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산 빙
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1 대한내과학회지 : 제 81 권제 5 호 2011 특집 (Special Review) - 호지킨림프종 호지킨림프종의병리학적특징과감별진단 울산대학교의과대학 1 울산대학교병원, 2 서울아산병원병리과 차희정 1 허주영 2 Pathologic Characteristics and Differential Diagnosis of Hodgkin Lymphoma Hee Jeong Cha 1 and Jooryung Huh 2 Department of Pathology, 1 Ulsan University Hospital, Ulsan; 2 Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Recent advances in the understanding of the biology of Hodgkin lymphoma have led to a new classification. Hodgkin lymphoma is now recognized as a B-cell disorder of germinal center or post-germinal center origin. In the WHO classification, Hodgkin lymphoma consists of two categories, namely, nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma and classical Hodgkin lymphoma. Classical Hodgkin lymphoma encompasses not only nodular sclerosis, mixed cellularity, and lymphocyte depletion subtypes, but also lymphocyte-rich subtype, among which, nodular sclerosis stands out as a distinct entity. A borderline neoplasm with features intermediate between Hodgkin lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma has also been recognized. (Korean J Med 2011;81: ) Keywords: Classical Hodgkin lymphoma; Nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma 서 론 본 론 호지킨림프종은배중심및배중심후세포기원의악성림프종이다. 최근수년간그생물학적인특성에관한지식이축적됨에따라정의, 범위, 아형등에중요한변화가있었다. 이에호지킨림프종의새로운분류와그근거및병리학적인특성과감별진단에대해알아보고자한다. 호지킨림프종은현재결절성림프구풍부형호지킨림프종 (nodular lymphocyte predominant type, NLPHL) 과전형적호지킨림프종 (classical Hodgkin lymphoma, CHL) 으로대별된다. 전형적호지킨림프종은종양세포가 Reed-Sternberg 세포 (RS 세포 ) 이며, 종양세포와반응세포의비율, 변형된종양세포의성상, 종양세포의이형성, 섬유화등에따라혼합세포형 Correspondence to Jooryung Huh, M.D. Department of Pathology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Pungnap 2-dong, Songpa-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , jrhuh3@gmail.com

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 5, (mixed cellularity type, MCCHL), 결절성경화형 (nodular sclerosis type, NSCHL), 림프구감소형 (lymphocyte depletion type, LDCHL) 과새로추가된아형인림프구풍부형 (lymphocyte rich type, LRCHL) 으로구분된다. 결절성림프구풍부형호지킨림프종 (NLPHL) 은 LP세포가종양세포이며, 임상경과가아주좋은저등급 B세포림프종이다. 역사적고찰및분류의변천 1832년림프절과비장을침범하는괴질로기술된후, 1865년호지킨병으로명명되었다 [1,2]. 호지킨림프종의분류 (Table 1) 는 1944년 Jackson과 Parker가부육아종, 육아종, 육종의세가지아형을제안한후, 1966년 Lukes와 Butler가현대분류법의기초를마련하여, 같은해 Rye회의에채택되었다 [3-5]. Rye분류는사용하기에쉽고임상적유용성이높아이후근 30년간잘쓰여왔다. 그러나호지킨병이 B세포기원의악성종양임이확인되고 [6,7], 다른아형이발견됨에따라, 1994년의 REAL 분류에서호지킨림프종으로개명되었고, 결절성림프구풍부성호지킨림프종 (NLPHL) 과전형적호지킨림프종 (CHL) 으로나뉘고, 전형적호지킨림프종 (CHL) 에림프구풍부형 (LRCHL) 이추가되어, WHO 분류에채택되었다 [8-12]. 호지킨림프종의역학호지킨림프종은서양인에서는악성림프종의 15-30% 로서흔한종양이지만, 한국인에서는드물어서림프백혈병및골수종을포함한모든림프세포종양의 4.1% 이다 [13-17]. 인구대비발생빈도는한국인에서미국인의십분의일수준이다 (Table 2). 한국인에서림프종전체의발생빈도가서양인에비해삼분의일정도로낮지만호지킨림프종의발생빈도는특히낮은편이다. 그리고비호지킨림프종이지난수십년간세계적으로꾸준히증가해왔고, 한국인에서도매년 4% 이상증가한반면, 한국인의호지킨림프종의발생빈도는큰변화를보이지않았다 (Fig. 1). 선진국에서호지킨림프종은 15-34세에가장많이발생하고, 55세이후에다시증가하며, 소아에서는매우드물다 [13,14]. 반면개발도상국에서는소아기에가장많이발생하고, 혼합세포형 (MCCHL) 이흔하며, 15-34세의청년기 peak를보이지않는다 [13,14]. 아형간역학적차이가있어서, 결절성경화형 (NSCHL) 등예후가좋은아형은선진국에서발생빈도가높으며, 주로경제적상류층, 핵가족에흔한반면, 혼합세포형 (MCCHL) 과림프구감소형 (LDCHL) 등예후가비교적 Table 1. Classification schemes of Hodgkin lymphoma Jackson & Parker (1944) Lukes and Butler (1966) Rye Conference (1966) REAL/WHO (1994/2008) Paragranuloma L&H, nodular LP NLPHL L&H, diffuse LRCHL Granuloma NS NS NSCHL MC MC MCCHL Sarcoma LD, diffuse FIBROSIS LD LDCHL LD, reticular Table 2. Age-Standardized incidence rates of lymhoid neoplasms per 100,000; Cancer incidence in five continents volume 9 (CI5 IX), [17] Country/Region Non-Hodgkin lymphoma Hodgkin lymphoma Male Female Male Female Korea China Japan USA

