New Melatonergics 상실 반동성 불면증 - 및 약물 의존성 남용의 가능성이 장기투여를 꺼리게 하 는 이유이다 현재 사용되고 있는 비벤조다이아제핀 계열의 약물에는 이 있으며 이 약물들은 을 감소시키는 데 효과적이지만 나 수면 효율성 - 을 증가시키는 데 효과

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연홍 형
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1 REVIEW ARTICLE online ML Comm J Korean Sleep Res Soc 2011;8:25-30 ISSN X New Melatonergic Agents Hyung Ki Kim Department of Clinical Pharmacology, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan, Korea 새로운멜라토닌성약물들김형기 순천향대학교의과대학임상약리학교실 Received December 1, 2011 Revised December 29, 2011 Accepted December 29, 2011 Address for correspondence Hyung Ki Kim, MD, PhD Department of Clinical Pharmacology, Soonchunhyang University College of Medicine, Ssangyong-dong, Seobuk-gu, Cheonan , Korea Tel: Fax: hkkim@sch.ac.kr Melatonin is a major chronobiological regulator and has been used for the treatment of sleep problems including insomnia, parasomnia, and circadian rhythm sleep disorders. Because of melatonin s short half-life, its suitability as a drug is limited. Thus, the development of prolonged-release melatonin and other melatonergic receptor agonists with a longer duration of action were needed. Ramelteon, non-indolic melatonergic agonist is the first drug approved in the USA for the treatment of insomnia. It showed highly selective melatonin MT 1/MT 2 receptor affinities which are believed to mediate the circadian rhythm whereas, negligible affinity for the MT 3 receptor and other receptors in brain. This selective receptor affinity may explain the lack of significant adverse effect and lack of dependency or drug abuse potential. Another non-indolic melatonergic agonist is agomelatine initially evaluated for its chronobiotic effect. After its serotonergic effect was discovered, it was investigated as an antidepressant. There are studies indicating usefulness in controlling anxiety disorder and in seasonal affective disorder. Some studies showed agomelatine has a potential usefulness in improving sleep architecture. Tasimelteon is also an non-indolic