ISSN 2005-0704 Topic Review 유럽다발성경화증학회 참관기 다발성경화증 발병의 환경요인 Article Review 01. 02. 03. 04. 05. 망막정맥주위염과 다발성경화증 중증도와의 연관성 다발성경화증에서 인지저장과 피질위축의 추적연구 AQP4-IgG 양성 재발성 시신경척수염범주질환에 대한 Eculizumab의 개방형 예비연구 임상단독증후군에서 뇌 병변 위치에 따른 다발성경화증으로 전환 예측 흡연과 다발성경화증의 감수성 Case Review 서서히 진행하는 보행 장애로 내원한 38세 남성 환자 Vol. 7 No.1 JAN 2014 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
The Window of Multiple Sclerosis 편집위원회 편집위원장 김승민 세브란스병원신경과 편집위원 ( 가나다순 ) 권오현 노원을지병원신경과김광국 서울아산병원신경과김병조 고대안암병원신경과김병준 삼성서울병원신경과김호진 국립암센터신경과성정준 서울대병원신경과
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS The Window of Multiple Sclerosis는신경과전문의, 전공의및다발성경화증에관심이있는의료인을대상으로다발성경화증관련최신임상지식및실제적치료지침을제공하기위해발행되는최신의학정보지입니다. The Window of Multiple Sclerosis의편집위원회는 7명의 다발성경화증관련전문가로구성되어있습니다. 발행사 McCANN Health Communications Korea 서울시강남구봉은사로 2 길 31 W 빌딩 4 층전화 : 02-3469-9000 팩스 : 02-562-0757 www.mccannhealth.co.kr 대표 : Jay Hwang 편집 : 최윤미, 이진주디자인 : 박정준 The Window of Multiple Sclerosis는다발성경화증관련전문의의집필과감수를거쳐발행합니다. 문의사항은 McCANN Health Communications Korea으로연락하여주시기바랍니다. 전화 : 02-3469-9007 팩스 : 02-562-0757 E-Mail: Jinjoo.Lee@mccann.com Copyright 2014 McCANN Health Communications Korea Co., Ltd. All rights reserved. No part in this publication may be reproduced, stored in a system or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise without permission in written form from the publisher. This publication is published by McCANN Health Communications Korea Co., Ltd. AP-MER00015-JJL
The Window of Multiple Sclerosis Vol.7 No.1 JAN 2014
Topic Review CONTENTS 유럽다발성경화증학회참관기 _ 6 허소영 고신대복음병원신경과 다발성경화증발병의환경요인 _ 10 김병준 삼성서울병원신경과 Article Review 01. 망막정맥주위염과다발성경화증중증도와의연관성 _ 14 김병조 고대안암병원신경과 02. 다발성경화증에서인지저장과피질위축의추적연구 _ 16 권오현 노원을지병원신경과 03. AQP4-IgG 양성재발성시신경척수염범주질환에대한 Eculizumab 의개방형예비연구 _ 18 김광국 서울아산병원신경과 04. 임상단독증후군에서뇌병변위치에따른다발성경화증으로전환예측 _ 20 김승민 세브란스병원신경과 05. 흡연과다발성경화증의감수성 _ 22 성정준 서울대병원신경과 Case Review 서서히진행하는보행장애로내원한 38 세남성환자 _ 27 김호진 국립암센터신경과
TOPIC R E V I E W 유럽다발성경화증학회참관기 European Committee for Treatment and Research In Multiple Sclerosis (ECTRIMS) The Window of 제29회 European Committee for Treatment and Research In Multiple Multiple Sclerosis Sclerosis (ECTRIMS) 가유럽뿐만아니라세계각지에서약 7,600 여명의 Vol.7 No.1 다발성경화증연구자들이참가한가운데 2013 년 10월 2일부터 5일까지덴마크의코펜하겐에서개최되었다. 1996년에제12회 ECTRIMS가코펜하겐에서개최될당시참석인원이 700여명이었다고하는데, 17년사이에 10배나참석인원이늘어난셈이다. 유럽이다발성경화증의유병률이높기도하지만, 이분야에대한관심이시간이흐를수록뜨거워지고있음을느꼈다. 외국에서개최하는다발성경화증관련학회를참가한것은이번허소영 고신대복음병원신경과이두번째다. 작년베이징에서열린아시아다발성경화증학회 (Pan-Asian Committee for Treatment and Research In Multiple Sclerosis, PACTRIMS) 에참여했을때는구연발표를위해영어대본을외우느라그학회의분위기나기운을맘놓고느끼지못했다. 하지만, 이번에는포스터발표여서한결가벼운마음으로학회에집중할수있었다. 또, 매번연구가쉽게되는것은아니지만, 이번에준비한포스터내용 ( 시신경척수염환자에서 mycophenolate mofetil 의치료효과 ) 은개인적으로애정이가고많은노력이있었던만큼다른사람들의연구도자연스럽게경의를표하면서바라볼수있었다. ECTRIMS 개최장소인 BELLA Center 는코펜하겐의 Orestad 지역에위치하고있었다. 학회장은숙소가있던구시가지의중앙역과는상당히거리가떨어져있었는데, 메트로를타고학회장으로가는길에주변을둘러보면, 최근코펜하겐역사에서가장큰도시개발이이루어지고있는지역답게건축가의열정과창의성이고스란히느껴지는멋진건물들을볼수있었다. 빽빽한빌딩숲이아닌, 드문드문개성있는건물들이벌판위에파란하늘과거센바람과어우러져있었다 ( 나중에안사 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 실이지만이건물들은디자인상을휩쓴굉장히유명한작품들이었다 ). 물론그스칸디나비아의거센바람을헤치고학회장으로들어갈때, 저절로입에서외마디비명이터져나오긴했지만, 학회장입구로들어서니번뜩정신을차릴수밖에없었다. 학회의규모가굉장히커서 parallel session 이었는데도그넓은홀의자리가모자라뒤쪽에서서듣는사람들도많았고, 학회장내부강의실분위기는굉장히진지해서이분야에대한많은유럽인들의뜨거운관심이느껴졌다. 학회등록할때 Differential diagnoses and diagnostic dilemmas in MS teaching course 를신청했었다. 물론우리나라에서유병률이높은시신경척수염 (neuromyelitis optica) 에대한내용이 session 에포함되어있어어떤이야기를하는지궁금했기때문이기도했지만, dilemmas 라는표제가마음을끌었다. 다른수많은의사들역시나와다르지않고, 임상에서부딪히는고민들을가지고있다는강한공감을이끌어내는제목이었기때문이다. Oxford의 J. Kitley의강의가인상적이었다 ( 물론영국인특유의무표정하면서도인중의움직임이제한적인정치인같은언어구사때문만은아니다 ). PERM (progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus) 질환에서발견되는 glycine receptor antibodies 소개이외에도 NMDA receptor antibody 와같은비교적새로운질환과관련자가면역항체들을설명했고, 또강 의내용과도가장적합한발표였기때문이다. 