대한내과학회지 : 제 70 권제 2 호 2006 종 설 염증성대장암의분자생물학적발암기전 아주대학교의과대학소화기내과및간및소화기질환유전체연구센터, 서울대학교약학대학생화학교실 여말희 서영준 2 함기백 2 =Abstract= Current evidences have expended the concept that chronic inflammation might play a crucial role in the development and progression of colorectal cancer. For instance, chronic ulcerative colitis (UC) is associated with a 10- to 40-fold increased risk of developing colorectal cancer (CRC) compared to the general population. However, the specific mechanistic link between chronic inflammation and carcinogenesis in colon has not been integrated into molecular understanding. In this current review, we will provide an update on the molecular pathogenesis of colitis-associated colorectal cancer, focused on 1) the differences of molecular mechanism between the colitis-associated colorectal cancer (CAC) and the sporadic colorectal cancer (SCC), 2) the plausible and contributive role of chronic inflammation in colon carcinogenesis, and 3) lessons learned from colitis-associated animal model. Understanding of molecular pathogenic mechanism underlying the colitis-associated colorectal cancer will facilitate the development of novel treatment strategies for prevention of colitis-associated colorectal cancer. Key Words : Inflammatory bowel disease, Ulcerative colitis, Colorectal cancer, Animal model 서 론 염증성장질환은임상적으로크게궤양성장염 (ulcerative colitis) 과크론씨병 (Crohn's disease) 의두 개의질환으로분류되며, 이러한질환을갖고있는환자 는정상인에비해대장암이발생할빈도가 4~20 배이상 증가하는것으로보고된다 1). 이러한염증성장질환과연 계되어있는대장암 (colitis-associated colorectal cancer, CAC, 염증성대장암 ) 은산발성대장암 (sporadic colorectal cancer, SCC) 보다 20~30 년이상빨리발병하는것으로 알려져있으며 2), 염증성장질환을진단받은이후 30년 동안대장암누적발생률은 7~49% 까지보고된다. 염증 성장질환은가족성용종증 (familial adenomatos polyposis, FAP) 과유전성비용종대장암 (hereditrary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC) 과더불어대장암발생의세 번째고위험군으로분류된다. 가족성용종증(FAP) 과유 전성비용종대장암 (HNPCC) 은강한유전적요인과관여 3) 하는유전자의변이등분자생물학적기전이잘연구되 어있지만, 염증성대장암(CAC) 은장상피층에서발생 되어지속되는만성염증에기인하며이에관여하는특 이유전자및분자생물학적암화과정이상기의유전적 가족력을갖는대장암과매우다르고기반연구또한 부족하다. 전체대장암의 65~85% 를차지하는산발성대장암 (sporadic colorectal carcinoma, SCC) 은대부분유전체 불안정성 (genomic instability) 에기인하며용종과같은 이형성전구병변 (dysplastic precursor lesion) 에서발 생되는이른바 adenoma-carcinoma 경로를거친다 4, 5). 반면염증성대장암(CAC) 은만성염증에서생성된이 형성(dysplasia) 을거쳐암화에이르는 inflammation- dysplasia-carcinoma 순서를갖는다 6, 7). 결과적으로 염증성장질환은대장암발생과밀접한임상적역학관 계가규명되어있고, 산발성대장암과는발병경로및 분자생물학적기전이현저히상이하다. 따라서본종설 - 130 -
- Marie Yeo, et al : Crossroad between inflammation and carcinogenesis in colon - 에서는염증성대장암이산발성대장암과구별되는임 상및분자생물학적병리기전, 만성염증이암화를유 발할수있는기전적요인그리고최근의동물모델을 이용한연구동향등에대해살펴봄으로서염증성대장 암에대한이해를넓히고이를억제하는방법을모색하 고자한다. 본 론 1. 산발성대장암의분자생물학적발암기전 산발성대장암 (sporadic colorectal carcinoma, SCC) 은유전체불안정성 (genomic instability) 에기인하며용 종과같은이형성전구병변을거쳐발생되는이른바 adenoma-carcinoma 경로를거친다 4, 5). 산발성대장암 의발생에기여하는유전체의불안정성은크게두가지 로나눌수있는데, 하나는염색체의불안정성 (chromosomal instability, CI) 으로세포분열시염색체의불 완전한분리와비정상적인염색체의배수체 (aneuploidy) 로나타나며산발성대장암의 85% 를차지한다 8). 이러한 염색체의불안정성 (CI) 은 adenomatous polyposis coli (APC) 나 p53 과같은주요한암발생억제유전자(tumor suppressor gene) 의대립유전자 (allele) 로부터 heterozy- gosity 의결핍(loss of heterozygosity, LOH) 을유발함으 로서그유전자의기능을상실케한다. 또다른하나는 염색체상의반복되는짧은염기서열의반복횟수의변 화를나타내는현미부수체불안전성 (microsatellite instability, MSI) 에의한것으로주로유전자복제과정중 에일어나는 하는 DNA-base pair mismatch 의보수를담당 human MutL homolog-1 (hmlh-1) 과 hmlh-2 와같은 DNA 보수효소 (DNA mismatch repair gene) 의 기능손실이원인으로알려져있다 9). 이는 transforming growth factor receptor II, IGF2R, Bax 와같은목표유 전자의변이를방관함으로서암화에기여한다. MSI가 관찰되는대장암은산발성대장암의 15% 에이르며주로 proximal colon 에서발견되며비교적양호한생존률이 보고된다. 