하게한후 Neurotoxicity Criteria of Debiopharm (DEB-NTC), Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTC) ver 3.0, Visual Analogue Scale (VAS) 등을통

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매리 고
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1 항암화학요법시부작용경감을위한한방의병용 (2) 말초신경계부작용 저자송보완경희의료원약제본부장약학정보원학술자문위원 개요 항암화학요법의발달은진행성암환자의생존율향상에큰도움을주는것으로평가받고있다. 그러나항암화학요법시발생하는부작용으로인하여항암화학요법의완료및유지가힘든경우가많다. 항암화학요법으로인한다양한부작용중대표적인것이바로말초신경병증이기때문에말초신경병증의극복여부는항암화학요법의성패를좌우할수있는중요한요소이다. 동물실험에의하면 paclitaxel과 oxaliplatin은말초혈류를저하시키는데, PGE1 유도체투여를통해말초혈류를증가시키면기능적이질통증 (allodynia) 이경감되는것으로보고되었다. 이러한결과를통해말초혈류저하를통증의한원인으로유추할수있고, 이것을억제함으로써증상을예방, 개선시킬수있을것이다. 우차신기환은 oxaliplatin에의한말초신경장애에대한유효성이보고되어있으며, taxane계항암제에의한말초신경장애에도유효하다는것이소화기영역, 부인과영역등에서보고되고있다. 이외에도계지가출부탕, 도홍사물탕, 계룡통락방등이암화학요법으로인해발생한말초신경병증에유효하다. 키워드 항암화학요법, 말초신경병증, paclitaxel, oxaliplatin, 우차신기환, 계지가출부탕, 도홍사물탕, 계룡통락방 1. 우차신기환 ( 牛車腎氣丸 ) 우차신기환은금궤요락에수재된대표적신기능강화약으로일명금궤신기환이라고하며, 처방내용은팔미지황환처방에정기 ( 精氣 ) 를보 ( 補 ) 하고다리 ( 足 ) 를튼튼히하며습비 ( 濕痺 ) 를제거하는우슬을추가하고, 안구충혈, 소변불통및대변불통등을치료하는차전자를보강하여숙지황 8.0, 우슬, 산수유, 택사, 산약, 차전자, 복령 4.0, 목단피 3.0, 부자와육계 1.0으로구성된처방으로, 피로하기쉽고, 사지가냉하기쉬우며, 뇨량감소, 또는다뇨로구갈이있으면서하지통, 요통, 저림, 노인의시력부족, 가려움, 배뇨곤란, 빈뇨및부종등에응용한다. 최근항암화학요법시나타나는말초신경병증에우차신기환이유효하다는다수의연구논문이발표되어그적용가능성이높아지고있다. 2013년말 Asian Pacific Journal of Cancer Prevention에는 docetaxel 화학요법치료를받는유방암환자에대한우차신기환의말초신경병증예방효과를알아보기위해시행된연구결과가소개되었다. Docetaxel 화학요법치료를받는유방암환자의말초신경병증에대한우차신기환의예방효과를알아보기위해총 60명의환자를대상으로 randomized open label study를실시하였다. 우차신기환군 (n=33) 에는 1 일 7.5 g씩우차신기환을복용하게하고, 대조군 (n=27) 에는 1일 1,500 mcg/day의 mecobalamin을복용