학회에서새롭게들려주는내용도물론흥미롭지만, 여러연구자들을 TOPIC REVIEW 구경하는것도큰재미였다. 예를든다면학회에서제공하는샌드위치랑 6 7 커피등을마시고있는데, 옆에서김호진교수님이어떤인도인과대화 중이었다. 먹는데넋을놓고있기 도했고또뭔가끼어들기도어색 한상태여서점잖게 (?) 대화가끝 나길기다렸는데, 그인도인이사 라지고나서야그분이 Dr. Jacob 이었다는이야기를들었을때나 는큰충격에빠졌다 (Jacob 박사 는내가이번포스터를준비하면 서약간거짓말을보탠다면 100 번정도읽은 mycophenolate 논 문의저자였던것이다!). Jacob 이 란이름에서디자이너마크제이 콥스같은외모를연상하고있던 내가굉장히바보같이느껴졌다. 이후김호진교수님이누굴만나 는지매의눈으로바라봤건만, 나 의언어구사의한계때문에원치 Vol.7 No.1
TOPIC R E V I E W The Window of Multiple Sclerosis Vol.7 No.1 TOPIC REVIEW 유럽다발성경화증학회참관기 않게도점잖은행세를할수밖에없었다. 포스터발표시간에김호진교수님소개로운좋게도 Dr. Weinshenker 와 Dr. Wingerchuk을만나서악수까지했을때그감동은실로대단했다. 지금도내책상위에이들의논문이놓여있다. 문자로만존재하는줄알았는데이들을실제로만난다는것은얼마나흥분되는일이었는지 ( 멀찍이떨어져 Dr. Jarius도봤는데소문대로대단히잘생긴분이셨다!) 이런개인적즐거움 (?) 뒤에는, 다음번에는인사만하지말고이분들과좀더자신있게연구관련대화를해보고싶다는소박한바램이생겨났다. 포스터발표에서내가준비한내용이과연얼마나공감을일으킬수있을지, 내가얼마나정확하게전달할수있을것인가에상당히걱정을했다. 비슷한내용을전날프랑스그룹에서발표했던터라많이긴장되었다. 1시간 15분동안많은분들이자국의시신경척수염치료법을들려주었고, 자신들의경험과이런내용은더추가했으면좋겠다는지적과격려를해주었다. 이러한교류를통하여긍정적인기운을받았지만이시간이끝나자바로녹초가되어버렸다. 올해발표된포스터중에는다발성경화증치료관련연구뿐만아니라질환의평가기법개발과 영상분석에대한연구들이많았다. 시신경척수염은다발성경화증의일종이긴하지만해가갈수록 ECTRIMS 에서관련연구발표가많아지고있다. 최근에시신경척수염에서다양한면역억제치료 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 에대한보고가있었다 ( 우리나라에서도치료관련하여영남대와국립암센터에서 2개의초록을발표했다 ). 다발성경화증의치료는역사가오래된 interferon-β 치료와 glatiramer acetate 뿐만아니라, 새로운약물들인 natalizumab, fingolimod, BG-12, alemtuzumab, teriflunomide, laquinimod 등의임상및연장연구들이장기추적효과와관련하여쏟아져나왔다. 시신경척수염환자뿐만아니라다발성경화증환자에서도 rituximab 의 rescue therapy 가포스터로있어흥미로웠는데, 이는마지막날 Charcot award 를수상한 Stephen Hauser 의강의를통하여원리를좀더이해할수있었다. 과거다발성경화증의주된면역기전이 CD4+ T cell과관련된염증반응으로여겨졌으나, 최근 autoimmune B cell과 humoral immune mechanism 또한다발성경화증의발생에기여하고있음이확인되어 B cell을표적으로하는 rituximab과 ocrelizumab 치료연구등이이루어지고있다는내용이었다. 아쉽게도비행기시간때문에강의중간에나와야했지만, 3일간의 ECTRIMS 일정을무사히끝내고한국으로돌아왔다. 이번 ECTRIMS에참여한여러우리나라선생님들을뵈면서우리나라에서도이분야에대한뜨거운관심을확인할수있었다. 그리고진심으로전세계곳곳에서수천명의의사들과연구자들이이질환들을이겨내려고물심양면으로노력하고있다는것을다시한번깨달았다. 내년 TOPIC REVIEW 에도좋은연구내용으로 Boston에서열리는 Joint ACTRIMS-ECTRIMS 8 9 meeting 을참석하고싶다는의지가생긴다. 끝으로 ECTRIMS에참석할 수있도록도와주신김호진, 김수현, 김우준, 박민수, 현재원선생님과포스터발표때외롭지않게 해준 Manuella, 또매번흔쾌히학회참여를허락해주시는유봉구과장님께도진심으로깊은감 사인사를전하고싶다. Vol.7 No.1
TOPIC R E V I E W 다발성경화증발병의환경요인 The Window of Multiple Sclerosis Vol.7 No.1 김병준 삼성서울병원신경과 다발성경화증은유전요인과환경요인이상호작용하여면역세포의만성적인활성을일으켜신경손상이발생하는병이라할수있다. 환경적위험인자로거론되는것으로바이러스, 흡연, 그리고햇빛노출부족등이있는데발병뿐만아니라질병경과에도영향을준다는증거가있다. 그러나하나의환경요인이질병을일으키는것이아니라여러환경요인과유전요인이상호작용하여질병이발생한다고생각되며, 따라서발병과질병경과에환경요인이미치는영향을확인하는것은장기간, 대단위연구가아니면쉽지않다. 여기서는다발성경화증에영향을주는환경요인에어떤것들이있고면역기전을바탕으로환경요인이어떻게면역기능에영향을줄수있는지간략히살펴보고자한다. 바이러스감염바이러스감염요인은이민자연구에서추론되었다고볼수있는데, 이민자들에대한연구를요약하면다음과같다. 1 유병률이높은나라에서낮은나라로이민하면위험도가낮아진다. 2 유병률이낮은나라에서높은나라로이민하면위험도가높아지지는않지만 2세들은위험도가높아진다. 3 이런경향은 15세이전에이민할경우더뚜렷하다. 이러한역학연구의추론중하나는어린나이에발생한바이러스감염이다발성경화증의발병원인이될수있다는것이다. 바이러스감염의극명한예로제2차세계대전중아이슬란드근처의페로섬과쉐틀란드섬, 이탈리아의페라라와사르디나에서다발성경화증의갑작스런유행이발생한예가있는데아마도감염요인에의한것으로추정하고있다. 다발성경화증의위험인자로추정되는바이러스로는 Epstein-Barr Virus (EBV) 가있고확실하지는않지만 Herpes simplex 1, 2형, 홍역, 볼거리, 풍진바이러스도의심되고있다. EBV 항체음성인경우항체양성인사람에비해발병률이매우낮고, 실제 EBV 감염이있었던사람은발병률이 2배가된다. 그러나다발성경화증환자의척수액과혈청에서 EBV뿐아니라다른바이러스에대한항체도모두높아져있다는연구도있어서 EBV에국한된것이아니라다양한바이러스에대한면역반응에의해발병한다고하는것이더타당해보인다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 바이러스와다발성경화증의관련성은크게두가지로볼수있는데, 1 바이러스감염이되면자가반응성 T세포가항원, 시토카인, 혹은 toll-like receptor (TLR) 등에의해비특이적으로활성화된다는추론과, 2 바이러스가분자유사성 (molecular mimicry) 을통해직접면역세포를활성화시킨다는것인데, 실제로수초단백질과바이러스의분자구조적인유사성이확인된바있다. 기생충감염기생충과다발성경화증의연관성을상상하기어렵지만실제로몇년전유럽학회에서기생충감염과다발성경화증의관련을주제로한발표를듣고이러한연관성에상당한근거가있다는사실에다소놀란적이있다. 기생충감염자에서다발성경화증의활성이적고기생충치료후활성이늘었다는관찰연구가있었고, 실제기생충알을환자에게먹이고나서재발과 MRI 병변이줄었다는보고가있다. 