 해야하는지요? 대한약전 에서는 멤브레인 필터 1장당 적당한 계면활성제를 적당량 첨가한 세정액 각 100mL로 5회 세정하여도 미생물 발육저지활 성을 제거할 수 없는 경우에는 세정 단계를 별도로 추가로 하지 않고 무균시험을 실시하도록 하고 있음을 알려드립니다. 41. 대한약전 엔도톡신 시험시 검액의 ph 보정 유무 대한약전 에 보면 엔도톡신 시험시 검액의 ph가 6.0~8.0범위에 있으면 된다고 나와 있는데, 광학적방법(비색법이나 비탁법)으로 시험시에 시험하기 전 검액의 ph를 6.0~8.0으로 맞춘 다음에 시험해야 하나요? ph 보정을 하지 않고 시험을 진행했을 때, 결과가 MVD값 안에서 나오더라도 그 결과와 상관없이 시험 전에 ph를 맞춰야 하는지 궁금합니다. Limulus Amebocyte Lysate(LAL, 생물학적 내독소시험) 반응은 최적의 ph조건에서 serine proteases가 각각의 기질을 쪼개는 일련의 효소반응이므로, 검액과 라이세이트 시약 혼합물의 ph가 매우 중요합니다. 대한약전 엔도톡신 시험법에서는 검액의 ph가 6.0~8.0 이 되도록 규정하고 있습니다. 그러므로 반드시 검액의 ph를 6.0~8.0으로 보정한 후 시험하시기 바랍니다. 30 의약품허가지원정보 2010년 여름호

37 참고로, 제품자체의 ph가 6.0~8.0사이에 들어오지 않는 경우라도 라이세이트 시약의 완충능력 때문에 라이세이트와 혼합하였을 때 반응혼합물의 ph가 범위안에 들어오기도 하며, 최대희석배수(MVD)내에서 희석함으로써 ph가 보정되는 경우가 있사오니, 업무에 참 고하시기 바랍니다. 42. 대한약전 제9개정 추보2 의 상수 시험항목 중 대장균군 추정시험 대장균군 추정 시험시 유당부 이용발효관에 들어갈 성분을 증류수에 녹여 멸균하라고 되어있습니다. 1. 대한약전에는 따로 지시가 없는 한 정제수를 사용하도록 되어있는데, 이 시험을 위한 배지는 따로 꼭 증류수에 녹여 조제해야 하는 건지요? 2. 동일한 배지가 미생물한도시험에서는 ph 6.9~7.1인데, 동일한 성분임에도 불구하고 상수시험용은 ph를 6.9로 맞춰야하는 건지요? 일반적으로 미생물의 정성 또는 정량시험에서는 외부로부터 미생물이 오염되지 않도록 세심한 주의를 하여야 합니다. 따라서 문의하 신 대한약전 제9개정 일반시험법 중 미생물한도시험 및 대한약전 제9개정 추보2의 상수 의 대장균군 추정시험은 증류수를 사용 하여야함을 알려드립니다. 미생물한도시험법 중 배지의 ph는 시험할 제제의 다양성을 고려하여 ph를 범위로 지정하였으나, 상수시험용 배지는 상수의 특성에 가장 적합한 ph인 6.9로 설정한 것입니다. 문의하신 증류수는 정제수(이약은 상수를 초여과, 이온교환, 증류 또는 이들의 조합에 의하여 정제한 물이다)에 포함되므로, 대한약 전 의약품 각조 제2부의 정제수항을 참고하시기 바랍니다. 43. 대한약전 생균수 및 총호기성생균수의 의미 셀레늄함유건조효모(selenium in dried yeast)의 시험 기준 중 생균수 항목이 있습니다. 이런 경우 세균 및 진균 모두를 의미하는 것인지 아니면 세균 또는 진균 하나만을 의미하는지요? 생균수는 외부로부터 오염된 세균 또는 진균을 측정하는 시험이므로 세균과 진균을 모두 의미하며, 세균과 진균의 수를 합하여 관리 함을 알려드립니다. 