3 - Hee Jeong Cha, et al. Pathologic of Hodgkin lymphoma - Figure 1. Annual incidences of Hodgkin and non-hodgkin lymphoma in Korea in years Y axis: The world agestandardized rate per 100,000 person-years (Korea National Statistical Office. Korean Statistical Information System. Available at: 불량한아형은개발도상국, 소아, 노인에주로발생한다 [13,14]. 여자보다남자에서 1.5배더많이발생하지만, 청년기에는남녀비가비슷하거나역전된다. 한국인에서는과거전형적인개발도상국형의발생을보이다가최근에는선진국형으로변하는중이다 [15]. 호지킨림프종은면역이결핍된환자의일부에서발생율이증가하며, 특히 HIV감염자에서 6-20배증가하고, 주로예후가불량한아형이며, 병기가높고, Epstein-Barr virus (EBV) 가양성이다 [18-20]. 흥미로운사실은, 면역강화고활성항바이러스요법시행이후비호지킨림프종은크게감소한반면, 오히려호지킨림프종, 특히결절성경화성아형 (NSCHL) 의발생빈도가증가한사실이며, 이는결절성경화성아형 (NSCHL) 을비롯한호지킨림프종이면역력이어느정도유지되어야발생한다는사실을보여준다 [19]. 장기이식환자중동종이형골수이식환자에서 6.2배증가하며, 대게이식 1년이후발생하며, EBV 양성이고, 주로혼합세포형 (MCCHL) 이다 [11,13,20]. 임상양상과치료는정상면역인에서와유사하다. 호지킨림프종의원인 : Epstein-Barr virus 와의관계 현재까지가장의심되는병인은 Epstein-Barr virus (EBV) 이다. 처음기술될때부터감염원이의심되어왔으며, 호지킨림프종조직에서 EBV가발견되고, EBV의클론성이밝혀졌으며, 이는 EBV감염이종양세포의클론성팽창전에일어난것을뜻하므로 EBV가호지킨림프종발생에직접관련됨을보여준다 [21-24]. 반면, EBV는호지킨림프종의일부에 서만발견되므로, EBV 없이도호지킨림프종은발생할수있다. EBV 잠복감염된종양세포는 LMP-1 (latent membrane protein-1), EBER (EBV-encoded early RNA), EBNA1 (Epstein- Barr nuclear antigen-1) 을발현하나 EBNA-2가음성인제2잠복형을보인다. EBV는에피좀으로존재하며잠복감염을잘유지하여세포용해는거의일어나지않는다. 대부분 EBV A 균주가발견되나, 사람면역결핍바이러스감염환자에발생할경우 B균주가흔하다. B균주는또한남미의호지킨림프종환자에서흔하여, 균주의분포에서숙주의면역의차이외에지역적인차이가있음을보여준다. EBV 잠복감염에서암전환을일으키는기전에는바이러스단백, 특히 LMP-1이중요하다. LMP-1 은세포의활성항원, 항아폽토시스유전자, 시토카인등을상향조절하고, 활성화된종양괴사인자역할도하고, NFkB 를제정활성화하는등, 각종신호전달체계를유도하여실험실조건에서강력한종양발생능을보인다. 호지킨림프종에서 EBV의빈도는인종, 나이, 면역력, 지역, 사회경제적여건, 조직학적아형에따라 20-90% 까지크게차이가난다 [21-23]. 백인, 선진국에서낮고, 소아, 노인, 남자에서높다. EBV 양성률이가장높은아형은혼합세포형 (MCCHL) (75%) 이며, 결절성경화형 (NSCHL) 은낮아서 10-25% 이고, 결절성림프구풍부형 (NLPHL) 은 0% 이다. 림프구결핍형 (LDCHL) 과림프구풍부형 (LRCHL) 에서의양성률은다양하게보고되어있지만, 림프구결핍형 (LDCHL) 은양성률이높은편이다. 한국인의호지킨림프종에서 EBV 양성률은 1996년보고에서 69% 에서 2010년 34.5% 로급격히낮아졌으며, 이는한국의경제적성장과유관할것으로생각된다 [25,26]. 호지킨림프종에서 EBV가양성일때, 예후에미치는영향에대해선논란이있다. EBV양성인호지킨림프종의예후가불량하다는보고가많았으나, 불량예후아형이나, 면역저하등의요소를제하했을때, 독립적인변수로서의영향은확실하지않다 [21,22,27]. 그리고만성림프구성백혈병환자에서 fludarabine 치료시호지킨림프종이증가하는데, 이때종양세포는 EBV 양성이다 [28]. 전형적호지킨림프종 (Classical Hodgkin lymphoma, CHL) 정의와종양세포호지킨림프종의 90-95% 를차지하며, 과거에는다양한아형을포함하는하나의질병으로생각되어왔으나, 최근연구결과에따르면, 혼합세포형 (MCCHL) 과림프구감소형 (LDCHL)