기생충감염은 T-helper 세포중 Th2 의반응을증가시키고이에대한면역균형을위하여 Treg, Breg의비율이높아진다. 기생충은다발성경화증의발병과는관계가없겠지만 Th2 세포와함께조절면역세포를증가시켜염증을완화하는작용을한다고생각된다. 흡연역학연구결과를보면흡연자는흡연량에비례하여다발성경화증의발병빈도가증가한다. 간접흡연도마찬가지다. 임상단독증후군에서다발성경화증으로진행하는비율도높아진다. MRI에서활성병변의수도증 TOPIC REVIEW 가하고전체병변부피와뇌위축에도차이가난다. 다소불확실하지만 10 11 장애정도도심하고이차진행다발성경화증으로가는비율도높다. 흡연 이어떻게나쁜작용을하는지는확실하지않은데장기적으로면역에영향을줄수있는유전자 변이물질이많다는점은이해할수있지만흡연이면역억제역할도한다고알려져있어서서로상 충된다. 동물실험에서보면전체적으로는흡연이면역기능을조절하는유전자와작용하여염증을 활성화하는방향으로작용하는것같다. 흡연환자에서 MRI의조영증강병변이더많은데이로미 루어 matrix metalloproteinase (MMP) 가증가하여면역세포가혈액뇌장벽을통과하기쉽게만들 기때문이라는설명이상당히설득력이있다. 햇빛과비타민 D 오래전부터다발성경화증은위도가높은지역에서유병률이높다는사실이알려져있었는데최근에이러한현상이햇빛노출과이에따른비타민 D 생산과관련이있다는많은연구결과가있었다. 25-hydroxy vitamin D의혈중농도가증가하면다발성경화증발병의위험이줄어든다는것이다. 더욱이여러환경요인을놓고위험도를계산한결과자외선노출부족이가장유의한위험인자로나타났다. 발병뿐만아니라장애정도와재발과도관련이있어보이며, 추가확인이필요하지만고용량비타민 D로치료하면재발이줄어든다는연구결과도있다. 비타민 D는거의모든면역발병기전에작용한다고할수있으며, 이에대해서는이전에요약한바가있으므로생략하기로한다. 이가운데어떠한기전이중요하고치료목적으로이용될수있을지밝히는것이앞으로의중요한연구가될것이다. Vol.7 No.1
TOPIC R E V I E W The Window of Multiple Sclerosis Vol.7 No.1 TOPIC REVIEW 다발성경화증발병의환경요인 비타민 D와관련하여흥미로운주제하나는출생월 ( 月 ) 이다발성경화증발병과관계있다는것이다. 이에대한연구보고는상당히많은데태아시기에산모의비타민 D 혈중농도가출생후발병과관련이있다는추론이다. 최근영국에서시행한연구결과는 4월에태어난사람이가장위험도가높고 11 월출생이가장낮다는결론을보여주었다. 그러나 2013 ECTRIMS에서이에반하는연구결과가발표되어앞으로상당한논란이일것으로보인다. 진료실에서환자들이궁금해하는것중하나가음식이다. 질환과치료에대해자세히설명해주고나서 그런데어떤음식이좋은가요?, 아니면 피해야할음식은없나요? 같은질문에는다소석연치않은답을해주기마련이다. 2012 년 Cochrane review 에서다발성경화증과관련있는영양소에대한근거분석보고를하였는데결과를보면고도불포화지방산 (polyunsaturated fatty acid, PUFA) 에대한근거가비교적많았지만재발을줄이는 경향 만을보였고유의한결과를보이지는못했다. 오메가-3, 오메가-6, 리놀레산등조사한모든지방산이유의한영향이없거나결과를판단할만한자료가부족하였다. 다른비타민제나셀레니움, 인삼성분, 글루텐등에대해서는근거로할만한자료가없었다. 따라서인터넷매체에떠도는많은주장들이아직까지근거가있다고보긴어렵다. 지금까지다발성경화증과관련된것으로추정되는환경요인에대해살펴보았다. 살펴본바와같이다발성경화증에서환경요인은단순히역학적인연구를넘어서서면역병리기전과연관된치료목적의연구로진화하는과정에있다. 역학연구가새로운위험인자를추론하게되면발병과진행에관여하는면역과정을추적하여새로운예방과치료의방법을찾아가게되는것이다. 우리나라의문화와습관이다발성경화증의낮은발병과관련있을것이라는가정을한다면이러한환경요인이한국인의유전요인과어떻게작용할것인지면역학적관점에서연구해볼가치가있다고생각한다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS REFERENCES 1. Farinotti M, Vacchi L, Simi S, et al. Dietary interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004192. 2. Geldern G, Mowry EM. The influence of nutritional factors on the prognosis of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2012;8:678-679. 3. Dobson R, Giovannoni G, Ramagopalan S. The month of birth effect in multiple sclerosis: systematic review, metaanalysis and effect of latitude. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:427-432. 4. Koch MW, Metz LM, Agrawal SM, et al. Environmental factors and their regulation of immunity in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2013;324:10-16. TOPIC REVIEW 12 13 Vol.7 No.1
ARTICLE R E V I E W 망막정맥주위염과다발성경화증중증도와의연관성 01 Retinal periphlebitis is associated with multiple sclerosis severity Ortiz-Pérez S, Martínez-Lapiscina EH, Gabilondo I, et al. Neurology 2013;81:877-881. 김병조고대안암병원신경과 배경 다발성경화증의축삭변성은질병의중증도를반영하는지표이다. 망막정맥주위염은다발성경화증환자의약 10% 에서발생하는주변부망막혈관염이다. 최근논문에서망막정맥주위염 (retinal periphlebitis, RP) 이다발성경화증환자의대뇌가돌리늄조영증강병변이나임상적재발과연관성이있다는보고가있었다. 그외에도광간섭단층촬영 (optical coherence tomography, OCT) 은망막신경섬유층위축과황반부피의감소와같은다발성경화증의축삭병변의지표들을측정하는잘알려진검사방법이다. 망막정맥주위염과미세낭황반부종 (microcystic macular edema) 같은일차망막염과다발성경화증의중등도에대한생체지표인임상적, 뇌및망막영상의연관성을분석하기위해연구를시행하였다. 방법 스페인바르셀로나의병원에서 2010 년 12 월부터시작한 MS-VisualPath 코호트에등록된환자들을대상으로하였다. 정신과혹은기타다른신경과질환이있거나안과질환으로치료나수술을받은병력이있는환자들은제외하였다. 또한연구참여 6 개월이내시신경염이있었던환자들도제외하였다. 100명의다발성경화증환자를대상으로신경학및안과적이학검사를시행하고, MRI (3T scanner) 와 OCT를시행하였다. 장애상태척도는연구시작시점과 1년이후 EDSS (expanded disability status scale) 를이용하여평가하였다. Normalized brain volume, normal-appearing gray matter volume 그리고 T1 lesion volume 들이질병중등도의영상학적생체지표로서연구시작시점에평가되었고, 망막신경섬유층두께와황반부피가축삭손상의대체지표로서평가되었다. 