44. 대한약전의 약 의 적합기준 세트락세이트염산염의 융점은 약 236 (분해)입니다. 여기서 약 이라함은 ± 몇 % 까지 적합으로 해야 하는지요? 대한약전 통칙에 의하면 의약품각조 중 성상항에 기재된 결정형, 굴절률, 냄새 (생약은 제외), 맛 (생약은 제외), 비선광도, 비점, 비중, 안정성, 액성, 용해성, 융점, 응고점, 흡광도 및 의약품각조 중 제제의 저장법에서의 보존조건은 단지 참고로 기재한 것이며 적 부의 판정기준으로 제시한 것은 아니다. 라고 나와 있습니다. 따라서 세트락세이트염산염 성상항의 융점 역시 참고 자료이며 적부판 정의 기준으로 시험하실 필요는 없으므로 회사에서 적절한 기준으로 관리하시기 바랍니다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 31

38 45. 대한약전 플라스틱제의약품용기의 용도에 따른 세포독성시험 실시 여부 대한약전 의 플라스틱제의약품용기시험법의 첫 부분에 보면 모든 의약품의 용기에 대하여 다음의 모든 실험을 할 필요는 없다. 라고 기술되어 있습니다. 플라스틱제의약품용기 중 사용 용도에 따라서 여러 가지로 나뉠 수 있는데, 1. 주사제 용기 2. 점안제 용기 3. 내용액제(건조시럽 제) 용기 4. 외용액제 용기 5. 내용고형제(산제, 과립제 등) 용기의 5가지 모두를 세포독성 시험을 실시하여야 하는지요? 대한약전 대한약전 56. 플라스틱제의약품용기시험법 중 세포독성시험은 플라스틱제의약품용기 재료의 배지추출액의 세포독성을 평 가함으로서 플라스틱 중의 독성물질을 검출하기 위한 것입니다. 본 시험법은 현재 수성주사제용기에만 정의되어 있으나, 다른 용기에 도 실시할 필요가 있다고 판단되는 경우에는 실시할 것을 권장합니다. 46. 대한약전 정유정량법의 유욕 에 규정된 유지류 유욕에서 조심하여 130~150 로 가열하여 끓인다. 라는 과정이 있는데 여기서 말하는 유욕 은 따로 규정해둔 유지류가 있나요? 일반적으로 사용하는 것이 무엇이며 어떤 비율로 섞는지요? 생약 중에 함유된 정유함량은 의약품각조에서 규정하는 양의 분석용 검체를 이용하여 대한약전 23. 생약시험법 중 정유정량법에 따라 실시하시기 바랍니다. 다만, 정유정량법에 쓰는 검체 또는 휘산이나 점착하기 쉬운 성분이 있는 검체는 너무 가는 분말로 하면 분말조제 중에 정유가 휘산 손실되므로 주의하시기 바랍니다. 정유정량법에서 사용하는 유욕은 별도로 정해져 있지 않지만, 가열욕(유욕)으로 글리세린욕, 또는 이에 준하는 것을 사용할 수 있습니 다. 정유정량법에서 가열은 유욕을 규정하고 있지만, 실제로는 맨틀히터(mantle heater)를 사용하기도 합니다. - 참고로 맨틀히터를 사용하고자 하는 경우 이 맨틀히터의 밑부분과 옆내벽에 유리섬유를 채워서 플라스크에 열을 잘 전달하고 과 열로 플라스크의 내용물이 타서 눌러 붙지 않도록 주의하여야 합니다(예: 전분류를 많이 함유하는 가루생약은 타거나 파손되기 쉬 움). 또한 맨틀히터를 쓸 때 증류속도는 냉각기의 하단에서 1분간 20방울 정도 낙하하는 것(그 이상의 속도에서는 자일렌층이 백 탁하여 측정이 곤란함)이 좋습니다. 47. 