38 고정민ㆍ황정민ㆍ김현주 습이마치일본의전통연극인 Kabuki 배우의분장한모습과 유사하다고하여 Kabuki 증후군혹은 Kabuki makeup 증후 군으로명명되었다. 약 32,000 명당한명의발생빈도를보인 다고추정되는데, 현재까지국내에서는 6례가보고되었고전 세계적으로다

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세경 삼
6 years ago
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1 원저 Journal of Genetic Medicine 2010;7: ) 한국인 Kabuki 증후군환아들의임상적표현형및세포유전학적양상 1 아주대학교의과대학의학유전학과, 2 아주대학교병원유전학클리닉, 3 서울대학교의과대학안과학교실 고정민 1, 2 3 ㆍ황정민ㆍ김현주 1 Phenotypic and Cytogenetic Delineation of Six Korean Children with Kabuki Syndrome Jung Min Ko 1, 2, JeongMin Hwang 3 and HyonJu Kim 1 1 Department of Medical Genetics, 2 Genetics Clinic and Laboratory Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea 3 Department of Ophthalmology, Seoul National University School of Medicine, Seoul, Korea Purpose : Kabuki syndrome is a multiple congenital malformation syndrome with mental retardation. It was named after its characteristic appearance, a face resembling that of an actor in a Kabuki play. To date, six Korean cases of Kabuki syndrome have ever been reported. Here, we present the phenotypic and genetic characteristics of six patients with Kabuki syndrome. Materials and Methods : Between 2003 and 2009, six Korean girls have been diagnosed and followed up as Kabuki syndrome at Center for Genetic Diseases of Ajou University Hospital. Their clinical and laboratory data were collected and analyzed by the retrospective review of medical records. Results : All six patients showed the characteristic facial dysmorphism and developmental delay. Persistent fingertip pads were also found in all patients. Most patients showed postnatal growth retardation (83.3%) and hypotonia (83.3%). Opthalmologic problems were common, particularly for strabismus (83.3%). Congenital heart defects were present in three patients (50%). Skeletal abities including 5th finger shortening (83.3%), clinodactyly (50%), joint hypermobility (50%) and hip dislocation (16.7 %) were also observed. There was no patient who had positive family history for Kabuki syndrome. Cytogenetic and molecular cytogenetic analyses including karyotyping and array CGH could not reveal any underlying genetic cause of Kabuki syndrome. Conclusion : Korean patients with Kabuki syndrome showed a broad spectrum of clinical features affecting multiple organ systems. Although clinical manifestations of Kabuki syndrome have been well established, our results failed to detect recurrent chromosome aberrations which could cause Kabuki syndrome. Its natural history and genetic background remains to be further studied for providing appropriate management and genetic counseling. Key Words : Kabuki syndrome, Dysmorphism, Long palpebral fissure, Fetal pad, Mental retardation, Strabismus 접 수 : 2010년 3월 30일 수정본접수 : 2010년 6월 4일 게재승인일 : 2010년 6월 11일 게 재 일 : 2010년 6월 30일 책임저자 : 김현주 우443721, 경기도수원시영통구원천동산5번지 아주대학교의과대학의학유전학과 Tel: 031) , Fax: 031) genetics@kornet.net 서 론 Kabuki 증후군 (OMIM ) 은원인불명의다발성기 형과발달지연을동반한증후군으로 1981 년일본의 Kuroki 1) 와 Niikawa 2) 에의해처음으로보고되었다. 특징적인얼굴모

38 고정민ㆍ황정민ㆍ김현주 습이마치일본의전통연극인 Kabuki 배우의분장한모습과 유사하다고하여 Kabuki 증후군혹은 Kabuki makeup 증후 군으로명명되었다. 약 32,000 명당한명의발생빈도를보인 다고추정되는데, 현재까지국내에서는 6례가보고되었고전 세계적으로다양한인종에서증례가보고되었으며성별에따른 발생의차이는없다고알려져있다 3).