melatonergic agonist which has high affinity for both MT 1/ MT 2 receptors in humans and showed a similar affinity to melatonin. TIK-301, an indolic melatonin analogue also displays a high affinity towards melatonin MT 1/MT 2 receptors. Recently, TIK-301 has been shown that it also acts as an antagonist of the serotonin receptor subtype 5-HT 2B and 5-HT 2c, more potent than agomelatine. To elucidate efficacy and safety of newly developed melatonergic drugs, longer term multicenter clinical trials are needed. J Korean Sleep Res Soc 2011;8:25-30 Key Words: Melatonin receptor agonist, Agomelatine, Ramelteon, Tasimelteon, TIK-301. 불면증은 성인에서 나타나는 흔한 수면장애이며 한국인 성인 유병률은 로 여성 노인에서 발생 빈도가 더 높다 불면증은 수면의 질적 저하를 유발하여 피로감 집중력 저하 등 삶의 질에 영향을 미치는 후유증을 일으킨다 이러한 불면증의 신체적 정신적 영향은 생산성 감소와 사고위험성 증가 등의 사회 경제적인 부담을 유발한다 불면증의 치료는 자극조절 수면위생교육 이완요법 수면제한 인지요법 등을 포함하는 인지행동치료 등의 비약물적 치료와 약물적 치료로 나눌 수 있다 현재 국내에서 불면증의 약물치료에 사용되는 약물은 크게 벤조다이아제핀 - 계열과 비벤조다이아제핀 계열의 수면제이다 등의 벤조다이아제핀 계열 약물들은 불면증의 단기치료에 주로 사용되어 왔으며 수면에 미치는 영향이 비교적 잘 연구되어 있다 벤조다이아제핀 계열 약물의 치료효과에 대한 메타분석에 의하면 위약 에 비해 벤조다이아제핀 계열 약물이 유의하게 입면 잠복기 를 감소시켰고 총 수면 시간 및 수면의 질 을 증가시켰다 그러나 가장 흔한 부작용인 복용 다음 날 숙취 를 비롯하여 인지장애 - 정신운동장애 선행성 기억 Copyright 2011 Korean Sleep Research Society 25

2 New Melatonergics 상실 반동성 불면증 - 및 약물 의존성 남용의 가능성이 장기투여를 꺼리게 하 는 이유이다 현재 사용되고 있는 비벤조다이아제핀 계열의 약물에는 이 있으며 이 약물들은 을 감소시키는 데 효과적이지만 나 수면 효율성 - 을 증가시키는 데 효과적이지 않다 또한 이 계열 의 약물들도 역시 기억력과 인지능력의 장애 복용 다음 날 숙 취 약물 의존성 및 남용의 가능성과 같은 약물유해작용 - 이 있다 멜라토닌 은 년 등 에 의해 수면에 영향 을 미치는 임상적 효과가 발견된 이후 수많은 연구가 이루어 졌다 그러나 멜라토닌은 많은 나라에서 천연 물질로서 약으 로 등록되지 않고 건강기능식품 으로 판 매되고 있으며 분 이하의 짧은 반감기 낮은 생체이용률 및 큰 개인간 변이 등의 약동학적 특성 때문에 멜라토닌 수용체에 선택적으로 작용하는 합성 약물이 개발될 필요가 있었다 년대 후 반 멜라토닌 수용체 아형 인 과 가 복제된 이후 이들과 결합력을 보이는 수많은 화합물들이 전세계 제 약회사와 학계를 중심으로 개발되었으며 이 중 몇 가지의 화합물은 신약개발과정과 임상시험을 거쳐 신약으로 개발되 었다 Melatonin 이에 저자는 멜라토닌 및 멜라토닌 수용체에 작용하는 약 물 중 현재 일부 국가에서 시판허가를 받았거나 시판허가를 받기 위하여 임상시험 중인 신약 후보물질들을 중심으로 각 약물의 유효성 및 안전성에 대하여 고찰해 보고자 한다 (Prolonged-release melatonin) Agomelatine Ramelteon Tasimelteon TIK-301 Fig. 1. Structures of melatonin and melatonergic agents reviewed in this article. 