대한약전 UV 흡수 극대, 극소 파장 결정 대한약전 에서 UV로 스캔시 흡수 극대 270nm 부근에서, 280nm 부근서 극소를 나타냄이라고 했을 때 정확히 270nm 잡는 흡광도랑 280nm에서 잡는 흡광도를 써야 하는지요? 아니면 그 근처의 파장에서 봐도 되는지요? 대한약전 에서 270nm 부근에서 흡수 극대, 280nm 부근에서 흡수 극소 의 의미는 정확히 270nm 와 280nm 파장대에서 흡광도를 측정하였을 때 각각 흡수 극대, 흡수 극소를 나타냄을 의미합니다. 32 의약품허가지원정보 2010년 여름호

39 48. 대한약전 일반시험법 중 정성반응시험 대한약전 일반시험법의 정성반응시험 내용을 보면 1개의 염에 대해서 2~3개의 시험 방법이 언급되어 있습니다. 만약 원료 확인시험 시에 정성반응시험이 언급되어 있으면 1개의 염에 언급된 방법을 모두 실시하여 확인해야 하는지요? 정성반응은 확인시험의 일종으로 의약품을 구성하는 물질 또는 의약품 중에 함유되어 있는 주성분 등에 대하여 각각 특성에 따른 특이 한 반응을 이용하여 시험함으로써 의약품을 동정하기 위한 것입니다. 따라서 설정되어 있는 시험을 모두 하셔야 함을 알려드립니다. [ 대한약전외의약품등기준 ] 49. 대한약전외의약품등기준 제3개정 추보 5의 이성화당 대한약전외의약품등기준 제3개정 추보 5에 따르면 이성화당이 식품의약품안전청장이 인정하는 다른 공정서에 수재된 이유로 고시에서 삭제되었습니다. 1. 이성화당이 수재된 식약청장 인정 공정서는 구체적으로 무엇인가요? 예를 들어 JP, EP, USP 등 2. 이성화당의 규격을 식품공전으로 변경이 가능한지요? 문의하신 이성화당은 USP에 수재되어 있습니다. 의약품에 사용하는 이성화당은 식품공전 규격으로 변경이 불가능하며, 고시삭제 전 이성화당 규격을 따르거나 USP에 따라 규격을 설 정하시기 바랍니다. [ 기타 ] 50. 의약품 의약외품 화장품용 타르색소의 저장조건 의약품 의약외품 화장품용 타르색소 지정과 기준 및 시험방법 (식약청고시)중 각 색소에 대한 저장 방법 및 온도가 나와 있지 않아 문의드립니다. 문의하신 타르색소의 안정성시험을 실시하여 자체적으로 저장방법과 저장온도를 설정하거나, 해당 원료약품의 제조자 또는 판매자의 설정기준을 따를 수 있습니다. 이때 설정기준에 대한 근거자료를 보관하시기 바랍니다. 의약품허가지원정보 2010년 여름호 33

40 51. 의약품의 함량 표현 역가 의 의미 의약품에 대한 함량을 나타낼 때 "역가"라는 말을 쓰게 되는데요, 역가의 정확한 의미가 무엇인지요? 대한약전 통칙에 의거, 의약품의 강도를 결정하는 경우에는 될 수 있는대로 화학적 또는 물리적 방법으로 정량하는 것이 원칙이지 만 개중에는 이러한 방법을 쓸 수 없는 경우가 있으므로, 그런 경우에는 역가가 일정한 표준품을 써서 생물학적 방법으로 비교하여 역가를 정합니다. 의약품의 역가를 나타내는 데 쓰는 단위는 의약품의 양으로 간주하며, 보통 일정한 생물학적 작용을 나타내는 표준 품의 양으로 나타내고 의약품의 종류에 따라 다르며, 단위는 원칙적으로 생물학적 방법으로 각각의 표준품과 비교하여 정합니다. 34 의약품허가지원정보 2010년 여름호

41 의약품 허가 및 임상시험관련 품목현황