2 38 고정민ㆍ황정민ㆍ김현주 습이마치일본의전통연극인 Kabuki 배우의분장한모습과 유사하다고하여 Kabuki 증후군혹은 Kabuki makeup 증후 군으로명명되었다. 약 32,000 명당한명의발생빈도를보인 다고추정되는데, 현재까지국내에서는 6례가보고되었고전 세계적으로다양한인종에서증례가보고되었으며성별에따른 발생의차이는없다고알려져있다 3). Kabuki 증후군의진단은 전적으로임상적인표현형에근거하여이루어지며, 현재까지 정립된진단기준은존재하지않는다. 긴안검열과하안검외측 1/3 의외번, 둥근아치형눈썹, 짧은비중격과낮은코끝등독 특한얼굴모습이 Kabuki 증후군의진단에가장중요한근거가 되며, 이외에도손가락끝의태아패드(fetal pad) 를동반한피 문학적이상, 심장및골격계이상, 경도혹은중등도의정신 지체및출생후성장지연등의증상이흔히동반된다 4). Kabuki 증후군의원인은현재까지확실히밝혀져있지않으 나유전적인원인에의한질환으로추정되며, 임상적으로진단 된 Kabuki 증후군환자들에서다양한세포유전학적이상이보 고되고있다 4). 연속된유전자들을침범하는미세결실혹은미 세중복 5), 염색체 8p22p23.1 의중복 6), C20orf133 유전자의 부분결실 7) 등이이질환의흔한원인일가능성이제기된바 있으나추가적인연구에서반복적이며공통적인결과를보이지 않아 810), 현재각각의보고된이상들이 Kabuki 증후군의흔 한원인으로는받아들여지지않는다. 이에저자들은단일기관에서지난 7년동안경험한한국인 Kabuki 증후군환아 6명의자세한임상양상및세포유전학적 분석결과를문헌고찰과함께보고하고자한다. 대상및방법 2003 년 1월부터 2009 년 12월까지아주대학교병원유전학 클리닉에서 Kabuki 증후군으로진단받아추적관찰중인환아 6 명의여아를대상으로하였으며, 의무기록을후향적으로분석 하여임상양상및세포유전학적검사결과등의자료를수집하 여분석하였다 (Fig. 1, 2, Table 1). 증례 1 3년 1 개월여아로저신장및발달지연으로내원하였다. 환 아는임신 36주에전치태반으로인한제왕절개로출생하였으 며출생체중은 2.2 kg (<10 백분위수 ) 이었다. 출생시산모나 이는 33세였고가족력상특이병력은없었으며두언니는정상 적인성장과발달을보였다. 출생후수유장애로인한체중및 신장의발육부전을보였으며, 24개월에혼자걷기및의미있 는말하기가가능하였다. 내원당시신장및체중은각각 81 cm (<3 백분위수 ) 및 10.0 kg (<3 백분위수 ) 이었고두위는 49 cm (5075 백분위수 ) 이었다. 양안격리와하안검외측의 외번, 둥근눈썹및짙은속눈썹, 짧은콧등과낮은코끝, 높은 구개궁과갈라진목젖이관찰되었다. 흉골은함몰되어있었고 주관절의과신전을보였으며 태아패드로인해도톰하였고손바닥에는 5 번째손가락이짧았다. 손끝이 simian 선이보였다. 신경학적검사상경한근력저하를보였으나뇌자기공명영상 소견은정상이었고, 지능은 63으로경도의정신지체로판단되 었다. 안과검진상간헐성외사시와시신경유두의기울어짐소 견이확인되었으며, 심초음파상에서는 5 mm 크기의이차공심 방중격결손이보였고, 복부초음파상에서는양측신장의신장 석회화증이관찰되었다. 말초혈염색체검사에서는 의 정상핵형을보였으며 BAC array comparative genomic hybridization (CGH) 검사에서도미세결실및중복소견은 확인되지않았다. 현재 8년 8 개월로저신장 (<3 백분위수 ) 소 견지속되며발달지연과관련하여언어치료중이다. Fig. 1. Facial photographs of four patients with Kabuki syndrome show long palpebral fissures with eversion of the lateral onethird of the lower eyelid and arched eyebrows.

한국인 Kabuki 증후군환아들의임상적표현형및세포유전학적양상 39 증례 2 11년 8 개월여아로독특한얼굴모습, 발달지연및사시를 주소로안과에서의뢰되었다. 환아는임신 37주에 2.83 kg (1050 백분위수 ) 으로정상질식분만되었으며, 출생시산모 나이는 31세였고가족력상특이병력은없었으며언니와남동 생은정상적인성장과발달을보였다.