멜라토닌은 시차증후군 을 완화시키거나 수면을 유도하는 용도의 건강보조식품으로 널리 판매되어 왔음에도 불구하고 멜라토닌이 수면에 미치는 영향에 대한 임상시험결과는 논란의 여지가 크다 여러 임상시험의 결과가 일치하지 않는 이유는 각각의 임상시험에서 서로 다른 투여용량 투여시간 및 기간 임상시험군의 연령대 결과 판독의 비획일성 등으로 생각된다 또한 멜라토닌의 반감기는 분 이하로 매우 짧으므로 수면을 유도하고 유지하는 효과가 일정하지 않다 따라서 서방형의 멜라토닌 제제 개발이 필요하였고 제약회사에 의하여 이라는 상품명으로 의 서방형 멜라토닌 제형이 개발되어 년 유럽의약품기구 - 로부터 시판허가를 받았다 서방형 멜라토닌은 년 발표된 영국정신약물학회 에서 세 이상 불면증 환자의 약물치료시 첫 번째로 고려할 것을 권장하고 있으며 에서도 노인환자에서 일차성 불면증의 단기요법을 위한 단일요법 제제로 허가하고 있다 서방형 멜라토닌이 노인환자에서 사용되는 이유는 나이가 들면서 내인성 멜라토닌의 분비가 줄어들기 때문이다 실제 노인에서 멜라토닌 대체요법 이 를 증가시키고 을 감소시키는 효과가 관찰되었으며 멜라토닌은 천연물질로서 독성이 낮고 부작용이 적어 노인 불면증 환자에게 장기요법으로 사용하기 적합하다 그러나 멜라토닌에 대한 대규모의 무작위배정 이중맹검 위약대조군 임상시험이 일반 성인집단을 대상으로 실시된 적이 없고 장기간 투여시 영향을 평가한 연구가 없다 이 때문에 미국 국립보건원에서는 멜라토닌이 일주기성 리듬장애에는 효과가 있어 보이나 적정 용량이나 불면증치료 효과에 대한 증거가 거의 없고 장기간 사용시 안전성에 대한 정보도 없으므로 주의해서 사용할 것을 권장하고 있다 Ramelteon 개요및작용기전 은 삼환계 합성 멜라토닌 유도체로서 제약회사에서 개발하여 이라는 상품명으로 시판되고 있다 년 미국 로부터 불면증 치료제로 승인 받은 이후 필리핀 인도네시아 태국에 이어 년 일본에서 시판허가를 받았다 멜라토닌 수용체에 선택적으로 작용하며 항산화 효과와 관련이 있는 것으로 알려진 멜라토닌 수용체 및 다른 중추신경계 수용체와는 유의한 친화력을 보이지 않는다 또한 멜라토닌에 비하여 수용체에 대한 친화력이 배 높으며 수용체에 더욱 선택적으로 작용한다 따라서 멜라토닌 자체보다 수면유도작용이 좀더 뛰어날 것으로 추측된다 26

3 Kim HK 약동학적특성및대사 은 보통 저녁시간에 의 용량으로 경구투여 하며 위장관을 통해 빠르게 흡수된다 최고혈중농도 도달시간 은 시간 이내이며 흡수된 의 반감기는 시간으로 보다 훨씬 길다 청소율은 노인에서 유의하게 감소하였으며 성별에 따른 차이는 없었다 경구투여된 은 큰 초회통과 효과 - 로 인해 생체이용률 이 미만이다 간의 가 주요 대사효소로 관여하며 현재까지 가지의 주요 대사체 가 확인되었다 그 외에도 계열이나 도 적은 범위 내에서 대사에 관여한다 대사체 중 는 에 비하여 혈중농도가 배 높게 관찰되었으며 이 역시 수용체에 효능제 로 작용한다 대사체는 에 비해 효력 이 정도로 낮으나 약물의 전체적 영향을 반영하는 혈중농도곡선하면적 이 배 이상 크고 반감기가 시간으로 길기 때문에 의 전반적인 임상적 효과의 대부분을 나타낸다 유효성및안전성 년 미국에서 시판된 이후 년 월 일본에서 시판허가 된 기간 동안 많은 환자들에게 약물이 투여되었으며 많은 임상시험이 진행되었다 년 명의 환자를 대상으로 유럽에서 시행한 다기관 이중맹검 무작위배정 교차 임상시험에서 통계적으로 유의하게 이 감소하였고 가 증가하였다 또한 명의 환자를 대상으로 주간 실시한 이중맹검 임상시험에서도 역시 통계적으로 유의하게 이 감소하였고 가 증가하였다 년 미국 유럽 러시아 호주 등 개 기관에서 명의 성인 만성 불면증 환자를 대상으로 개월간 진행된 임상시험에서는 방문 주째부터 이 분에서 분으로 감소하였으며 이후 방문에서도 비슷하게 유지되었다 방문 주째 위약 투여군과의 차이는 분이었으며 이후 방문부터는 분 정도로 유지되었다 다른 임상시험과 마찬가지로 복용 후 다음날 숙취 금단현상 또는 반동성 불면증 같은 부작용은 관찰되지 않았다 이는 다른 중추신경계의 수용체와 상호작용이 없이 멜라토닌 수용체 