성별, 연령, 질병이환기간, 치료제의효과들을보상하기전후망막정맥주위염이있는환자들과없었던환자들간의변수를비교하였다. 결과 5명의망막정맥주위염환자와 2명의미세낭황반부종환자들을제외한나머지 93명의다발성경화증환자들의망막은정상이었다. 망막정맥주위염이있었던환자들은연 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 구시작시점이나 1년째추적시점모두에서 EDSS 점수가일차망막염이없었던환자들에비해높았다. 이들은 T1 lesion volume 이컸고 (adjusted differences: 10.4, 95% CI: 0.6~20.2; p=0.038), T1 brain volume은작았다 (adjusted differences: -68, 95% CI: -139~2; p=0.059). 망막정맥주위염환자들은망막신경섬유층두께가얇았고 (adjusted differences: -13.4, 95% CI: -24.4~-2.3; p=0.018) 황반부피도작은경향을보였다 ( 표 1). 결론 망막정맥주위염은다발성경화증중증도의생체지표로서사용될수있다. 논평 이연구의가장큰약점은일차망막염의소견이라는망막정맥주위염과미세낭황반부종환자가극히적었다는점이다. 이연구에서저자들은본인들의코호트에속한환자들이다른기관에비해질병조절치료를받은비율이높았기때문이라고하였으나, 이또한다양한기관이아닌한기관에속한환자들만대상으로한연구라는점이망막의염증소견을중추신경계에미만성염증이발생하는다발성경화증의중증도를반영한다는결론을도출하기에 는큰약점으로생각된다. 그외에도추적기간이 1년밖에되지않아연구시작시점에이미 EDSS 점수를포함하여임상지표가나빴던일차망막염환자들이 1년후추적시점에도여러 ARTICLE REVIEW 지표들이더나쁠수밖에없었던연구방법론적인문제를안고 14 15 있다. 높은수준의저널인 Neurology 에게재된논문이지만, 보 다대규모의다기관연구결과가있기전까지는다발성경화증중증도의지표로서망막정맥주위염 의소견을임상에적용하는것은무리가따를것으로생각한다. 표 1. 망막정맥주위염유무환자에서다발성경화증중증도의임상및영상지표의비교 Retinal periphlebitis (n=5) No retinopathy (n=93) Mean 95% CI p Value Mean 95% CI EDSS 2.38 1.44~3.32 1.87 1.61~2.12 Adjusted difference +0.52-0.43~1.45 0.285 Change in EDSS by 1 y 0.34-0.08~-0.75 0.17 0.05~0.29 Adjusted difference 0.16-0.25~0.58 0.439 T1 lesion volume 19.0 9.3~28.8 8.6 6.0~11.3 Adjusted difference 10.4 0.6~20.2 0.038 T1 total brain volume, cm 3 1,481 1.410~1.552 1,550 1,530~1,569 Adjusted difference -68-139~2 0.059 T1 gray matter volume, cm 3 772 733~811 806 796~817 Adjusted difference -34-73~4 0.085 Average RNFL *, μm 79.2 68.2~90.2 92.6 89.6~95.5 Adjusted difference -13.4-24.4~-2.3 0.018 Macular volume, mm 3 8.43 8.07~8.80 8.55 8.45~8.64 Adjusted difference -0.11-0.48~0.26 0.563 *RNFL = retinal nerve fiber layer Vol.7 No.1
ARTICLE R E V I E W 다발성경화증에서인지저장과피질위축의추적연구 02 Cognitive reserve and cortical atrophy in multiple sclerosis: a longitudinal study Amato MP, Razzolini L, Goretti B, et al. Neurology 2013;80:1728-1733. 권오현노원을지병원신경과 배경 다발성경화증환자의 40~70% 에서인지장애 (cognitive impairment, CI) 가발생하여직업을유지하는사회생활뿐만아니라일상생활을수행하는능력에도부정적인영향을끼친다. 인지장애와연관을보이는인자는유병기간, 신체적장애, 뇌의손상및위축이있지만, 환자개인에따라인지장애정도는차이를보이는경우가많다. 이는개인의인지저장 (cognitive reserve, CR) 에의해설명이가능하다. 그러므로인지저장의역할을이해함으로써, 인지장애의고위험군을미리파악하고치료적접근을발전시킬수있다. 이연구는시간경과에따른인지기능의변화, 개인별인지저장, 그리고뇌위축을반영하는정량적인자기공명 (magnetic resonance) 인자들의상호관련성을파악하고자하였다. 방법 다발성경화증센터에지속적으로의뢰되는 25세이상의재발-완화다발성경화증환자를대상으로실시하였다. 환자는한달이상재발이없고, 스테로이드복용을하지않았으며, 신경인지기능수행 (neuropsychological performance) 에영향을줄수있는향정신성약물이나물질에노출되지않은경우로제한하였다. 모든환자는기준치를얻기위한평가로뇌자기공명, 장애상태척도 (expanded disability status scale, EDSS), 그리고신경인지검사의 Brief Repeatable Battery (BRB) 로평가되었다. BRB 는다발성경화증환자들이가장흔히손상을받는인지영역, 즉, 언어기억 (selective reminding test, SRT), 시각기억 (10/36 spatial recall test, SPART), 주의집중, 정보처리속도 (paced auditory serial addition test, PASAT; symbol digit modalities test, SDMT), 및언어유창성 (word list generation, WLG) 에관한평가로구성되어있다. 1년 6개월후 BRB와뇌 MRI를시행하였다. 인지기능의변화는측정오차와학습효과를보정하기위해변화유의지표 (reliable change index, RCI) 를선택하였다. 본연구에서는교육수준, 병전 (premorbid) IQ, 그리고병전여가활동을평가하여이 3가지영역의 z-score 를얻고이들 z-score 의평균을환자의전체인지저장지표 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS (cognitive reserve index, CRI) 로산정하였다. 뇌자기공명은 anterior commissure 와 posterior commissure 를연결하는평면을기준으로횡단면 T1 강조영상을얻었으며, 이자료를 SIENA (structural image evaluation using normalization of atrophy) 소프트웨어를통해표준화된뇌용적 (normalized brain volume, NBV), 그리고표준화된피질용적 (normalized cortical volume, NCV) 을얻어시간경과에따른뇌용적의변화를표준화백분율 (normalized percentage) 로구하였다. 결과 52명의환자가기준치검사를받았고, 그중 35명의환자가 1.6 년뒤추적검사를받았다. 