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43 순 번 품목허가(신약 등) 품목 기준 코드 제조 / 수입 수입 수입 수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 처리부서 품목명 업소명 분류번호 의약품안전국 의약품심사부 허가심사조정과 의약품안전국 의약품심사부 허가심사조정과 의약품안전국 의약품심사부 허가심사조정과 바이오생약국 바이오생약심사 부 생물제제과 바이오생약국 바이오생약심사 부 첨단제제과 레그파라정75밀리그램 (시나칼세트염산염) 레그파라정25밀리그램 (시나칼세트염산염) 자일렛점안현탁액 신플로릭스(폐렴구균 단백질 D(NTHi) 접합백신) 프리필드시린지 오렌시아주250밀리그 램(아바타셉트) 바이오생약국 에스케이항트롬빈피주5 바이오생약심사 00단위(건조농축사람항 부 생물제제과 트롬핀III) 의약품안전국 의약품심사부 허가심사조정과 의약품안전국 의약품심사부 허가심사조정과 의약품안전국 의약품심사부 허가심사조정과 클란자CR정(아세클로 페낙) 인베가서방정9밀리그램 (팔리페리돈) 인베가서방정6밀리그램 (팔리페리돈) 의약품안전국 인베가서방정3밀리그램 의약품심사부 (팔리페리돈) 허가심사조정과 바이오생약국 바이오생약심사 부 첨단제제과 의약품안전국 의약품심사부 허가심사조정과 큐어스킨주(자가유래 피부섬유아세포) 의약품안전국 베시반스점안현탁액0.6 의약품심사부 %(베시플록사신염산염) 허가심사조정과 제일기린약품 (주) 제일기린약품 (주) 바슈롬싸우스 아시아인크 (영업소) (주)글락소스 미스클라인 (유)한국비엠 에스제약 에스케이케미 칼(주) 한국유나이티 드제약(주) 따로 분류되지 않는 대사성 의약품 따로 분류되지 않는 대사성 의약품 전문 / 일반 단일 / 복합 허가일자 전문 단일 전문 단일 비고 신약 재심사(6년) 신약 재심사(6년) 안과용제 전문 복합 재심사(6년) 백신류 전문 단일 재심사(6년) 기타의 조직세포 의 치료 및 진단 혈액제 제류 해열 진통 소염 전문 단일 재심사(6년) 전문 단일 재심사(4년) 전문 단일 개량신약 (주)한국얀센 정신신경 용제 전문 단일 신약 재심사(6년) (주)한국얀센 정신신경 용제 전문 단일 신약 재심사(6년) (주)한국얀센 정신신경 용제 전문 단일 신약 재심사(6년) (주)에스바이 오메딕스 트루바다정 (주)유한양행 바슈롬사 우스아시 아인크( 영업소)- 중복 기타의 조직세포 의 치료 및 진단 기타의 화학요 법제 전문 단일 재심사(6년) 전문, 희귀 ~ 복합 안과용제 전문 단일 신약, 희귀 신약 재심사(6년) 의약품허가지원정보 2010년 여름호 37

44 임상시험 승인현황 ~ 연번 신청자 제품명 성분명 승인일 기관명 시험제목 단계 한국아 스트라 제네카 한국다 이이찌 산쿄 삼성서 울 서울대 학교병 원 서울대 학교병 원 넥시움정 20mg 세비카정 5/20밀리그람, 5/40밀리그람, 10/40밀리그람 타세바정 옥살리틴주 젬시트주 타크로벨 캡슐 프로그랍 캡슐 에스오메프라졸 올메사탄메독소 밀/암로디핀 베실산염 엘로티닙 옥살리플라틴 젬시타빈 타크로리무스수 화물 타크로리무스수 화물 서울대학교 삼성서울 서울아산 분당서울대학교 연세대학교신촌세브란스 가톨릭대학교여의도성모 분당서울대학교 서울아산 서울대학교 삼성서울 인제대학교부산백 전남대학교 연세대학교신촌세브란스 경희대학교 고려대학교안암 아주대학교 