- 대한내과학회지 : 제 81 권제 5 호통권제 615 호 2011 - 은발생빈도, 전파양상, 면역결핍관련성등이유사한하나의연속체로볼수있지만, 결절성경화성 (NSCHL) 은역학적, 임상적,

의중간형태의분류미상 B세포림프종과연관된질환으로밝혀지고있다 [11,12,21,22]. 종양세포인 Reed-Sternberg 세포와그변형 (Fig.

핵이하나일때는호지킨세포라한다. 이들세포가변성되어핵염색질이응축되고세포질이진하게염색되면미이라화세포이다.

결절성경 화성아형일부와림프구결핍성에서 RS 세포가기괴한다형성을보이기도한다.

한국인에서는 1996년보고에서 19.5% 였으나, 2010년보고에서는 58% 로증가하여한국인의전형적호지킨의역학이변하고있음을알수있다 [15,17, 25,26].

대다수가종격동을침범하고 50% 이상에서거대종괴를보이지만, 비장 (10%) 과골수침범 (3%) 은흔치않다. 종격동에발생시흉선을잘침범하며, 흉선에낭성변성을잘일으킨다 [21,22].

4 - 대한내과학회지 : 제 81 권제 5 호통권제 615 호 은발생빈도, 전파양상, 면역결핍관련성등이유사한하나의연속체로볼수있지만, 결절성경화성 (NSCHL) 은역학적, 임상적, 형태조직학적으로별개의질환으로서, 원발성종격동 B 큰세포림프종 (mediastinal large B-cell lymphoma) 이나최근에기술된광범위 B큰세포림프종 (DLBCL)-전형적호지킨림프종 (CHL) 의중간형태의분류미상 B세포림프종과연관된질환으로밝혀지고있다 [11,12,21,22]. 종양세포인 Reed-Sternberg 세포와그변형 (Fig. 2) RS세포는크기가 100 µm까지되는큰세포로서올빼미눈같은바이러스봉입체모양의호산성핵소체를성글은염색질의투명한띠가둘러싸며, 핵막이또렷한쌍둥이핵또는하나지만크게접혀서두개로보이는핵과풍부한연보라색세포질을가지며, 핵이하나일때는호지킨세포라한다. 이들세포가변성되어핵염색질이응축되고세포질이진하게염색되면미이라화세포이다. 열공세포는결절성경화성아형에관찰되며, 포르말린고정효과로세포막이주변에서분리되어세포가떠보이며, 핵이작고, 핵소체도희미하며, 세포질은투명하고풍부하며, 실같은돌기를보인다. 결절성경 화성아형일부와림프구결핍성에서 RS 세포가기괴한다형성을보이기도한다. 결절성경화형호지킨림프종 (nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma, NSCHL) 선진국에서전형적호지킨 (CHL) 의 50-80% 를차지하며꾸준히증가하고있다 [21,22]. 한국인에서는 1996년보고에서 19.5% 였으나, 2010년보고에서는 58% 로증가하여한국인의전형적호지킨의역학이변하고있음을알수있다 [15,17, 25,26]. 선진국의상류층, 청년기에호발하며, 호지킨림프종중에서유일하게여자에호발한다 [13,14]. EBV 양성률은낮은편이어서, 2010보고에따르면 24% 였다 [26]. 대다수가종격동을침범하고 50% 이상에서거대종괴를보이지만, 비장 (10%) 과골수침범 (3%) 은흔치않다. 종격동에발생시흉선을잘침범하며, 흉선에낭성변성을잘일으킨다 [21,22]. 결절성경화성호지킨림프종의병리학적특성 (Fig. 3) 섬유화에의한경화 (sclerosis) 가세포덩어리인결절 (nodule) 을동심원성으로치밀하게둘러싼다. 결절은종양세포인열공 A B C D E F Figure 2. Reed-Sternberg (RS) cells and Hodgkin cells. (A) Classic RS cells with large nuclei with clear karyoplasm, and huge, viral inclusion-like nucleoli and ample amphophilic cytoplasm. (B) Mononuclear RS cell (Hodgkin cell). (C) Multinuclear RS cells. (D) Mummified RS cell. (E) Bizarre, dysplastic RS cell. (F) Lacunar cell

- 차희정외 1 인. 호지킨림프종의병리 - A B C D E F Figure 3. Classical Hodgkin lymphoma.

(B) Cellular nodule of the Nodular sclerosis shows numerous lacunar cells. (C) CD30 immunostaing in the RS cells.

(E) Lymphocyte depleted type with numerous bizarre RS cells.