이와비교해추적검사를받지않은환자의연령은낮았고, 장애는더심한편이었으며, 늦은나이에발병하여, 짧은유병기간을가졌다. NBV와 NCV는추적검사를받은군에비해더컸다. 성별이나교육수준, CRI에선두군에서차이가없었다. 추적검사는기준치검사에비해평균 1.4±1.2 검사에서나빠졌으며, SPART와 SRT-Delayed 에서가장흔히악화된소견을보였다. 높은 CRI는뇌위축이나임상적혹은인구학적특성과상관없이언어기억 (SRT Long-Term Storage 와 SRT Consistent Long-Term Retrieval), 주의집중및 정보처리속도 (SDMT, PASAT 3), 그리고언어유창성 (WLG) 을포함한대부분의기저치 BRB 검사들에서더나은수행수준과연관되었다. 그러나추적검사에서높은 CRI는수행의악화나각 ARTICLE REVIEW 검사의수행수준과연관이없었으며, 진행하는피질위축과높 16 17 은연령만이인지기능의악화의유효한예측인자였다. 피질손상정도에따른 CRI의보호기능을평가하여도, 초기엔 CRI와 NCV 조합이 SRT-Long Term Storage, SRT-Consistent Long-Term Retrieval, PASAT 3의검사수행에서상관관계가있었 으나, 추적검사에서는 NCV의변화만이인지기능수행악화의유일한예측인자로남았다. 고찰 본연구에서는높은인지저장이인지기능수행과뇌병리사이에영향을준다고시사하고있다. 그러나이러한인지저장과연관된보상은손상의진행에따라점차사라지게된다. 기존의연구는상반된결과즉, 인지저장이피질위축의효과를상쇄하는소견을보이기도했는데, 이는피험자군특질의차이 ( 본연구의피험자군는상대적으로낮은교육수준및 11 년의장기간유병기간 ), 그리고기존연구는제3뇌실의너비를통해뇌위축을추정하였으나, 본연구는인지장애와높은연관관계를보이는피질용적을정량적으로측정한점에서기인할수있다. 인지장애와피질위축은 clinically isolated syndrome 혹은 radiologically isolated syndrome 단계를포함한다발성경화증의가장초기단계부터확인된다. 그러므로, 본연구소견과함께고려할때지적향상을위한치료적접근은가장초기의질환단계에서효율적일것이다. Vol.7 No.1
ARTICLE R E V I E W 논평 본연구는다발성경화증에서인지저장의기여가능성을제시하지만, 적은수의피험자군, 많은수의중간탈락피험자군등의한계로아직위의가설을일반화시키기엔근거가부족하다. 그렇지만, 다발성경화증환자에서인지저장과인지장애의상관관계를자기공명의정량적인척도와함께추적평가한본연구결과는향후더큰규모의선행연구자료로활용될것이다. AQP4-IgG 양성재발성시신경척수염범주질환에대한 Eculizumab 의개방형예비연구 03 Pittock SJ, Lennon VA, McKeon A, et al. Lancet Neurol 2013;12:554-562. Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot study 김광국서울아산병원신경과 배경 Aquaporin 4 (AQP4) 에 IgG 자가항체가붙고, 보체가추가적으로결합하여반응하면서중후신경계에주된염증반응을일으키고별아교세포 (astrocyte) 에손상을주는것이시신경척수염의병리기전이다. 이연구에서는보체단백질 C5를무력화하는 eculizumab ( 치료용단세포군 IgG 감마글로부린 ) 의시신경척수염범주질환에대한효과를조사하였다. 방법 2009년 10월부터 2010년 11월까지미국내두병원에서참여한 18세이상의 AQP4-IgG 양성재발성시신경척수염범주질환환자 14명을대상으로하였다 ( 표 1). 검사시작전 6개월동안적어도 2차례의재발이있었거나 12개월에 3번이상의재발이있었던환자로 1차종말점 (primary endpoint) 은효능 ( 재발횟수측정 : 재발은다른원인으로설명할수없는새로운신경계기능장애가 24시간이상지속되어야함 ) 과안전성으로정했다. 2차종말점은장애상태척도 (expanded disability status scale, EDSS), 보행 (Hauser score), 시력으로정했다. 처음 4주동안매주 eculizumab 600 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS mg을정맥주사하고, 5주째는 900 mg, 이후 2주마다 900 mg으로 48주 (12 개월 ) 동안정맥주사하였다. 환자방문시기는치료시작 6주후, 3, 6, 9, 12개월과치료완료후 3, 12개월에신경학적검사및부작용설문지조사를시행하였다. 결과 등록된환자는모두여성이었으며, 재발은 12 개월의치료기간중 2명에서나타났고나머지 12 명은발생하지않았다. 치료전연간 3회였던재발중앙값이치료기간에 0으로감소하였다. 또한치료기간동안모든환자가장애가심해지지않아 EDSS 중앙값은치료전 4.3에서치료중에는 3.5로좋아졌다. Hauser 점수는 2명의환자가 2점, 3명의환자가 1점이상승하였고다른환자에게서는변화가없었다. 시력의경우 4명의환자에서적어도한쪽눈이 1점좋아졌고, 2점좋아진환자도 1명있었다. 모든환자가시험시작 2주전수막염백신을맞았으나 1명의환자에서 eculizumab 처음정주 2개월후에수막알균에의한패혈증과무균성수막염이발생하였고, 치료후에다시시험을완료하였다. 시험완료후 12 개월내에 5명의환자에서 8번의재발이발견되었다. 논평 Eculizumab 은재발횟수를줄이고장애를개선시키거나안정적으로유지하였다. 항원항체에보체가결합하여중추신경계염증과신경세포를손상시키는병리기전중 eculizumab이 C5보 ARTICLE REVIEW 체에먼저결합하여 C5b-9 세포막공격복합체를생성하지못하 18 19 도록하여염증세포출현과세포손상을막는치료효과를보여주 었다. 수막염백신을맞았으나 1명의환자에서생긴패혈증과수막염은항생제로효과적으로치료되 었다. 백신이모든종류의수막알균을예방할수는없었다. AQP4-IgG 양성재발성시신경척수염범 주질환에대한 eculizumab연구는 rituximab 다음으로공개된시험적연구이며, rituximab인경우 1년 간치료후 19개월추적검사에서 25명중 14 명 (56%) 이재발하지않았다. 표 1. 본연구의시신경척수염범주질환환자의대상조건 Inclusion criteria Diagnosis of neuromyelitis optica, as defined by 2006 criteria, or neuromyelitis optica spectrum disorder (either recurrent optic neuritis or recurrent longitudinally extensive transverse myelitis) Seropositivity for lgg specific to aquaporin 4 (identified by indirect immunofluorescence) Two or more relapses in previous 6 months, or three relapses in the previous 12 months (with at least one relapse in the preceding 6 months) Aged 18 years Corrected visual acuity 20/100 or better in at least one eye; otherwise, last attack was myelitis and only attacks of myelitis are outcomes Ambulatory (with or without walker); otherwise, last attack was optic neuritis and only attacks of optic neuritis are outcomes Exclusion criteria Progressive neurological deterioration unrelated to relapses of optic neuritis or myelitis Pregnancy, breastfeeding, or plans to conceive during the course of the study (women only) Participation in any other clinical therapeutic study at or within 30 days of screening visit History of splenectomy or asplenia (potential increased risk of meningococcal infection Vol.7 No.1