서울특별시립보라매 한림대학교평촌성심 동아대학교 경북대학교 전북대학교 건양대학교 영남대학교 울산대학교 가천의과대학교중앙길 삼성서울 서울대학교 서울아산 삼성서울 서울대학교 6 종근당 CKD-501 Lobeglitazone 고려대학교안암 저용량 아스피린 (LDA)의 지속적인 사용에 의한 위궤양 및/또는 십이지장 궤양을 예방함에 있어서 D961H (20 mg 1일 1회)과 위약의 유효성과 안전성을 비교하는 제 3상, 다국가, 다기관, 무작위배정, 이중-맹검, 평행군 임상연구 (Lavender study) Naive 또는 단일요법에 반응하지 않는 한국인 고혈압환자에서 세비카정의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 비 비교 임상시험 절제불가능(unresectable), 전이성 담도암에서, Erlotinib과 젬시타빈/Oxaliplatin(GEMOX) 병용치료에 관한 임상 3상 연구 소아원발성신증후군환자에서 Tacrolimus의치료효과 성인 미세변화 신증후군 환자에서 타크로리무스 (프로그랍 )의 치료 효과 평가를 위한 비교 임상시험 파일럿 연구 건강한 성인 남성 피험자를 대상으로 CKD-501과 Sulfonylurea 제제(Glimepiride) 병용 투여시의 약동학적 상호작용을 평가하기 위한 임상시험: 단일맹검, 무작위배정, 교차임상시험 3상 3b상 연구자 연구자 연구자 1상 38 의약품허가지원정보 2010년 여름호

45 연번 신청자 제품명 성분명 승인일 기관명 시험제목 단계 7 8 한국화 이자제 약 글락소 스미스 클라인 CP 정 CP 정 서울대학교 서울아산 연세대학교신촌세브란스 ofatumumab ofatumumab 서울아산 서울대학교 메토트렉세이트 치료 경험이 없는 류마티스 관절염 환자에서 메토트렉세이트와 비교한 CP-690,550 2가지 용량의 유효성과 안전성에 대한 무작위 배정, 이중눈가림, 3상 임상시험 이전에 만성림프성 백혈병 치료를 받은 환자를 대상으로 한 오파투무맙(GSK )의 제I/II상, 단일군, 공개시험 3상 1/2상 9 서울대 학교병 원 크라비트정 아벨록스정 레보플록사신 염산목시플록 사신 서울대학교 가천의과대학교중앙길 강원대학교 건국대학교 경상대학교 경희대학교동서신의학 계명대학교동산 고려대학교안산 고려대학교구로 고려대학교안암 대구가톨릭대학교 마산삼성 서울특별시립보라매 부산대학교 인제대학교부산백 가톨릭대학교부천성모 분당서울학교 포천중문의과대학교분당 차 삼성서울 인제대학교상계백 서울아산 서울의료원 연세대학교신촌세브란스 이화여자대학교목동 전남대학교 중앙대학교용 다제내성결핵 환자에서 치료 시작 3개월 후 결핵균 배양 음전에 미치는 Levofloxacin 과 Moxifloxacin 효과 비교; 전향적 다기관 무작위배정 약명 공개 제 3상 임상실험 연구자 10 엘에스 케이글 로벌파 마서비스 SyB L-0501 벤다무스틴 염산염 서울아산 삼성서울 전남대학교 연세대학교신촌세브란스 국립암센터 경북대학교 동아대학교 재발/불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 Rituximab과 병용투여 한 SyB L-0501의 다국가, 다기관, 공개, 제2상 임상시험 2상 의약품허가지원정보 2010년 여름호 39