결절은모양과크기가흔히불규칙하고, 열공세포, 괴사, 농양등으로좀파먹은듯이보이며, 괴사주변에육아종이형성되기도한다. 다수의열공세포가판상으로관찰되면융합변형 (syncytial variant) 이라한다.

섬유화는피막에서시작하여혈관중격을따라림프절안으로자라들어가며, 편광현미경상복굴절성을보이는데, 그양과정도가다양해서세포가많이나오는단계에는콜라겐띠가관찰되지않을수있으며,

결절성경화형호지킨림프종 (NSCHL) 의등급 British National Lymphoma Investigation (BNLI) 등급이대표적인등급체계로서그기준은결절중 (A) 종양세포의비율이높고괴사 25% 이상또는

5 - 차희정외 1 인. 호지킨림프종의병리 - A B C D E F Figure 3. Classical Hodgkin lymphoma. (A) Nodular sclerosis type showing cellular nodules surrounded by dense collagen bands. (B) Cellular nodule of the Nodular sclerosis shows numerous lacunar cells. (C) CD30 immunostaing in the RS cells. (D) Mixed cellularity type showing frequent RS cells and macrophages. (E) Lymphocyte depleted type with numerous bizarre RS cells. (F) CD20 immunostain showing inconsistent staining in RS cells. 세포 (lacunar cell), 소림프구, 호중구, 호산구, 대식세포및소수의 RS세포로구성된다. 결절은모양과크기가흔히불규칙하고, 열공세포, 괴사, 농양등으로좀파먹은듯이보이며, 괴사주변에육아종이형성되기도한다. 다수의열공세포가판상으로관찰되면융합변형 (syncytial variant) 이라한다. 때로 RS세포가심한다형성을보이기도한다. 섬유화는피막에서시작하여혈관중격을따라림프절안으로자라들어가며, 편광현미경상복굴절성을보이는데, 그양과정도가다양해서세포가많이나오는단계에는콜라겐띠가관찰되지않을수있으며, 림프절전체가치밀한섬유화가되어세포가찌그러져보이면진단이매우어려운경우도있다 [22]. 결절성경화형호지킨림프종 (NSCHL) 의등급 British National Lymphoma Investigation (BNLI) 등급이대표적인등급체계로서그기준은결절중 (A) 종양세포의비율이높고괴사 25% 이상또는 (B) 섬유또는섬유조직구 80% 이상또는 (C) 림프구감소없지만역형성, 기괴한종양 세포 25% 이상일때 2등급이라정의한다 [22]. 이기준을따르면결절성경화형 (NSCHL) 의 15-25% 가 2등급으로분류되며, 불량예후인자로알려져왔다. 그러나호지킨림프종의치료가향상되면서등급간에예후차이가미미해졌으며, 현재세계보건기구분류에서는등급을의무화하지않고있다 [11,12]. 원발성종격동 B큰세포림프종 (mediastinal large B-cell lymphoma) 과의관계최근연구결과결절성경화성호지킨림프종 (NSCHL) 과원발성종격동 B큰세포림프종은다양한면역표현형이상당히유사하여, 두종양이모두흉선의 B세포에서기원한유관한종양일것으로추측되고있다 [21,22]. 두종양모두흉선 B세포에발현되는저친화성면역글로불린 IgE 수용체인 CD23 을흔히발현하며, 면역글로불린과 HLA class I 항원을발현하지않는점, 원발성종격동 B큰세포림프종의특성인 MAL 단백이결절성경화성호지킨림프종 (NSCHL) 일부에서발현된다는점등이다