ARTICLE R E V I E W 임상단독증후군에서뇌병변위치에따른다발성경화증으로전환예측 04 Location of brain lesions predicts conversion of clinically isolated syndromes to multiple sclerosis Giorgio A, Battaglini M, Roca MA, et al. Neurology 2013;80:234-241. 김승민세브란스병원신경과 배경 다발성경화증은초기에임상단독증후군으로시작된다. 이런임상단독증후군은다양한증상으로발현될뿐만아니라영상검사에서다양한백질병변을잘동반하는것으로알려져있다. 임상단독증후군에서임상적으로확진된다발성경화증으로의전환 그림 1. 대뇌반구, 다초점, 뇌간부 / 소뇌증상발현을보이는임상단독증후군환자의 MRI 에서병변이자주나타나는부위. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 여부는대체로 MRI 검사에서의백질병변존재유무에따라구분된다. 그러나백질병변위치에따라다발성경화증으로의전환에차이가있는지는아직명확히확인되지않았다. 본연구는대단위임상단독증후군환자군을 1년간추적조사하여뇌병변의해부학적특정부위가다발성경화증으로의전환과연관성이있는지알아보았다. 방법 임상단독증후군환자 1,165 명의발병당시임상적특징과 MRI 자료를다기관, 후향적연구방법을통하여수집하였고, 1년간추적관찰한자료와비교하였다. MRI T2 강조영상을분석하여백질병변의위치와빈도를반영하여병변확률지도 (lesion probability maps) 를작성하였다. 영상분석 ( 화적소분석법 : voxelwise analysis) 은 nonparametric permutation-based approach 를적용하여수행하였다 (p<0.05, cluster corrected). 결과 대뇌반구, 다초점, 뇌간부 / 소뇌증상으로시작된임상단독증후군에서 ( 그림 1), 병변확률지도는임상적증상과일치하는해부학적위치에병변이군집 (cluster) 을이루고있음을보여준다. 시신경이나척수발병임상단독증후군에서의미있는병변군집현상은관찰되지않았다. 1년간추적한결과 26% 의환자가임상적으로확진 ARTICLE REVIEW 된다발성경화증으로진행하였다. 비전환군 (nonconverting 20 21 group) 에비하여전환군 (converting group) 은초기병변 (baseline lesion) 의크기가더컸음에도불구하고 ( 전환군 7±8.1 cm 3 : 비전환군 4.6±6.7 cm 3, p<0.001), 전환군에서병변의분포는덜산재 (less widespread) 되어있었다 ( 병변점유를나타 내는화적소의비율, 18%:25%). 뇌들보 (corpus callosum), 방사관 (corona radiata) 및띠다발 (cingulum) 부위에서커다란병변군집현상을보이는것과함께, 전환군에서투사 (projection), 연합 (association) 및맞교차 (commissural), 백질신경로 (white matter tract) 에서다발성경화증으로 전환될확률이높은병변이주로관찰되었다 ( 그림 2). 그림 2. 임상단독증후군에서임상적으로확진된다발성경화증으로 1 년이내에전환될확률이높은병변위치를제시. 황색 : 다발성경화증으로전환될확률이높은병변위치, 녹색 : 백질섬유로, 적색 : 병변크기를보정한화적소집단. Vol.7 No.1
ARTICLE R E V I E W 결론 임상적으로부합되는백질신경로에주로병변이발생하는것이임상단독증후군이다양한유형의증상으로나타나는이유이다. 특정한백질신경로를침범 ( 특히, 운동기능을담당하는신경로와뇌들보 (corpus callosum) 주변을경유하는신경로 ) 하는경우, 단기간에다발성경화증으로전환될위험성이높은것으로생각된다. 논평 시신경이나척수증상발병에서는뚜렷하지않았지만다양한임상증상으로시작되는임상단독증후군에서임상증상과해부학적으로일치하는백질부위에병변이군집되어서관찰되는것은당연하다. 이전의연구를근거로백질부위에병변이있으면다발성경화증으로전환이더높다고예측하고있으나, 아직어떤부위의병변이실제전환정도를잘반영하는지는규명되어있지않다. 이러한측면에서이연구는뇌들보주변부와운동기능에참여하기위하여백질을가로지르는신경섬유로의특정부분이침범되었을때짧은기간이내에다발성경화증으로의전환될확률이높음을보고하고있어임상적으로유용하다. 비교적많은수의환자를근거로화적소근거분석법 (voxel based analysis) 을시행한자료를토대로결과를제시하여신뢰도를높였다. 그러나이논문은후향적연구이고, 추적기간이 1년으로비교적짧아서 1년이후의변화를유추할수없었고, 전환군에서의병변크기 (lesion volume) 가비전환군에비하여크기때문에병변확률지도의통계적분석에오차를유발할수있는제한점이있다. 05 흡연과다발성경화증의감수성 Smoking and multiple sclerosis susceptibility Hedström AK, Hillert J, Olsson T, et al. Eur J Epidemiol 2013;28:867-874. 신제영, 성정준서울대병원신경과 배경 기존에많은연구들이흡연과다발성경화증사이의연관성에대해서보고하였다. 대부분의보고에서흡연이다발성경화증발생을증가시킨다고보고하였으며, 최근의메타 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 분석에서는흡연과다발성경화증의위험도에관해상대위험도가약 1.48 (p<10-15 ) 정도로나타났다. 하지만흡연당시의나이, 흡연기간, 흡연강도, 총누적흡연량과다발성경화증발생과의관계에대해아직체계적으로조사된연구는없었다. 이연구에서는두가지의대규모집단에서환자-대조군연구를통해흡연과다발성경화증과의연관성에대해조사하였다. 방법 연구는두가지의대규모연구집단에서각각관련정보를조사하였고, 추후두집단의조사결과를합해서분석하는방식으로진행되었다. 첫연구 (epidemiological investigation of multiple sclerosis, EIMS) 에서의환자집단은스웨덴지역에서 16-70 세의다발성경화증환자를대상으로하였으며, 스웨덴의모든대학병원을포함하여 40개의센터에서환자군이선정되었다. 모든환자는처음내원하였던병원의신경과의사에의해진찰소견이기록되었으며, 그중에서 McDonald 기준을만족시키지않는환자는제외하였다. 각각의환자에대해서성별, 나이, 거주지등을맞추어국가인구등록명부로부터두대조군이선정되었다. 이연구에서는최종적으로 1,789 명의환자군과 3,907 명의대조군이연구에포함되었다. 