특히 수용체에 선택적으로 작용하기 때문으로 생각된다 가장 최근에 발표된 연구결과에 의하면 명의 일본인 만성 불면증 환자를 대상으로 주간 시행한 임상시험에서 와 이 유의하게 개선되었으며 시험 종료 후에도 금단증상 반동성 불면증 약물 의존성 등이 관찰되지 않았다 멜라토닌 수용체에 대한 의 효력이 멜라토닌 자체보다 높으며 활성대사체인 의 반감기가 길어서 오랜 기간 투여하게 될 경우 시교차상핵에 존재하는 멜라토닌 수용체에 탈감작 을 유발할 수도 있을 것으로 예상되었으나 현재까지 보고된 바는 없다 위의 임상시험에서 수집된 부작용 사례에는 두통 졸음 인후통 오심 어지럼증이 있었으며 발생빈도를 위약투여군과 비교하였을 때 대부분 비슷하였다 성인 불면증 환자를 대상으로 개월간 내분비계에 미치는 영향을 평가한 임상시험에서 갑상샘 부신 및 생식계에 영향이 없는 것을 확인하였다 그러나 여성에서 프로락틴이 일시적으로 상승하는 것이 보고되었으며 생리주기나 배란에는 영향이 없었다 의 대사억제제인 과 을 병용투여하였을 때 의 반감기 및 혈중 최고농도 가 증가하므로 약물상호작용에 유의해야 한다 의 강력한 대사억제제인 과의 병용투여도 의 주요 대사효소가 임을 감안할 때 역시 유의해야 한다 수면제와 관련한 매우 드문 약물 유해작용은 시판 후 조사 를 통해 보고되는 경우가 있는데 의 경우도 알러지반응 이외에 - 등의 사례가 보고되어 미국 의 - 에 예상되는 부작용을 명시하고 있다 Agomelatine 개요및작용기전 은 제약회사에서 개발하여 이라는 상품명으로 유럽에서 판매되고 있다 나프탈렌성 화합물로 구조적으로 멜라토닌과 흡사하며 멜라토닌 수용체에 효능제로 작용하며 세로토닌 수용체에 강력한 길항제로 작용한다 그 외에 무스카린성 히스타민성 아드레날린성 및 도파민성 수용체와는 유의한 친화력을 보이지 않는다 에 의하여 우울증 - 의 치료로 시판허가를 받았으며 계열 약물 중 최초의 항우울제이다 약동학적특성및대사경구 투여 제형이며 초회 통과효과가 커서 미만의 낮은 생체이용률을 보인다 분포용적 은 이며 반감기는 시간이다 전신순환으로 흡수된 후 혈액 내에서 정도의 단백질 결합을 보이므로 혈중 단백질 27

4 New Melatonergics 이 급격히 변화하는 간경화 신증후군 및 영양실조 등의 환자에서 용량에 유의하여 사용해야 할 것으로 보인다 정도가 간의 효소에 의하여 대사되고 나머지가 에 의하여 대사되며 활성 대사체는 없는 것으로 알려져 있다 억제제인 이나 과 병용투여는 금기이다 그러나 의 중등도 억제제인 이나 강력한 억제제인 은 의 혈중농도에 거의 영향을 미치지 않았다 유효성및안전성 은 동물 모델에서 항우울효과를 나타냈으며 벨기에 프랑스 영국에서 명의 우울증 환자를 대상으로 실시된 임상시험 중 중증 우울증 환자군에서 - 로 비교하였을 때 보다 유의하게 개선된 것으로 밝혀졌다 은 약물유해작용이 거의 없으면서 우울증의 증상을 조기에 완화시켜줌으로써 우울증 치료에 혁신을 가져왔다 게다가 우울증 환자에서 수면장애를 줄여준다 실제로 우울증 환자에서 으로 주간 치료했을 때 수면이 수면에 영향을 주지 않으면서 증가하여 전체적으로 수면의 질과 연속성이 좋아졌다 또한 다른 연구에서는 우울증 환자에서 을 투여하였을 때 가 개선되기 전에 수면이 정상화되었다는 보고가 있다 따라서 - 은 빠른 항우울효과를 내면서 수면의 질을 개선시키는 이다 이는 임상적으로 중요한 의미를 갖는데 우울증 환자에서 수면의 질이 개선되면 우울증상의 재발율이 감소하며 수면의 질이 악화되면 항우울제 치료에 반응이 좋지 않기 때문이다 최근 연구에 의하면 주간 - 을 우울증 환자에게 투여한 경우 와 이 개선되었으며 우울증상과 불안증상도 에 비하여 좀더 개선되었다 이러한 의 우수성을 설명할 수 있는 메커니즘이 몇몇 연구자들로부터 제시되었다 즉 야간에는 멜라토닌 수용체와의 효능작용이 세로토닌 수용체의 길항작용을 상회하여 수면을 유도 및 유지하고 반대로 주간에는 세로토닌 수용체의 길항작용이 멜라토닌성 효능작용을 지배하여 각성을 유지할 수 있게 한다는 것이다 의 안전성과 내약성은 우수한 편이며 위약투여군과 비교하였을 때 어지럼증 < 을 제외하고는 차이가 없었다 위장관계 심혈관계 및 체중변화에 대한 약물 