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 5, 광범위B큰세포림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 과전형적호지킨림프종 (CHL) 중간형태의분류미상 B세포림프종대부분의호지킨림프종은 DLBCL과쉽게구분이되지만, 때로임상적, 조직형태학적성상과면역표현형이두종양사이에겹쳐서분류가애매한림프종이있다. 대부분은 세남자환자에발생하고서양인에흔하며, 원인은알려져있지않고, EBV 양성률은 20% 이내이다 [12,21,22]. 특징적으로종격동종괴로발현하고, 상부대정맥증, 호흡곤란등을보이기도하며, 폐, 간, 비장, 골수로퍼지기도하지만, 림프절외기관은거의침범하지않는다. 임상적으로호지킨이나원발성종격동 B큰세포림프종보다더악성도가높으며, 항암제치료와방사선치료의복합치료가필요하다. 광범위 B큰세포림프종과전형적호지킨림프종중간형태의분류미상 B세포림프종의병리학적특성다형성을보이는종양세포가광범위하게섬유화된기질안에판상으로배열한다종양세포는종격동 DLBCL보다더크고다형성도심하며, 흔히열공세포나호지킨세포와유사하다. 종양내부위에따라종양세포의형태가다양하여, 호지킨림프종으로보이는부위와 DLBCL로보이는부분이섞여있다 [21,22]. 소수의호산구, 림프구, 조직구가침윤되며, 괴사도흔하지만, 호지킨림프종과달리괴사내에호중구침윤이없다. 말하자면, 형태학적으로결절성경화형과유사한림프종이 CD30이양성이면서동시에 LCA와 CD20, CD79가강양성일때또는원발성종격동원발 B큰세포림프종같이보이는림프종이 CD30이양성이면서 CD20이음성이거나, CD15가양성이거나, EBV 가발견되면이러한진단범주를사용하게된다. 혼합세포형 (mixed cellularity type, MCCHL) 과림프구감소형 (lymphocyte depleted type, LDCHL) 선진국의전형적호지킨림프종중혼합세포형 (MCCHL) 과림프구감소형 (LDCHL) 은각각 10-30% 와 1-5% 이내로빈도가낮은반면, 후진국에서는이들이대부분을차지한다 [13,14]. 이두가지아형은역학적, 임상적, 생물학적특성이유사하여사회경제적여건이낮은계층, HIV감염, 남자에서발생빈도가높고, EBV가대부분양성이다. 청년기에흔한 결절성경화형 (NSCHL) 과는대조적으로, 혼합세포형 (MCCHL) 은소아와노년층에많고, 림프구감소형은노년층에많다. 임상적으로도결절성경화형 (NSCHL) 과대조적으로종격동, 흉선은거의침범하지않고주로말초림프절과골수를침범하며, B증상이흔하다. 이러한차이에도불구하고현대적치료에잘반응하여, 조직학적아형간의예후의차이는크게줄어들었다 [11,12,21,22]. 혼합세포형 (MCCHL) 과림프구감소형 (LDCHL) 의병리학적특성 (Fig. 3) 혼합세포형 (MCCHL) 에서는전형적 RS-호지킨세포가림프구, 형질세포, 조직구, 호산구, 호중구와섞여서림프절구조를파괴한다. 초기에는림프절의소포사이에국한되어소포가유지되기도한다. 섬유화가있기도하지만섬세하며, 열공세포나팝콘세포는보이지않는다. RS-호지킨세포는흔히관찰되고림프절전체에고루분포한다. 림프구가약간의핵이형성을보이기도하지만, 만일이형성이심하다면말초 T세포림프절을감별해야한다. 육아종이흔히관찰되며, 때로조직구가매우많아서 storage disease로오인되기도한다. 림프구감소형 (LDCHL) 은매우다양한형태를보이는데, 기본적으로종양세포가림프구보다많으며, 종양세포가흔히다형성을보인다. 망상ㆍ육종형 (reticular-sarcomatoid variant) 과광범위섬유화형 (diffuse fibrosis type) 의두가지패턴이있다. RS-호지킨세포가대다수인망상ㆍ육종형은매우드물며, 과거에진단된예의많은수가역형성대세포림프종 (anaplastic large cell lymphoma) 등의비호지킨림프종이오진된것으로생각되고있다 [21,22]. 현재의진단기법으로도림프구감소형 (LDCHL) 의망상ㆍ육종형과 RS 유사세포가많은 B세포림프종과의감별진단은쉽지않다 [21,22]. 특히 DLBCL 과전형적호지킨림프종중간형태의분류미상 B세포림프종, 그리고노인성 EBV 양성 DLBCL과의감별은매우어렵다. 광범위섬유화형은단단히섬유화된기질내에종양세포가뿔뿔이흩어져있으며, 섬유화로종양세포가찌그러져서 RS- 호지킨세포를확인하기가어려울때도있다. 때로는림프구는적고조직구가매우많이보이는데, 특히 HIV환자에서그렇다. 주의할점은전반적으로림프구감소형 (LDCHL) 을보이더라도경화성섬유밴드가보이면진단은결절성경화형 (NSCHL) 이다

소림프구로주로구성된배경내에극소수의 RS세포가흩어져있는형으로, 과거엔흔히결절성림프구풍부성호지킨림프종 (NLPHL) 으로분류되었다 [21].

종양세포를 T세포가둘러싸서, CD20 면역염색시, 소포의외투가좀먹은듯이보이며, 이들 T세포는결절형림프구풍부형 (NLPHL) 과달리 CD57이나 PD1 등의소포T 세포항원을발현하지않는다.

7 - Hee Jeong Cha, et al. Pathologic of Hodgkin lymphoma - 림프구풍부형전형적호지킨림프종 (lymphocyte-rich classical Hodgkin s lymphoma, LRCHL) 전형적호지킨림프종의 5% 를차지하며, 소림프구로주로구성된배경내에극소수의 RS세포가흩어져있는형으로, 과거엔흔히결절성림프구풍부성호지킨림프종 (NLPHL) 으로분류되었다 [21]. 주로남자에흔하며발생연령군은결절성림프구풍부성 (NLPHL) 보다높고, 환자는 1, 2병기의말초림프절병증으로발현하고, 거대종괴나 B증상이드물다. EBV 는대게음성이고, 예후는매우좋아서 30개월 OS가 97% 이다 [11,12,20,21]. 림프구풍부형전형적호지킨림프종 (LRCHL) 의병리학적특성 (Fig. 4) 저배율소견상, 퇴화되고, 중심을다소벗어난듯이보이 는림프소포를 IgM, IgD 양성 B세포로구성된외투 (mantle) 와변연부 (marginal zone) 가둘러싼결절로구성되고종양세포는외투, 변연부에흩어져있다 [21]. 종양세포를 T세포가둘러싸서, CD20 면역염색시, 소포의외투가좀먹은듯이보이며, 이들 T세포는결절형림프구풍부형 (NLPHL) 과달리 CD57이나 PD1 등의소포T 세포항원을발현하지않는다. 소포돌기세포망 (follicular dendritic cell meshwork) 은느슨하게확장되어있다. 림프구는풍부하지만호산구나형질구는드물다. LP와유사한세포가보이기도하고, 열공세포가보일수도있다. 종양세포는전형적인 RS-호지킨세포이지만, 다른전형적호지킨아형에서보다더크기가작고이형성도적다 [21]. 드물게는미만성이거나소포간형을보이며, 이때는림프구의대부분이 B세포가아니고, 주로 T세포로구성된다 [22]. A B C D Figure 4. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin lymphoma. (A) Irregular, enlarged nodules with many LP cells. (B) Scanning power photograph of CD20 stain showing enlarged irregular nodules. (C) LP cell with popcorn-ike nucleus. (D) LP cell with CD20 positivity