2 하게한후 Neurotoxicity Criteria of Debiopharm (DEB-NTC), Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTC) ver 3.0, Visual Analogue Scale (VAS) 등을통해말초신경병증의발생및증상을평가하였다. 그결과말초신경병증의발생률은우차신기환군 39.3%, 대조군 88.9% 로통계적으로유의한 (p<0.01) 차이를보였으며, DEB-NTC 결과에서도우차신기환군에서는 grade 1이 2증례, grade 2가 5증례, grade 3이 5증례발생한반면, 대조군에서는 grade 1이 1증례, grade 2가 12증례, grade 3이 12증례발생하여우차신기환군에서발생증례가적을뿐아니라발생시에도증상의강도가낮았음이확인되었다. NCI-CTC 결과에서는우차신기환군은 grade 1이 7증례, grade 2가 6증례였는데, 대조군에서는 grade 1이 11증례, grade 2가 12증례, grade 3이 1증례로통계적으로유의하지는않지만우차신기환군에서우수한경향을보였다. 2. 우차신기환 ( 牛車腎氣丸 ) + 부자말 ( 附子末 ) 1) 냉증에의한통증과 oxaliplatin Oxaliplatin 투여에대한대규모임상시험연구 MOSAIC Study에따르면, 90% 에서신경장애가발생하며치료종료 1년후에도 30% 가남게된다고한다. 실제로 oxaliplatin을투여하면통증, 저림등의신경장애를자주경험하게된다. Oxaliplatin에의한말초신경장애는크게급성과만성으로나누어지는데, 급성기한랭자극발작예방법으로약품설명서에는 oxaliplatin 투여후몸을차갑게하지말고, 따뜻하게하라고기록되어있다. 구체적으로차가운음식물이나물을피해야하고, 냉기에직접닿지않아야하며, 차가운것을만질때는장갑을사용, 따뜻한음식물과모포를사용하여보온유지등을시행하도록해야한다. 특히, 손발이나입주위의저림이느껴질경우바로몸을따뜻하게하면증상을개선시킬수있다. Oxaliplatin에의한통증과저림은말초혈류저하에의해생기는것으로보고되어있다. 마우스실험에서 paclitaxel과 oxaliplatin은말초혈류를저하시켜, PGE1 유도체투여를통해말초혈류저하를억제하면기능적이질통증 (allodynia) 이경감되는것으로보고되었다. 따라서말초혈류저하를통증의한원인으로유추할수있고, 이것을억제함으로써증상을예방, 개선시킬수있을것이다. 2) 말초혈류를상승시키는한방약말초혈류를상승시키는한방약으로이전부터우차신기환 ( 牛車腎氣丸 ) 이자주사용되어왔다. 연구에의하면우차신기환은당뇨병유발 rat의말초혈관을확장시키며용량의존적으로혈류량을증가시키는것으로확인되었다. 하지만, 우차신기환단독투여로통증이나저림에대한효과가불충분할경우구성약물중하나인부자말 ( 附子末 ) 을추가증량함으로써신체를따뜻하게하는효과가증강될수있다. 0.5 g의부자말은혈류를상승시키고, 피부온도를 1~15 상승시키는것으로알려져있다. 3) 우차신기환 + 부자말실제예 Oxaliplatin 투여에따른말초신경장애가발생한대장암증례에우차신기환 7.5 g/day + 부자말 1.5 g/day 을추가투여했고, 2주마다효과를판정하여무효하거나효과가불충분한경우에는부자말을 1.5 g/day씩증량한결과부자말투여량이증가할수록말초신경장애가개선되었다. 특히말초신경장애는기온이떨어지면더욱심해지는경향이있으므로계절에따라부자말의가감을탄력적으로조정하여대처할필요가있다.