3 한국인 Kabuki 증후군환아들의임상적표현형및세포유전학적양상 39 증례 2 11년 8 개월여아로독특한얼굴모습, 발달지연및사시를 주소로안과에서의뢰되었다. 환아는임신 37주에 2.83 kg (1050 백분위수 ) 으로정상질식분만되었으며, 출생시산모 나이는 31세였고가족력상특이병력은없었으며언니와남동 생은정상적인성장과발달을보였다. 생후 1개월경신생아황 달로 2 주간치료받은병력이있으며, 9세에안과검사상내사 시로진단된바있다. 내원당시신장및체중은각각 cm (310 백분위수 ) 및 38 kg (2550 백분위수 ) 이었고두 위는 53 cm (50 백분위수 ) 이었다. 양안격리와하안검외측의 외번, 둥글고숱없는눈썹, 짧은콧등과낮은코끝, 높은구개 궁이관찰되었다. 양측귀는크고왼쪽귀앞피부에움푹패인 곳(dimple) 이확인되었다. 육안상 5 번째손가락이짧았으며, 단순방사선촬영소견에서도 5번째손가락의중간마디뼈가 특징적으로짧게관찰되었고 (Fig. 3), 손끝은태아패드로인 해도톰하였다. 신경학적검사상이상소견은관찰되지않았으 며, 신경심리검사상지능은 60으로경도의정신지체가확인되 었다. 심초음파상심장의구조적인이상은없었고, 주관절의과 신전및양측슬개골의탈구소견이관찰되었다. 말초혈염색체 검사에서는 의정상핵형을보였으며 BAC array CGH 검사에서도미세결실및중복소견은확인되지않았다. 현재 14년 9개월로일반학교에서통합교육을받고있으며언어치 료병행중이다. 증례 3 Fig. 2. Prominent finger tip pads, a feature diagnostic of Kabuki syndrome, are observed. 8년 9개월여아로발달지연및독특한얼굴모습을주소로 재활의학과에서의뢰되었다. 환아는임신 40주에 2.4 kg (<10 백분위수 ) 제왕절개로분만되었으며, 출생시산모나이는 33 세였고가족력상특이병력은없었으며언니는정상적인성장 과발달을보였다. 환아는생후 1세경구개열로수술받은병력 이있었으며, 내원당시신장및체중은각각 cm (310 백분위수 ) 및 25.4 kg (2550 백분위수 ) 이었고두위는 51 cm (2550 백분위수 ) 이었다. 양안격리와하안검외측의외 번, 둥글고숱없는눈썹, 짧은콧등과낮은코끝, 높은구개궁이 관찰되었으며, 치아는저형성되어있고치아사이간격은넓게 벌어져있었다. 5 번째손가락이짧고굽어있었고, 손끝은태아 패드로인해도톰하였다. 양측유방은성성숙도 2단계의발달 을보였으나, 역연령에비해골연령이앞서있지는않았다. 신경 학적검사상이상소견은관찰되지않았으며, 안과적검사상사 시는없었고, 지능은 33 으로중등도의정신지체를보였다. 심초 Table 1. Summary of Major and Minor Features of 6 Korean Patients with Kabuki Syndrome No. Age at diagnosis (yr) Ht ( ) Growth Face Mouth and teeth Skeletal system Wt ( ) Long palpebral fissure Everted lower eyelid Ptosis Strabismus Short nasal septum Large ear High arched palate Cleft lip/ palate Ab dentition Short 5th finger Joint laxity Hip dislocation fingertip pad Cardiac anomaly hypotonia IQ <80 Cytogenetic analysis Karyo type Array CGH <3 < > Bifid uvula ASD TR, MR ASD Present study (%) Literature review 45)(%)

40 고정민ㆍ황정민ㆍ김현주 고내원 2 개월전에이미초경을경험하였으며, 골연령이역연 령에비해 3 년정도앞서있고여성호르몬 (estradiol) 및성선 자극호르몬농도가사춘기수준으로측정되어진성성조숙증이 의심되었다. 신경학적검사상이상소견은관찰되지않았으며, 지능은 68 로경도의정신지체를보였다. 심초음파상 4.