8 - 대한내과학회지 : 제 81 권제 5 호통권제 615 호 분류미상전형적호지킨림프종 (Classical Hodgkin lymphoma, unclassified) 과림프절외기관에서의호지킨림프종의진단어떠한아형으로도분류하기곤란한증례는무리하여한아형으로분류하지말고분류미상전형적호지킨림프종으로진단한다 [21]. 생검조직이너무작거나, 림프절외기관의조직이거나, 림프절을부분적으로침범한경우, 생검조직의보존이불량하여병리학적검사가불가능한경우가모두여기에해당한다. 림프절외기관에서전형적호지킨림프종의진단의기준은환자가이미호지킨림프종으로진단되었지만병기를알기위해간, 비생검을한경우, 전형적인 RS세포가관찰되지않더라도여러가지세포가섞인배경에비정형단핵구가관찰되면가능하며, CD30 이나 CD15 가양성이면더욱확실히진단한다 [21]. 반면, 환자가이미호지킨림프종으로진단되지않은경우, 진단은매우조심해야하며, 반드시면역검사를하여확인해야하고, 아형을정하기는매우어렵다. 결절성림프구풍부성호지킨림프종 (nodular lymphocytic predominant Hodgkin s lymphoma lymphocyte, NLPHL) 정의와종양세포호지킨림프종전체의 3-8% 를차지하며, 임상, 역학, 면역형, 유전적으로전형적호지킨림프종과크게차이가난다 [11,12]. 남녀비가 3:1로, 주로 30-50세의남자환자에서증상없이림프절한부위가커져서병원을찾게된다. 경부, 액와, 서혜부, 대퇴, 그리고장막림프절의순으로발생하며, 편도, 침샘, 연조직에도발생한다. 종격동침범은드물며, 골수침범은극히드물고예후가불량하다. EBV와무관하며, 예후는매우좋아서치료없이도대게문제가없으나, 치료후, 병기에무관하게늦게재발하는경향이있는데, 재발하더라도잘치료된다. HIV 감염환자에서빈도는증가하지않는다 [23]. 전형적호지킨림프종으로변환하지않지만 DLBCL로일부전환된다. 결절성림프구풍부성 (NLPHL) 호지킨림프종의종양세포인 LP 세포 Lukes & Butler 분류의 lymphocytic & histiocytic predominance 형이라는명칭에서유래한 L&H세포 [4], 또는팝콘세포로불 려왔는데, 2008년 WHO부터는 LP세포로칭한다. 핵은크며, 복잡하게주름지어팝콘처럼보이며, 핵인은보통크기로호염기성이며, 여러개이고, 세포질은많지않고 Wright 염색상연보라색이다. 결절성림프구풍부성호지킨림프종 (NLPHL) 의병리학적특성저배율소견상정상소포대신소포돌기세포 (follicular dendritic cells, FDC) 가느슨하게뭉쳐서거대결절을이루어림프절구조가파괴된다 [23]. 결절은주로대부분 B세포인소림프구로구성되며, 그안에종양세포인 LP세포와조직구가흩어져좀먹은모양이다. 종양세포인 LP세포는결절의안과밖에모두관찰된다. 결절을이루는소림프구, 조직구, LP세포, 소포돌기세포의상대적비율은환자마다다르며, 같은림프절안에서도다양할수있다. 소포돌기세포중에는다핵세포 (Warthin-Fingeldey-type) 가흔히관찰된다. 전형적인 RS세포와유사한세포도드물지않게관찰되지만, 염색형이달라서전형적호지킨림프종과감별된다. 조직구의수는다양하며그수가많은경우림프조직구형 (lymphohistiocytic type) 이라칭하며, 드물게는결절주변으로조직구가반지형태를형성하기도한다 [23]. 결절사이는소림프구와키큰내피소정맥이채우고, 형질세포나호산구는드물다. 시간이지나면 B림프구는줄고 T림프구가증가하며, 결절이널리퍼져광범위형으로변하는경향이있으며, 심하면 T-cell and histiocyte-rich DLBCL 과구분이어렵다. 감별점으로는광범위형결절성림프구풍부형에서 T세포는소포내 T 세포의특징인 CD4, CD57, PD-1 이양성인반면, T-cell and histiocyte-rich DLBCL 에서는 CD8이양성이고, CD57, PD-1 이음성이다. 또한남아있는결절모양이 HE에선관찰되지않더라도소포돌기세포항원인 CD21염색시에관찰이되면광범위형결절성림프구풍부형으로진단된다. 광범위형이될경우의임상적의의에대해서는논란이있지만결절성림프구풍부형호지킨림프종에서크게벗어나지않을것으로생각되고있다 [21,23]. 그리고이를 T-cell and histiocyte-rich DLBCL (T/HRBCL) 에포함해서는안된다는생각이지배적이다 [21,23]. 진행성배아중심변환반응 (progressive transformation of germinal centers, PTGC) 과의관계진행성배아중심변환반응은주로 10대남아에서경부림