설문에대한응답률은환자군이 91%, 대조군이 69% 였다. 2005년 4월부터 2012 년 3월까지의환자가포함되었 다. 두번째연구 (genes and environment in multiple sclerosis, GEMS) 에서의환자집단은스웨덴국립다발성경화증등록부 ARTICLE REVIEW (registry) 에서다발성경화증의진단기준을만족시키는환자들 22 23 을선정하였다. 각각의환자에대해서나이, 성별, 발병당시의 거주지등을매칭하여국가인구등록명부에서대조군을무작위로선정하였다. 환자군의응답률은 82%, 대조군의응답률은 66% 였다. 두번째연구에서는총 6,085명의환자와 5,357 명의대조군이 2009년 11 월부터 2011 년 11 월까지의기간에포함되었다. 각각의연구에대해서표준화된설문지를사용하여정보를얻었으며, 각각의인구통계적특징, 유전여부, 이전의건강상태, 몸무게, 키, 생활습관, 직업, 소득수준등의정보를수집하였다. 흡연에대해서는현재흡연여부, 흡연기간을포함한과거흡연력, 일일흡연량, 담배의종류등에대해서설문조사를진행하였다. 간접흡연은환자가집혹은직장에서흡연에매일노출되었는지조사하였다. 첫다발성경화증의심증상발생을발병시점으로정하였으며, 발병연도를 기준년도 (index year) 로정하였다. 기준년도에흡연중인사람을현재흡연자 (current smoker) 로정하였으며, 기준년도이전에금연한사람은흡연유경험자 (ex-smoker), 기준년도이전에도흡연한적이없는사람은흡연미경험자 (never-smoker) 로분류하였다. 다발성경화증과흡연사이의연관성에나이가영향을주는지분석하기위해서흡연자를흡연을 시작한나이와흡연을중단한나이에따라그룹으로구분하였다. 흡연자는연간흡연량 (packyear) 을기준으로분류하였다. 10 pack-year 이상의흡연량을보인경우는중증흡연자 (heavy Vol.7 No.1
ARTICLE R E V I E W smoker) 로정의하였으며, 기준년도혹은그이전에간접적으로흡연에노출된사람은 간접흡연자로정의하였다. 각각의군에대하여나이, 성별, 거주지등을보정하여로지스틱회귀분석 (logistic regression) 을통하여오즈비 (odds ratio) 를계산하였다. 결과 두가지연구집단에최종적으로모두 7,883 명의환자군과 9,264명의대조군이포함되어조사되었다. 모든환자는 McDonald 기준을만족하였다. 흡연미경험자와비교했을때현재흡연자이거나흡연유경험자에서다발성경화증이발생할확률의오즈비는 1.5배였다. 세분하면 EIMS 환자군에서는 1.6이었고, GEMS에서는 1.5였다. 남녀를구별하여살펴보았을때여자에서는흡연미경험자와비교했을때 1.4 배였으며, 남자에서는 1.7 배였다. 흡연을시작한연령은현재흡연자나흡연유경험자모두에서다발성경화증의발생정도에영향을주지않는것으로나타났다 ( 표 1). 현재흡연자와흡연유경험자모두에서다발성경화증의위험도는중증흡연자일수록증가하는경향을보였다 ( 표 2). 흡연기간의증가 (p<10-31 ) 및흡연량증가 (p<10-30 ) 모두다발성경화증위험도증가와유의미한연관성을보였다 ( 표 3). 하지만흡연에의한다발성경화증위험도증가는금연을시작하고 10년이후에줄어드는경향을보였는데, 이는흡연을시작한시기나총흡연량과는무관하였다. 표 1. 흡연시작연령에따른현재흡연자, 흡연유경험자및흡연미경험자의다발성경화증발생 Age when started smoking Smoking habits Total <15 years 15-20 years >20 years ca/co* OR (95% CI) + ca/co* OR (95% CI) + ca/co* OR (95% CI) + ca/co* OR (95% CI) + Never smoking 3509/4964 1.0 (reference) 3509/4964 1.0 (-) 3509/4964 1.0 (reference) 3509/4964 1.0 (-) Current smoking 2971/2574 1.6 (1.5-1.7) 979/852 1.6 (1.5-1.8) 1432/1257 1.6 (1.5-1.8) 402/358 1.6 (1.4-1.9) Quit within 5 years prior to index 407/447 1.3 (1.1-1.5) 113/134 1.3 (0.9-1.7) 267/279 1.3 (1.1-1.6) 67/68 1.4 (1.0-2.0) Quit 5-10 years prior to index 392/457 1.2 (1.1-1.4) 114/129 1.2 (0.9-1.6) 250/300 1.2 (1.0-1.4) 65/70 1.3 (0.9-1.9) Quit >10 years prior to index 604/822 1.0 (0.9-1.2) 163/258 0.9 (0.8-1.1) 397/532 1.0 (0.9-1.2) 88/104 1.2 (0.9-1.6) p for trend <10-14 <10-5 <10-8 0.06 *number of exposed cases and controls + adjusted for age, gender, residential area, ancestry and study THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 표 2. 누적흡연량따른현재흡연자와, 흡연유경험자및흡연미경험자의다발성경화증발생 Number of pack years prior to index Smoking habits Total <10 pack years >10 pack years ca/co* OR (95% CI) + ca/co* OR (95% CI) + ca/co* OR (95% CI) + Never smoking 3509/4964 1.0 (reference) 3509/4964 1.0 (reference) 3509/4964 1.0 (-) Current smoking 2971/2574 1.6 (1.5-1.7) 1928/1768 1.5 (1.4-1.7) 1043/806 1.9 (1.7-2.1) Quit within 5 years prior to index Quit 5-10 years prior to index Quit >10 years prior to index 407/447 1.3 (1.1-1.5) 283/339 1.2 (1.0-1.4) 124/108 1.7 (1.3-2.2) 392/457 1.2 (1.1-1.4) 305/372 1.2 (1.0-1.4) 87/85 1.5 (1.1-2.0) 604/822 1.0 (0.9-1.2) 505/678 1.0 (0.9-1.2) 99/144 1.0 (0.7-1.3) p for trend <10-14 <10-5 <10-4 *number of exposed cases and controls + adjusted for age, gender, residential area, ancestry and study 표 3. 흡연기간및일일흡연량에따른흡연자와비흡연자의다발성경화증발생 Intensity(number of cigarettes smoked daily) Duration (years) 0 0-5 5-10 10-15 >15 0 1.0 (reference) 0-5 1.0 (0.6-1.5) 1.0 (0.8-1.2) 1.2 (0.9-1.5) 1.4 (1.1-1.8) ARTICLE REVIEW 24 5-10 1.1 (0.8-1.5) 1.1 (0.9-1.4) 1.4 (1.1-1.7) 1.4 (1.2-1.8) 25 10-15 1.6 (1.0-2.6) 1.6 (1.2-2.2) 1.5 (1.2-1.9) 1.8 (1.4-2.2) >15 2.0 (1.4-2.9) 1.9 (1.5-2.3) 1.6 (1.4-2.0) 2.0 (1.7-2.3) 논평 이논문은누적흡연량과다발성경화증의위험도간의용량-반응관계를명확하게보여주었다. 