4 40 고정민ㆍ황정민ㆍ김현주 고내원 2 개월전에이미초경을경험하였으며, 골연령이역연 령에비해 3 년정도앞서있고여성호르몬 (estradiol) 및성선 자극호르몬농도가사춘기수준으로측정되어진성성조숙증이 의심되었다. 신경학적검사상이상소견은관찰되지않았으며, 지능은 68 로경도의정신지체를보였다. 심초음파상 4.4 mm 직경의이차공심방중격결손이확인되었으며, 복부초음파검 사에서구조적이상은없었다. 말초혈염색체검사는 의 정상핵형을보였으며 BAC array CGH 검사에서도미세결실 및중복소견은확인되지않았다. 현재 11년 7개월로일반학 교에서통합교육을받고있다. 증례 5 Fig. 3. Short middle phalangeal bone of the 5th finger is shown in the simple Xray film. 음파상삼첨판막및폐동맥판막의경한폐쇄부전이관찰되었 으며, 복부초음파검사에서구조적이상은없었다. 말초혈염색 체검사에서는 의정상핵형을보였으며 BAC array CGH 검사에서도미세결실및중복소견은확인되지않았다. 현재 10년 9 개월로언어치료를병행하면서, 일반학교에서통 합교육을받고있다. 증례 4 9년 11 개월여아로독특한얼굴모습, 발달지연및사시를 주소로안과에서의뢰되었다. 환아는임신 38주에 3.95 kg (>90 백분위수 ) 제왕절개로분만되었으며, 출생시산모나이 는 31세였고가족력상특이병력은없었으며오빠는정상적인 성장과발달을보였다. 신생아시기부터근력저하가관찰되었 고, 22개월에혼자걷기가가능하였으며의미있는말하기는 3 세이후에가능하였고, 9세에안과검사상내사시로진단되었 다. 내원당시환아의신장및체중은각각 cm (7590 백분위수 ) 및 55.7 kg (>97 백분위수 ) 이었고두위는 56.4 cm (>97 백분위수 ) 이었다. 양안격리와하안검외측의외번, 둥글 고숱없는눈썹, 큰귀, 짧은콧등과낮은코끝, 높은구개궁이 관찰되었으며, 치아는저형성되어있고치아사이간격은넓게 벌어져있었다. 5 번째손가락이짧았으며, 손끝은태아패드로 인해도톰하였다. 양측유방은성성숙도 4단계의발달을보였 4년 11개월여아로발달지연및안검하수를주소로내원하 였다. 환아는임신 38주에 2.98 kg (1050 백분위수 ) 으로정 상질식분만되었으며, 출생시산모나이는 29세였고가족력 상특이병력은없었으며언니는정상적인성장과발달을보였 다. 발달력상 18개월에혼자걷기가가능하였으며의미있는 말하기는 2 세이후에가능하였다. 2세와 4세에발열을동반한 경련으로치료받은병력있으며, 내원 2 개월전우측안검하수 를주소로실시한안과검진상사시로진단받아치료를시작하 였다. 내원당시신장및체중은각각 cm (10 백분위수 ) 및 16.8 kg (2550 백분위수 ) 이었고, 두위는 49.7 cm (25 50 백분위수 ) 이었다. 양안격리와하안검외측의외번, 둥글고 숱없는눈썹, 큰귀, 짧은콧등과낮은코끝, 높은구개궁및 낮은두발선이관찰되었다. 양쪽 5번째손가락이짧았고단순 방사선촬영소견에서도중간마디뼈가특징적으로짧게관찰 되었으며, 양쪽 4 번째손가락이모두바깥쪽으로굽어있었다. 손끝은태아패드로인해도톰하였다. 신경학적검사상이상소 견은관찰되지않았으며뇌파및뇌자기공명영상검사는모두 정상이었고, 지능은 65 로경도의정신지체로확인되었다. 심초 음파및복부초음파검사에서구조적이상은없었다. 말초혈 염색체검사에서는 의정상핵형을보였으며 BAC array CGH 검사에서도미세결실및중복소견은확인되지않았다. 현재 5년 2 개월로언어치료를실시중이다. 증례 6 16년 2개월여아로선천성고관절탈구의병력및양쪽슬개 골탈구소견, 독특한얼굴모습, 사시를주소로정형외과에서 의뢰되었다. 환아는임신 40주에 3.0 kg (1050 백분위수 ) 으 로정상질식분만되었으며, 출생시산모나이는 27세였고가