9 - 차희정외 1 인. 호지킨림프종의병리 - Table 3. Immunohistochemical characteristics of Hodgkin lymphoma RS cells of CHL LP cell of NLPHL Nonlineage marker CD CD CD15 + / - (+ in majority) - B cell marker CD20 - / + (+ in minority) + CD79a - / + (+ in minority) + J chain - +/- (+ in majority) IgD - +/- (+ in majority) B cell transcription factors BOB.1 - / + (+ in minority) + PU.1 - / + (+ in minority) + PAX5 (BSAP) + + Epstein-Barr virus + LMP-1 + / - (+ in majority) - EBER + / - (+ in majority) - 프절증으로발현하며, 결절성림프구풍부성 (NLPHL) 형과유사한결절을보이나, LP세포가관찰되지않고, 림프절구조가유지되며, 소포과형성 (follicular hyperplasia) 이동반되는반응성병변이다 [23]. 한림프절에서결절성림프구풍부형 (NLPHL) 과같이관찰되기도하며, 그전구병변으로생각되지만, 진행성배아중심변환반응은비교적흔한병변인데반해서결절성림프구풍부성호지킨림프종 (NLPHL) 은매우드물어, 진행률은매우낮은것으로생각되고있다 [23]. 광범위 B큰세포림프종 (DLBCL) 으로의전환 3-10% 정도에서전형적인 DLBCL로전환하며, 이때결절성림프구풍부성호지킨림프종 (NLPHL) 과 DLBCL이한림프절에같이보이곤한다. 때로 DLBCL이먼저진단된후결절성림프구풍부성호지킨림프종 (NLPHL) 이이어서발생하기도한다 [21,22]. 이들 DLBCL의예후는매우좋은것으로알려져왔으나최근보고에의하면일부, 특히 T-cell/histiocyte-rich 인조직형일경우공격성으로예후가좋지않아서원칙적으로 de novo DLBCL 로취급해야한다 [21,23]. 호지킨림프종의면역염색형호지킨림프종은일차적으로전형적인종양세포가적절한반응세포와함께관찰될때진단을하게되지만확진을위 해서는면역염색이필요하다 (Table 3). RS- 호지킨세포는 CD30 (tumor necrosis factor receptor superfamily의일원 ) 이거의 100% 에서양성이고, CD15 (Lewis x carbohydrate adhesion molecule) 은 85% 에서양성이며, B세포기원이지만 CD20 과 CD79a 는소수에서불규칙하게염색되며 (10-40%), LCA 가음성이다 [21,22]. EBV는특히혼합세포형과림프구감소형에서양성이며 EBER in situ hybridization 과 LMP-1 면역염색으로검사한다. 결절성림프구풍부형 (NLPHL) 의 LP세포는 CD15과 CD30 이음성이고 B세포항원 CD20과 CD79a가거의 100% 에서양성, LCA양성이며, 면역글로불린과경쇄폴리펩티드인 J chain 양성이다 [21,22]. B세포전사인자중 Pax-5 (B cell-specific activator protein, B세포 commitment에중요 ) 은 RS세포와 LP 세포에모두양성이지만, Oct-2와 BOB.1 ( 소포생성과면역글로불린생성에중요 ) 과같이분화가더진행된 B세포전사인자는 LP 세포에서만양성이다. 림프구및골수세포발생에필요한조절인자인 PU.1는 LP세포에서만양성이다 [21]. 반응세포도크게달라서림프소포에서발생하는결절성림프구풍부형 (NLPHL) 에서는 IgD 양성인 B세포가풍부하고, LP 세포가소포내 T세포특징인 CD57, PD-1 양성 T 세포로둘러싸인반면, 전형적호지킨림프종은 T세포가풍부하며, 리드스턴버그-호지킨세포를둘러싸는세포가 CD4+ CD28+CD57-이다 [21,22]