유해작용도 또는 에 비하여 낮은 수준이었으며 항우울제에 의한 성기능 장애빈도도 및 와 에 비하여 낮았다 그러나 하루 투여용량이 이상인 투여군에서 일시적인 아미노기전이효소 의 상승이 관찰되었다 이 약물은 대부분이 간에서 대사되므로 간질환이 있는 환자에서는 투여하지 말아야 하며 강력한 - Tasimelteon 은 제약회사에서 개발한 멜라토닌 수용체 효능제이다 아직 시판허가가 되지 않았으며 년에 상 임상시험을 마친 상태이다 건강한 정상 피험자 명을 대상으로 시간 수면위상전진을 이용해 일시적인 불면증을 일으킨 후 을 투여하였을 때 이 감소하고 가 증가하는 효과를 관찰할 수 있었다 명으로 확장된 연구에서도 같은 결과를 보였으며 두 임상시험 모두에서 위약투여군과 비교하여 유의한 부작용의 발생빈도 차이는 없었다 년 월에 미국 로부터 비 시간성 수면 각성 장애를 가진 전맹환자에서 사용할 수 있는 으로 지정되었으며 년 미국에서 가 이루어질 예정이다 TIK-301 이 약물은 제약회사에서 라는 이름으로 개발하는 중 개발권이 제약회사로 인수되면서 이름이 바뀌게 된 약물이다 멜라토닌 수용체에 효능작용을 갖고 세로토닌 와 수용체에 보다 강한 길항작용을 갖는 멜라토닌의 염화 유도체이다 따라서 이 약물은 멜라토닌 수용체에 선택적이지 않고 세로토닌 수용체 길항작용에 의한 항우울효과가 기대되며 이는 더 연구가 진행되어야 할 것이다 이 약물은 년부터 미국에서 상 임상시험 중이며 건강한 성인에서 의 낮은 용량에서도 수면유도효과를 나타내었고 체온저하 저혈압 서맥 등의 약물유해작용은 나타나지 않았다 명의 환자를 대상으로 한 양측맹검 임상시험에서도 이 개선되었다 년 주기성 리듬 수면장애가 있는 전맹환자나 지연성 운동장애 환자에서 사용할 수 있는 지정을 미국 로부터 받은 상태이다 멜라토닌은 수면 유도나 수면 유지 외에도 수많은 약리작용을 가지고 있다 우선 강력한 유리기 소거활성을 가지고 있으며 비타민 보다도 강력한 항산화 효과를 갖고 있다 또한 면역 반응을 조절하기도 하며 항암작용을 하기도 28

5 Kim HK 한다 이렇게 다양한 작용은 여러 가지 질병에 응용될 수 있는 가능성이 있다 또한 안과질환이나 멜라토닌 리듬이 완전히 뒤바뀐 증후군 간질 편두통 등 신경과적 질 환 우울증 정신분열증 및 신경성 식욕부진증 등 정신과적 질 환 관상동맥질환 고혈압 등 심혈관계 질환 등 여러 분야에서 멜라토닌 분비의 이상이 나타난다 이는 이렇게 다양한 영역 에서 멜라토닌이 치료제로서의 가능성이 있는 것이라 하겠다 그러나 멜라토닌이 발견된지 여 년이 흘렀지만 인체에서 이 호르몬의 정확한 생리작용에 대한 정보는 많지 않다고 할 수 있다 수면과 관계된 멜라토닌의 작용 역시 내인성 멜라토 닌과의 상호작용 경구 투여시 짧은 반감기와 빠르고 광범위 한 대사 조명 및 환자의 체위 등 교란인자가 많아서 일관된 연구결과를 얻기 힘들다 본론에서 언급하였듯이 서방형 멜라토닌 외에도 멜라토닌 성 효능제가 많이 개발되어 현재 국외에서 과 - 이 시판 중이다 앞으로도 멜라토닌성 효능제의 개 발이 활발하게 이루어질 것으로 생각된다 이러한 멜라토닌 성 효능제는 수면장애 환자나 우울증 환자에서 기존의 벤조 다이아제핀 계열 및 비벤조다이아제핀 계열 수면제와 항우 울제에 비하여 부작용이 거의 없으며 효과도 탁월할 것으로 예상된다 그러나 대규모의 다기관 무작위 배정 임상시험을 거 쳐 충분히 약물의 유효성 안전성을 평가해야 하며 현재 시판 을 위해 임상시험 중인 신약 후보물질에 대해서도 충분한 약 동학 약력학적 자료를 축적하여야 할 것으로 사료된다 REFERENCES 1. Cho YW, Shin WC, Yun CH, Hong SB, Kim J, Earley CJ. Epidemiology of insomnia in korean adults: prevalence and associated factors. J Clin Neurol 2009;5: Vgontzas AN, Kales A. Sleep and its disorders. Annu Rev Med 1999;50: Montgomery P, Dennis J. 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