5 한국인 Kabuki 증후군환아들의임상적표현형및세포유전학적양상 41 족력상특이병력은없었다. 생후 1세경좌측의선천성고관절 탈구로수술한병력이있었으며, 10세에는외사시로수술치료 를받은바있고, 발달력상혼자걷기는 24 개월에가능하였다. 내원당시신장및체중은각각 cm (10 백분위수 ) 및 55.6 kg (5075 백분위수 ) 이었고두위는 55.5 cm (5075 백분위수 ) 이었다. 양안격리와하안검외측의외번, 외사시, 둥 글고숱없는눈썹, 큰귀, 짧은콧등과낮은코끝, 높은구개궁 이관찰되었다. 양측 5번째손가락이짧았으며안으로굽어있 었고, 단순방사선촬영소견에서도 5번째손가락의중간마디 뼈가특징적으로짧게관찰되었다. 손끝은태아패드로인해도 톰하였다. 양측유방은성성숙도 4 단계이었으며, 초경후규칙 적인월경주기를보이고있었다. 신경학적검사상이상소견은 관찰되지않았으며, 지능은경계성으로확인되었다. 골격계검 사상주관절의과신전소견이관찰되었고발가락또한짧았으 며, 단순방사선촬영상좌측고관절두의비대(coxa magna) 와우측슬개골의탈구가확인되었다. 말초혈염색체검사에서 는 의정상핵형을보였으며 BAC array CGH 검사에서 도미세결실및중복소견은확인되지않았다. 현재 16년 3개 월로일반학교에서통합교육을받고있다. 고찰 1981 년 Kabuki 증후군이일본에서처음으로보고된이후, 현재까지약 20 년간우리나라를비롯한극동아시아, 유럽, 남미, 동남아시아, 서남아시아, 아프리카에이르기까지다양한인종에 서환자가보고되고있어 Kabuki 증후군의발생은특정인종에 치우치지않고넓게분포하는것으로생각된다 4). Kabuki 증후 군의진단은전적으로임상양상에근거하여이루어지고있으 며, 현재까지이질환의원인에대해확실히밝혀져있지않기 때문에임상적진단에있어서도진단기준이정립되어있지않 고, 확진을위해이용할수있는유전학적검사법또한존재하지 않는다 년에 Niikawa 등 3) 은 62명의 Kabuki 증후군환자 의자료를분석하여 5 가지주된징후를제시하였는데, (1) 독특 한얼굴모습 하안검의외번, 둥근아치형눈썹, 낮은코끝및 큰귀, (2) 골격계이상 짧은새끼손가락, 척추변형, (3) 손끝 의태아패드를포함한피문학적이상, (4) 경도혹은중등도의 정신지체, (5) 출생후성장지연소견이환자의 80% 이상에서 보이는흔하며특징적인징후들이다. 저자들이경험한 6례의한 국인 Kabuki 환아들은모두긴안검열및하안검의외번을동 반한독특한얼굴모습을보였으며 (100%), 사시는 5 명(83.3 %), 안검하수는 3 명(50.0%) 에서동반되었다. 이러한눈및눈 주위의모습들이 Kabuki 증후군의가장특징적인양상으로알 려져있으며 11), 이외에도신생아기이후의소두증이 2530% 의환자에서관찰된다고보고되어있으나 4) 본연구에포함된 증례에서는 3 백분위수미만의소두증을동반한환자는없었다. 코및입부분의양상또한특징적인데, 코끝이낮고넓으며아 래입술은늘어진양상을보이고구개파열혹은높거나좁은 구개궁이흔히관찰된다 11). 본연구에포함된환자 6명은모두 낮고넓은코끝을보였고높은구개궁은 6 명(100%) 에서, 구개 파열은 2 명(33.3%) 에서확인되었다. 치과적이상도거의모든 환자에서확인되는증상으로부정교합, 치아저형성및치아모 양의이상등이보고되는데 12), 본연구에서는 4 명(66.7%) 의 환자에서이러한이상이확인되었다. 외이의모양은전형적으 로큰편으로 1020% 의환자에서는외이도주변의피부가패 이거나누공의형성이관찰되며, 중이의반복적인감염이흔히 동반되어 20 30% 의환자에서는다양한정도의청력감소를 보이고이는언어발달등에추가적으로나쁜영향을끼칠수 있다 4, 11). 본연구에서는골격계증상으로짧은새끼손가락이 5명 (83.3%) 에서관찰되었고손가락굽음증은 3 명(50.0%), 짧은 새끼손가락중간마디뼈는 3 명(50.0%), 관절과운동증은 3명 (50.0%), 오목가슴은 1 명(16.7%) 에서관찰되었으며, 1명 (16.7%) 의환자는선천성고관절탈구로수술받은병력이있 었다. 척추의변형을보인환자는없었다. 새끼손가락중간마 디의짧아짐과굽어짐은 Kabuki 증후군환자의 6080% 에서 확인되며, 약 10% 에서는새끼손가락중간마디가짧아손금이 하나로확인된다 5, 11) 이외에도. 비율에맞지않는작은발, 척 추이형성, 쇄골저형성, 늑골이상, 천미골부위의누공혹은 움푹파임등의골격계소견이보고되어있으며 11), 관절과신 전, 탈장, 피부탄성의증가등의소견은이질환의결체조직의 관련가능성을시사한다 5). 손끝의태아패드는 Kabuki 증후군과 FG (OpitzKaveggia) 증후군에서보이는전형적인소견으로 8090% 의환자에서 확인되며발가락에서도비슷한태아패드가관찰된다. 이러한 태아패드는환자의연령과관계없이환자의연령이증가하더 라도소실되지않는것으로생각되고있다 5, 11) 본. 연구에서는 6 명의환자모두에서손끝의태아패드가확인되었으며이중 한명의환자는 출생후성장장애는 simian 선을동반하고있었다. 50% 이상의환자에서관찰되는데, 삼 키는기능, 위식도역류, 동반된심장기형등이이러한수유