10 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 5, 결 호지킨림프종의진단은과거전형적인현미경소견만으 로도진단이되었지만, 비호지킨림프종, 상피암종, 성세포 암종등다양한감별진단이필요하므로반드시면역염색이 동반되어야한다. 호지킨림프종의아형은형태학적면역학 적인차이뿐아니라임상적으로도서로다르므로정확한아 형분류가중요하다. 론 감사의글 이원고를작성함에충분한시간을허락해주신편집진에진심으로감사드립니다. 중심단어 : 전형적호지킨림프종 ; 결절성림프구풍부형호지킨림프종 REFERENCES 1. Hodgkin. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med Chir Trans 1832;17: Wilks S. Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin s disease). Guys Hosp Rep 1865;11: Jackson H Jr, Parker F Jr. Hodgkin s disease II. pathology. N Engl J Med 1944;231: Lukes RJ, Butler JJ, Hicks EB. Natural history of Hodgkin s disease as related to its patholgical picture. Cancer 1966;19: Lukes RJ, Craver LF, Hall TC, et al. Report of the nomenclature committee. Cancer Res 1966;26: Schmid C, Pan L, Diss T, Isaacson PG. Expression of B-cell antigens by Hodgkin s and Reed-Sternberg cells. Am J Pathol 1991;139: Küppers R, Rajewsky K, Zhao M, et al. Hodgkin s disease: Hodgkin s and reed Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91: Mason DY, Banks PM, Chan J, et al. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin s disease: a distinct clinicopathological entity. Am J Surg Pathol 1994;18: Levy A, Armon Y, Gopas J, et al. Is classical Hodgkin s disease indeed a single entity? Leuk Lymphoma 2002;43: Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, Correa P, O Conor GT. Epidemiologic patterns of Hodgkin's disease. Int J Cancer 1971;8: Mueller NE, Grufferman S: The epidemiology of Hodgkin's disease. In: Mauch PM, Armitage JO, Diehl V, et al, eds. Hodgkin's Disease. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 1999: Yoon SO, Suh C, Lee DH, et al. Distribution of lymphoid neoplasms in the Republic of Korea: analysis of 5318 cases according to the World Health Organization classification. Am J Hematol 2010;85: Ko YH, Kim CW, Park CS, et al. REAL classification of malignant lymphomas in the Republic of Korea: incidence of recently recognized entities and changes in clinicopathologic features. Cancer 1998;83: Curado MP, Edwards BK, Shin HR, Storm H. International Agency for Research on Cancer, International Association of Cancer Registries. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. 9. Lyon, France: IARC Press, Tirelli U, Errante D, Dolcetti R, et al. Hodgkin's disease and human immunodeficiency virus infection: clinicopathologic and virologic features of 114 patients from the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors. J Clin Oncol 1995;13: Biggar RJ, Jaffe ES, Goedert JJ, Chaturvedi A, Pfeiffer R, Engels EA. Hodgkin lymphoma and immunodeficiency in persons with HIV/AIDS. Blood 2006;108: Rowlings PA, Curtis RE, Passweg JR, et al. Increased incidence of Hodgkin's disease after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1999;17: Eberle FC, Mani H, Jaffe ES. Histopathology of Hodgkin's lymphoma. Cancer J 2009;15: Fend F. Classical Hodgin s lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, Campo E, Arber DA, eds. Hematopathology. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2011: Atayar C, Poppema S. Nodular lymphocyte-predominant type of Hodgkin s lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, Campo E, Arber DA. eds. Hematopathology. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2011: Weiss LM, Strickler JG, Warnke RA, Purtilo DT, Sklar J. Epstein-barr viral DNA in tissues of Hodgkin's disease. Am J Pathol 1987;129: Huh J, Park C, Juhng S, Kim CE, Poppema S, Kim C. A pathologic study of Hodgkin's disease in Korea and its association with Epstein-Barr virus infection. Cancer 1996;77: Koh YW, Yoon DH, Lee DH, et al. Prognostic significance of Epstein-Barr virus for Hodgkin s lymphoma in a large cohort of a

11 - Hee Jeong Cha, et al. Pathologic of Hodgkin lymphoma - single institute in Korea. Korean J Pathol 2010;44(Suppl):P Keegan TH, Glaser SL, Clarke CA, et al. Epstein-barr virus as a marker of survival after Hodgkin s lymphoma: a population-based study. J Clin Oncol 2005;23: Mani H, Jaffe ES. Hodgkin lymphoma: an update on its biology with new insights into classification. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9:

고등급원발성림프절변연부 B- 세포림프종 283 A B C D Fig. 1. (A) Primary nodal marginal zone B-cell lymphoma in the cervical lymph node shows a parafollicular infiltrati

고등급원발성림프절변연부 B- 세포림프종 283 A B C D Fig. 1. (A) Primary nodal marginal zone B-cell lymphoma in the cervical lymph node shows a parafollicular infiltrati 대한병리학회지 : 제 37 권제 4 호 2003 The Korean Journal of Pathology. 2003; 37: 282-6 고등급림프종으로형질전환된원발성림프절변연부 B- 세포림프종 - 1 예보고 - 김주헌 강동욱 박미자 김진만 1 을지대학교의과대학병리학교실 1 충남대학교의과대학병리학교실 High-grade Transformation of Primary