3 3. 도홍사물탕 ( 桃紅四物湯 ) 수족증후군 (hand-foot syndrome, HFS) 은항암화학요법제 (capecitabine, sorafenib, gefitinib) 사용후발생하는손발바닥홍반성감각이상 (palmar-plantar erythrodysesthesia) 으로알려져있다. 수족증후군의발병률은조사에따라 7.3~63% 로나타나고있다. 증상으로처음에는손발가락의얼얼한느낌또는저린느낌으로나타나다가더진행하면붓기, 홍반, 낙설, 압통및통증등이나타나게된다. 심한경우에는급성통증과근위축이발생하여움직임에문제가생기게되며, 그로인해삶의질에도영향을주게된다. 이증상이발생하게되면해당항암제사용을중지또는감량하게되고, 그로인해치료효과가저하되는결과를초래하기도한다. 수족증후군의발생기전은아직명확치않으며, vitamin B6 (pyridoxine) 을흔히사용하고있지만아직치료법이확립되어있지않다. Zhao 등은항암화학요법으로인한수족증후군에대한도홍사물탕은도인, 홍화, 숙지황및당귀각 30g, 천궁, 백작약, 계지및우슬각 15g, 감초 6g, 대추 3g로구성된처방으로유효성을알아보기위해시행된랜덤화비교연구를시행하였다. 도홍사물탕군 (n=60) 은 1일 1회 30분씩가감도홍사물탕전탕액을 39 이상으로유지시키면서손발을담궈두도록하였고, 대조군 (n=32) 은 pyridoxine 100 mg을 1일 2회복용시킨결과도홍사물탕군은총유효율 88.3% ( 회복 68.3%, 유효 20%, 무효 7%, 악화 0%) 로총유효율 50% ( 회복 34.4%, 유효 15.6%, 무효 32%, 악화 18.8%) 를보인대조군에비하여우수한효과를나타내었다. 삶의질평가에서도도홍사물탕군은 운전불가, 사회활동 외통증, 문닫기, 식사준비, 일상활동, 세면및양치, 양말장갑신기, 옷입기, 신발신기, 기립자세유지, 짧은거리걷기, 앉기또는눕기, 잠들기및일하는데지장항목에서 3개월에걸쳐지속적인호전양상을보였고, 각항목모두통계적으로유의한차이 (p<0.001) 를보였다. 수족증후군은항암제 capecitabine의경우 77.4% 발병률을보이는것으로알려져있고, 그사용량이점차확대되면서수족증후군의발생도증가하는추세이다. 따라서항암화학요법시발생하는수족증후군을도홍사물탕세척요법으로조절하는것은임상에서손쉽게활용할수있는방법이라사료된다. 4. 계룡통락방 ( 桂龍通絡方 ) 중국 Shandong University Medical School의 Liu 등은대장암화학요법시 (oxaliplatin) 발생하는말초신경병증에대한계룡통락방의예방효과를보고하였다. 대장암및직장암으로 FOLFOX4 화학요법 6 cycle (cycle 간 2주간격 ) 을실시하기로예정되어있던 120 명환자를 2군으로나누어매 cycle 시작 3일전부터각군별로 10일간계룡통락방군 (n=60) 은 1일 2회투약하였고대조군은 1일 2회위약을복용시킨후 oxaliplatin으로인한신경독성과종양치료에대한반응을평가하였다. 대조군 (n=60) 의신경독성은 National Cancer Institute s(nci) common toxicity criteria(ctc) 에기초하여 2cycle에 1회로평가하였다. 계룡통락방은계지 9g, 황기30g, 지룡12g, 황화10g, 당귀12g, 천궁12g, 계혈등 30g, 백작약30g, 강황9g 및감초6g 등으로구성되어있다. - grade 1: paresthesia and/or dysesthesia (include by cold) with complete regression within one week