6 42 고정민ㆍ황정민ㆍ김현주 장애및성장지연과연관되어있다고여겨진다 4, 13) 또한., 일 부의환자에서골연령지연과성장호르몬결핍증이확인된바 4, 있으며, 비만또한사춘기시기에흔히동반되는소견이다 11). 본연구에서는 6명중 5 명(83.3%) 의환아가성별및나이대 비 10 백분위수이하의저신장소견을보였으며, 이중에한명 은 3 백분위수미만에해당하였고, 한명의환아는성별및나 이대비 97 백분위수이상의비만을보였다. 유방조기발현은약 20% 의 Kabuki 여아에서보이는증상 으로진성성조숙증과는대개관련이없는것으로알려져있으 나 1417) 있다 15, 18) 아직, 진성성조숙증을동반한소수의증례또한보고되어. 이러한현상의원인은밝혀져있지않지만, 일 부의연구에서유방조기발현혹은진성성조숙증을동반한 Kabuki 여아에서혈중 FSH 이단독으로상승되어있음이확인 되어, 성호르몬상승에대한뇌하수체의저반응성을가설로서 제시하기도하였다 15, 18). 본연구에서는 1명의환자가만 10세 이전에초경을경험하였으며, 1명의환자는만 8세이전에유 방의제2차성징이시작되어진성성조숙증이동반되었을가능 성이있었으나, 나머지 4명의환자에서는유방조기발현및성 조숙증의증거를찾을수없었다. 신장및비뇨기계이상으로는신장무형성혹은이형성, 마 제신혹은이소성신장, 수신증및방광요관역류등이각각 1020% 에서확인되는비교적흔한이상이며, 남아의경우요 도하열, 잠복고환및미소음경이동반될수있고, 여아의경우 에도음순의저형성이일부환자에서관찰된다 에서는 4, 5, 11) 본. 연구 1명의환자에서초음파상양측신장실질의석회화소 견이관찰되었으나, 이소견이 Kabuki 증후군환자에서흔히 동반되지는않기때문에, 질환과의연관성을설명하기는어렵 다. 이외에신장및요로계의기형이동반된환자는없었다. 선천성심장기형은 3050% 의 Kabuki 환자에서보고되는 데, 심방중격결손및심실중격결손이가장흔한기형으로알려 져있다. Kabuki 증후군에서동반되는심장기형중대동맥축 착, 이엽성대동맥판, 좌심형성부전등좌측심장의유출로협 착성질환들은전체의 30% 이상으로확인되는데, 이는일반적 5, 인빈도에비해높고, 터너증후군에서의비율과유사하다 11). 본연구에서는 3 명(50.0%) 의환자가심장기형을보였으며, 이중에심방중격결손이 2 명, 삼첨판폐쇄부전이 1명에서관찰 되었다. 복부장기의구조적및기능적이상은 10% 미만으로드물지 만심각할수있는데, 횡경막탈장, 장회전이상, 쇄항, 담도폐 쇄, 분비성설사등이보고되어있다 1921). 본연구에서는복부 장기의이상을보인환아는없었다. 정신지체는거의모든 Kabuki 증후군환자에서동반되는증 상으로대개경도에서중등도로확인되지만일부의환자에서는 중증의정신지체를보이기도한다 4). 본연구에포함된 6명의 환자는모두신경심리검사를실시하였으며, 이중 5 명(83.3%) 의환자가지능지수 80 미만으로확인되었고, 지능지수 50미 만의중등도정신지체를보인환자는 1 명, 경도의정신지체를 보인환자는 4 명이었으며, 중증정신지체를보인환아는없었 다. 이외의신경학적증상으로는근력저하, 경련성질환이동 반될수있고표정없는얼굴및구음장애또한보일수있다 4, 5). 본연구에서는 5 명(83.3%) 의환자가신생아기혹은지속 적인근력저하를보였으나, 발열을동반한경련의병력이있는 1 명의환아를제외하고는경련성질환으로진단받아치료한환 아는없었다. Kabuki 증후군의원인은현재까지확실히밝혀져있지않 다. 일부의보고에서산발적으로 1p 의부분중복, 3번및 10번 염색체사이의균형전좌, 4 번염색체짧은팔의역위, 6q의부 분결손및 12q 의부분삼염색체증, 13 번이동원염색체, 15q 및 17q 간의균형전좌, Y 염색체의역위, 윤상염색체 Y, 윤상염 색체 X 및 45,X 등의다양한세포유전학적이상이보고되었다. 그러나, 최근에 48명의환자를대상으로수행된다국적연구에 서도일반적염색체검사에서이상이확인된환자가 48명중 한명도없었으며 11), 여러연구를통해자주확인되는염색체 이상은 X 염색체국한되어있어 4, 5, 11), 일반적인염색체검사 로 Kabuki 증후군의원인이되는이상이발견되는경우는매우 제한적임을확인할수있다. 