흡연기간과양은모두위험도와관계가있었지만흡연시작연령은뚜렷한관계가없었다. 비록하루에 5개비이하로만피울지라도수년이상흡연을하게되면다발성경화증의위험도를 2배이상증가시킴을보여주었다. 하지만금연을하게되면이전에흡연을한총량이나흡연시작과는상관없이금연시작후약 10년후부터다발성경화증위험도가감소하는것을보였다. 기존에밝혀진다발성경화증에영향을미치는외부적요인으로는자외선노출, 비타민 D 결핍, Epstein-Barr Virus (EBV) 감염등이있다. 그중비타민 D 결핍은어린시절에영향을주는것으로알려졌고 EBV는청년기및초기성인기에영향을주는것으로알려졌다. 그외 BMI가청년기에증가한것도추후다발성경화증발생에영향을주는것으로밝혀졌다. 이처럼다른외부적요인들은주로청소년기에다발성경화증발생에영향을주는것으로밝혀졌는데흡연은이와다르게흡연에노출된연령과상관없이고르게다발성경화증발생을증가시키는것으로나타났으며, 흡연을중단하고 10년이상이경과하면역시그연령과관계없이다발성경화증위험도가줄어드는것으로나타났다. 이전의연구들은흡연과다발성경화증의연관성에대해서보고하였지만본연구처럼대규모의조사
ARTICLE R E V I E W 는없었고, 단순히흡연과의연관성뿐만아니라흡연량및흡연기간등을체계적으로 분류하여조사한것도처음이었다. 이연구결과를토대로임상의사들이환자들에게다발성경화증과흡연에대한위험성을체계적으로설명할수있는근거를마련하였다. 또한흡연량이나흡연기간과는무관하게금연후일정시점부터다발성경화증위험도가감소함을확인함으로써흡연환자에게금연을권유할수있는자료로사용될수있을것이다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 서서히진행하는보행장애로내원한 38 세남성환자 김호진 국립암센터신경과 증례 38세남성환자로 2005년 ( 당시 30세 ) 처음양쪽하지위약감으로뇌, 척수 MRI를포함여러검사를시행했으나특이소견이없어치료를받지않았다. 증상은서서히진행하여여러대학병원과미국병원에서추가검사를시행했으나아무런특이소견을찾지못하였고, 뚜렷한진단도받지못했다. 증상은계속진행하여 2008년부터는간헐적 cane walking 상태가되었으나여전히뚜렷한진단과치료를받지못했다. 2012 년 3월, 타병원신경외과에서뇌 MRI를시행하여다음과같은소견을보였으며, 척수 MRI 결과전반적인위축외에특이소견을보이지않았으나당시다발성경화증으로진단받고환자가줄기세포치료를원하여외국에서 6차례줄기세포주사를맞았다 ( 그림 1). REVIEW CASE 26 27 그림 1. 뇌 MRI T2 FLAIR 결과 Vol.7 No.1
CASE R E V I E W Q1 A1 환자를다발성경화증으로의심하는것이합당한가? 임상경과를볼때서서히진행하는양상으로일반적인재발-완화다발성경화증 (relapsing-remitting multiple sclerosis) 과는거리가멀고일 차진행다발성경화증의가능성은배제가어렵다. 그러나초기뇌 MRI 결과에서아무런이상이없었고, 2012 년 MRI 결과에서도다발성경화증 plaque와는다른모양의비교적대칭적인병변이관찰되어다발성경화증외다른질환에대한고려가필요하다. 증례보행은지속적인 cane walking 을요할정도로악화되었고, 양안시력도서서히저하되어 (OD/OS 1.0/1.0 0.3/0.2) 또다른병원에서시신경척수염가능성을고려하여면역억제제 (azathioprine) 치료를시작하였다. Q2 A2 환자를시신경척수염으로의심하는것이합당한가? 임상증상으로양안시력저하와보행장애를보인점은시신경척수염을의심할수있고, 뇌 MRI 소견에서양측피질척수로를침범한양 상은시신경척수염에서관찰될수있다. 그러나서서히진행하는임상경과는재발을특징으로하는일반적인시신경척수염진행과는달라여전히다른질환에대한고려가필요하다. 증례 2013 년 1월, 이러한증상이지속적으로진행하는상태에서본원에내원하여시행한뇌 MRI에서다음과같은소견을보였다. 척수 MRI 결과에서는이전보다약간진행된전반적인척수위축외에특이소견은없었다. VEP 결과양측 P100 latency 연장소견이있었고, 뇌척수액검사에서단백질수치가상승되었으나백혈구수치는정상이었고, 올리고클론띠도관찰되지않았다. 혈액검사에서여러자가면역항체와 aquaporin-4 (AQP4) 항체모두음성이었다 ( 그림 2). THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS
THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 그림 2. 추적뇌 MRI T2 FLAIR 결과 REVIEW CASE 28 29 Q3 환자에게추가로시행할검사는어떤것이있는가? A3 환자의증상이만성적인경과를보인것과백질을주로침범했으나침범양상이전형적인다발성경화증, 시신경척수염병변에합당 하지않은것을근거로하여 30대에발병할수있는질환중 adult-onset ALD (adrenoleukodystrophy), 비타민 B12 결핍등의질환에대한감별이필요하다고판단하여검사를진행하였다. VLCFA (very long chain fatty acid) 검사에서 C26:0 와 C24:0/C22:0, C26:0/C22:0 비율이증가된소견이확인되어유전자검사를시행하였고, ABCD1 gene mutation 이확인되어최종적으로 adult-onset ALD로진단하였다. Vol.7 No.1
The Window of Multiple Sclerosis는신경과전문의, 전공의및다발성경화증에관심이있는의료인을대상으로다발성경화증관련최신임상지식및실제적치료지침을제공하고이에대한퀴즈를게재하고있습니다. 이번호퀴즈의정답은 The Window of Multiple Sclerosis 다음호에서확인하실수있습니다. 퀴즈에응모하신선생님들중추첨을통하여 10분께소정의상품을드립니다. 선생님들의많은참여바랍니다. 감사합니다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS Vol.7 No.1 JAN 2014 Q1. 성인형부신백질이영양증환자와다발성경화증의감별에있어서가장중요한것은? 아래의퀴즈답안을절취하여팩스또는이메일로보내주세요. 정답보내실곳담당 : McCANN Health Communications Korea 전화 : 02-3469-9007 팩스 : 02-562-0757 e-mail : Jinjoo.Lee@mccann.com Q2. 1 임상경과 2 뇌 / 척수 MRI 소견 3 뇌척수액올리고클론띠 4 SEP 이상유무 다발성경화증발병과연관이있는환경요인으로가장관계가없는것은? 1 흡연 2 무주택자 3 비타민 D 4 기생충감염 5 바이러스감염 The Window of Multiple Sclerosis 에관심을가져주시고, 퀴즈에응모해주신선생님들께감사드립니다. 추첨을통하여당첨되신분께소정의상품을드립니다. 앞으로도선생님들의많은참여바랍니다. 감사합니다. The Window of Multiple Sclerosis Vol.6 No.1 (#16) Quiz 정답 Q1. 3 Q2. 4 풀칠 (Quiz 붙이는곳 ) Quiz 당첨자 : 정혜영 girlbee@xxx 석진명강원도춘천시보건지소 010-994x-xxxx Schuetzengel jungfrau13@xxx 정근호토마스신경과의원 02-3394-4xxx 조성은한가정신경과 02-849-9xxx