4 - grade 2: paresthesia and/or dysesthesia with complete regression within 14 days - grade 3: paresthesia and/or dysesthesia with complete regression at day 14 - grade 4: paresthesia and/or dysesthesia with functional consequences 그결과전 cycle에걸쳐 grade 1 이상의신경독성이나타난증례는대조군에서더많았던것으로나타났다. 특히, grade 1~2 이상에해당하는증례수는 2 cycle이끝난시점에서계룡통락방군 13.3%, 대조군 20.0% 로계룡통락방군에서더적었으며, 통계적으로유의한차이 (p=0.04) 를보였고, 6 cycle이끝난시점에서도 grade 1~2에해당하는증례수에서계룡통락방군 51.7%, 대조군 70.0% 로계룡통락방군에서 p=0.04의유의한저하효과를보였다. 종양치료자체에대한양군간의차이는나타나지않았다. 이상의결과로보아계룡통락방은 oxaliplatin에의해유발되는말초신경병증을예방하는데유효함을알수있었다. 이번연구결과는우차신기환이아닌다른처방인계룡통락방의대장암화학요법시말초신경병증에대한예방효과를보여주었다. 따라서단일처방이아닌여러한약이조합된처방이화학요법으로인한말초신경병증에유효함을알수있으며, 추후, 변증별말초신경병증에대한한약처방의유효성을밝힐수있는연구가지속된다면, 보다좋은임상결과를얻을수있지않을까추측된다. 5. 계지가출부탕 ( 桂枝加朮附湯 ) + 부자말계지가출부탕은계지탕에출 ( 朮 ) 과부자 ( 附子 ) 를가미한것으로계지, 백출, 작약, 대조, 생강각 4.0g 감초 2.0g 및부자 0.5g으로구성되어있으며, 몸을따뜻하게하여냉증으로인한통증이나저림을치료하는처방으로실제임상에서는골다공증에의한통증, 류마티스성관절염의통증, 대상포진후신경통등에응용하는경우가많다. 야마타 ( 山田 ) 등은대장암화학요법 FOLFOX에의해발생한말초신경장애에대한계지가출부탕의효과에대하여보고하였다. 연구진은먼저, 예방투여로써 Ca/Mg을사용한다시설공동시험을소개하였다. FOLFOX 투여개시시 Ca/Mg를병용함으로써말초신경장애발현율은유의하게낮은수치를보였고, 말초신경장애가발증하기까지의기간도연장되었다. 그러나, 일단발생한말초신경장애에대한유효한치료는없는것으로인식되어왔다. 동시설에서는말초신경장애를일으킨증례에대하여계지가출부탕및부자분말을투여하여그효과를검토하였다. 대상은 FOLFOX 투여후말초신경장애가발증한 10례에대하여계지가출부탕에부자말 1.0 g을더하여투여한후의말초신경장애에대한평가방법별유효율은 CTCAE 10%, DEB-NTC 50% 및 OSS (Oxaliplatin Specific Scale) 40% 로나타났다. 이번연구를통해계지가출부탕에부자말을추가한약반수의증례에서 oxaliplatin에의한말초신경장애를경감시켰고, 투여직후에온열효과가나타나는증례에서유효율이높은것이밝혀졌다. 다만, 치료효과의판정은평가법에따라다를가능성이있으므로자세한고찰이필요하다.

5 약사 Point 1. 우차신기환은항암화학요법시나타나는부작용인말초신경병증을예방할수있는대표적처방이다. 2. Oxaliplatin 투여에따른말초신경장애가발생한대장암증례에우차신기환에부자말추가처방이처방이유효하다. 특히말초신경장애는기온이떨어지면더욱심해지는경향이있으므로계절에따라부자말의가감을탄력적으로조정하여대처할필요가있다. 3. 항암화학요법시발생하는수족증후군을도홍사물탕세척요법으로조절하는것은임상에서손쉽게활용할수있는방법이다. 4. 계룡통락방은 oxaliplatin에의해유발되는말초신경병증을예방하는데유효하다. 5. 계지가출부탕 + 부자말은 oxaliplatin에의한말초신경장애를경감시키고, 투여직후에온열효과가유효율에서더높게나타난다. 참고문헌 1. Abe H et al, Asian Pac J Cacer Prev 14, 11, 6351~6(2013) Changlin Zhao, Jia Chen et al, J. Traditional Chinese Medine, 34, 1, 10~14(2014) 4. Liu Y et al, Evid Based Complement Alternat Med. 2013(2013), Article ID , p7 5.

.....6.ok.

.....6.ok. Ⅳ 성은 인간이 태어난 직후부터 시작되어 죽는 순간까지 계속되므로 성과 건강은 불가분의 관계이다. 청소년기에 형성된 성가치관은 평생의 성생활에 영향을 미치며 사회 성문화의 토대가 된다. 그러므로 성과 건강 단원에서는 생명의 소중함과 피임의 중요성을 알아보고, 성매매와 성폭력의 폐해, 인공임신 중절 수술의 부작용 등을 알아봄으로써 학생 스스로 잘못된 성문화를