또한, 최근에보고된 CGH 및 FISH 등분자세포학적기법을사용한한연구에서 8p2223 의중복이일부 Kabuki 환자에서확인되었으나 6), 이후의연구 들에서는 8p2223 의중복을확인할수없었다 9, 22). 본연구 에서도비록소수의대상자이지만 6명의환자모두에서말초혈 액염색체검사및 BAC array CGH 검사를실시하였으나, 염색 체중복및결실을포함한이상이확인된환자는없었다. 또한, 본연구에포함된 6명의환자는모두여아였으나 Kabuki 증후 군은성별에따른발생의차이가없다고알려져있어 3), 다수의 환자를대상으로한추가적인연구가필요하다고생각된다. 결론적으로, 한국인 Kabuki 증후군환자들이보이는임상 양상은매우광범위하며다양한신체기관을침범하고있다. 비 록 Kabuki 증후군의임상적특징들이비교적잘알려져있기는 하지만, 질환의원인으로의심되며반복적으로확인되는유전 적이상은아직명확히밝혀져있지않다. 적절한질환의관리

7 한국인 Kabuki 증후군환아들의임상적표현형및세포유전학적양상 43 및유전상담이이루어지기위해서는 Kabuki 증후군의자연경 과및유전적배경에대한추가적인연구들이필요하다. 국문초록 목적 : Kabuki 증후군은정신지체를동반하는선천성다발 성기형증후군이다. 우리나라에서는현재까지 6례의 Kabuki 증후군증례가산발적으로보고된바있다. 본연구에서는저 자들이경험한 Kabuki 증후군환자 6명의임상및유전학적 특징을조사하고, 이를외국문헌들과비교분석해보고자하였 다. 대상및방법 : 2003 년부터 2009 년까지아주대학교병원유 전질환전문센터에서 Kabuki 증후군으로진단되어추적중인 6 명의한국인여아를대상으로하였으며, 의무기록을후향적으 로검토하여이들의임상및검사소견을수집하고분석하였다. 결과 : 6명의환자모두가특징적인얼굴모습및발달지연 소견을보이고있었고, 손끝의태아패드또한모든환자에서 확인되었다. 이외에도대부분의환자가생후성장지연(83.3 %) 및근력저하(83.3%) 소견을보였다. 안과적인이상또한 흔하게동반되었는데, 특히사시(83.3%) 가가장흔한안과적 이상소견이었다. 선천성심장기형은 50% 의환자에서동반되 었으며, 골격계통의증상으로는짧거나 (83.3%) 굽은(50%) 5 번째손가락, 관절의과신전 (50%) 및고관절탈구(16.7%) 등 으로다양하였다. Kabuki 증후군의가족력을가진환자는없었 으며, 핵형분석및 array CGH 를포함한세포유전학적분석에 서 Kabuki 증후군의원인으로생각되는이상소견은발견되지 않았다. 결론 : 한국인 Kabuki 증후군환자들이보이는임상양상은 매우광범위하며다양한신체기관을침범하고있다. 비록 Kabuki 증후군의임상적특징들이비교적잘알려져있기는하 지만, 아직질환의원인으로추정되는유전적이상은확실히밝 혀지지않았다. 적절한질환의관리및유전상담이이루어지기 위해서는 Kabuki 증후군의자연경과및유전적배경에대한 추가적인연구가필요하다고생각된다. 참고문헌 1) Kuroki Y, Suzuki Y, Chyo H, Hata A, Matsui I. A new malformation syndrome of long palpebral fissures, large ears, depressed nasal tip, and skeletal anomalies associated with postnatal dwarfism and mental retardation. J Pediatr 1981;99: ) Niikawa N, Matsuura N, Fukushima Y, Ohsawa T, Kajii T. Kabuki makeup syndrome: a syndrome of mental retardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency. J Pediatr 1981;99: ) Niikawa N, Kuroki Y, Kajii T, Matsuura N, Ishikiriyama S, Tonoki H, et al. Kabuki makeup (NiikawaKuroki) syndrome: a study of 62 patients. Am J Med Genet 1988;31: ) Adam MP, Hudgins L. Kabuki syndrome: a review. Clin Genet 2005;67: ) Matsumoto N, Niikawa N. Kabuki makeup syndrome: a review. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2003; 117C: ) Milunsky JM, Huang XL. Unmasking Kabuki syndrome: chromosome 8p228p23.1 duplication revealed by comparative genomic hybridization and BACFISH. Clin Genet 2003;64: ) Maas NM, Van de Putte T, Melotte C, Francis A, SchranderStumpel CT, Sanlaville D, et al. The C20orf133 gene is disrupted in a patient with Kabuki syndrome. J Med Genet 2007;44: ) Engelen JJ, Loneus WH, VaesPeeters G, Schrander Stumpel CT. Kabuki syndrome is not caused by an 8p duplication: a cytogenetic study in 20 patients. Am J Med Genet A 2005;132A: ) Miyake N, Shimokawa O, Harada N, Sosonkina N, Okubo A, Kawara H, et al. No detectable genomic aberrations by BAC array CGH in Kabuki makeup syndrome patients. Am J Med Genet A 2006;140: ) Hoffman JD, Zhang Y, Greshock J, Ciprero KL, Emanuel BS, Zackai EH, et al. Array based CGH and FISH fail to confirm duplication of 8p22p23.1 in association with Kabuki syndrome. J Med Genet 2005;42: ) Armstrong L, Abd El Moneim A, Aleck K, Aughton DJ, Baumann C, Braddock SR, et al. Further delineation of Kabuki syndrome in 48 welldefined new individuals. Am J Med Genet A 2005;132A: ) Mhanni AA, Cross HG, Chudley AE. Kabuki syndrome: description of dental findings in 8 patients. Clin Genet 1999;56: ) Upton S, Stadter CS, Landis P, Wulfsberg EA. Speech characteristics in the Kabuki syndrome. Am J Med Genet A 2003;116A: ) Bereket A, Turan S, Alper G, Comu S, Alpay H, Akalin F. Two patients with Kabuki syndrome presenting with endocrine problems. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14: ) Franceschini P, Vardeu MP, Guala A, Franceschini D,

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Can032.hwp

Can032.hwp Chromosomal Alterations in Hepatocellular Carcinoma Cell Lines Detected by Comparative Genomic Hybridization Sang Jin Park 1, Mahn Joon Ha, Ph.D. 1, Hugh Chul Kim, M.D. 2 and Hyon Ju Kim, M.D. 1 1 Laboratory