이들두유전적변이외에산발성대장암의발생에 관여하는또하나의기전으로종양억제유전자의 promoter 부위에서발생되는 DNA 메틸화(DNA methylation) 와 같은 epigenetic 한변화이다 10). 유전자의 promoter 부위 에있는 CpG island 에 cytosine 염기에 methyl 기가생성 Sporadic Colon Cancer Normal mucosa Early adenoma Intermediate adenoma Late adenoma Carcinoma APC K-ras Cox-2 DCC DPC4 p53 됨으로서유전자의발현을저해한다. 세포주기, 세포부 착, DNA 복구등에관여하는많은유전자에서 DNA과 메틸화(hypermethylation) 가보고되며특히, hmlh1, MGMT, p16 및 p14 등이잘알려져있다 11, 12). 산발성대장암은특정유전자가관여하는단계별암 화과정이잘규명되어있다. APC 유전자의변이는산 발성대장암의초기단계에관여하고초기선종 (early adenoma) 형성에서중기선종(intermediate adenoma) 단계를거치며 k-ras 와같은종양유발유전자 (oncogene) 의활성화가나타나며, 후기선종(late adenoma) 형성단 계에 18q 염색체의손실로 DCC (deleted in colon cancer gene) 나 DPC4 (deleted pancreatic cancer 4 gene) 와같 은종양억제유전자의기능손실이유발된다. 이어 p53 유전자의기능이추가로손실됨으로서선종 (adenoma) 이악성종양 (carcinoma) 으로진전된다 ( 그림 1). 2. 염증성대장암의분자생물학적발암기전 염증성대장암 (colitis-associated colorectal cancer, CAC) 은장상피세포에발생한염증이반복및장기화되 는과정의결과로비롯되어 Colitis-associated Colon Cancer Normal mucosa Inflamed mucosa Indefinite dysplasia Low-grade dysplasia High-grade dysplasia Carcinoma p53 Cox-2 DCC DPC4 K-ras APC Figure 1. Molecular carcinogenic pathway of sporadic colorectal cancer and colitis-associated colorectal cancer. low-grade dysplasia 와 high-grade dysplasia 를거쳐 carcinoma 에이르는 infl- 6, ammation-dysplasia-carcinoma 순서를갖는다 7). Dysplastic ( 이형성) 병변은염증이유발되었던상피조직에 - 131 -
- 대한내과학회지 : 제 70 권제 2 호통권제 546 호 2006 - Table 1. Association of chronic inflammation associated with carcinogenesis Inflammatory condition (Disease) Oncogenic consequences (organ) Aetiologic agent Atrophic gastritis Gastric cancer Helicobacter pylori Barrett's esophagus Esophageal cancer Gastric acid Bronchitis Lung cancer Silica, smoking, asbestosis Chronic hepatitis Hepatic cancer Hepatitis B/C virus Eosinophlic cystitis Bladder cancer Urinary catheters Pancreatitis Panceratic cancer Alcoholism Pelvic inflammatory disease Ovarian cancer human papillomavirus Ulcerative colitis Colon cancer Bacterial infection/nsaid 서하나또는두개의 focal 형태로발생되며주로 mucinous 또는 signet ring cell 형태의병리소견이관찰 된다. 염증성대장암에관여하는중요한분자기전은염색 체의불안정성 (CI), 현미부수체불안전성 (MSI) 및 DNA hypermethylation 으로산발성대장암과매우유사하고, 산발성대장암에관여하는유전자대부분이염증성대 장암에서중요한역할을한다. 하지만큰차이는관여하 는유전자의시간적단계와유전자변이의빈도가매우 다른양상을나타낸다. 예를들어산발성대장암의초기 단계에관여하는 APC 유전자의변이는염증성대장암 에서는 high-grade dysplasia 에서 carcinoma 로진전되 는후기과정에관여하며, 산발성대장암발생에서보다 덜결정적인양상을나타낸다. 반면 p53 유전자의기능 소실은염증성대장암의초기단계에결정적인역할을 한다. 염색체 6번에서의 LOH는산발성대장암에서는보 고되지않은염증성대장암에서발견되는 CI이며따라 서이염색체상에염증성대장암발생에중요한역할을 하는종양억제유전자가있음을암시한다 13). 이밖에도 methylation 은 dysplasia 의전단계에서부터진행되며, p14 ART, p16 INK1a, HPP1, CDH1 유전자의 hypermethylation이 보고된다 14) ( 그림 1). 3. 대장에서의만성염증이암발생에미치는영향 대장을비롯한소화기장기에서지속되는만성염증은 각장기에서의암발생과밀접한상관관계가있음이알려 져있다( 표 1). 예를들어 Helicobacter pylori의감염은 위장에서만성염증을유발하고이는위암으로진전된다. 뿐만아니라 HBV 간염으로인한만성간염은간암의전 구병변으로만성담관염은담관암으로만성역류성식도 Genetic Alterations Critical gene mutation (p53, etc) Epigenetic changes (DNA methylation: Cox-2, hmlh1, MGMT, p16, p14) Additional genetic alteration (APC, k-ras, DCC etc) NORMAL MUCOSA Inflamed mucosa Damage/ Regeneration Dysplasia CARCINONMA 염이식도암의전구병변으로인식된다. 이처럼여러임상 역학연구에따라만성염증이암을유발또는진전시키는 요인으로서중요한역할을하고있음을시사한다. 대장암의발생에있어서도염증성장질환이암의발 생및진전에밀접한관련이있음을나타내는몇가지단 서들이있다. 먼저궤양성장염(Ulcerative colitis, UC) 을가진사람에서그렇지않은사람에비해 Pro-Cancerous Microenvironment (PCM) Infiltrations of inflammatory cells Up-regulated inflammatory cytokines Excessive oxidative stress Dysregulation of cell growth/ apoptosis Enhanced cell migration Angiogenesis Figure 2. The contributive role of chronic inflammation in colon carcinogenesis. 4~20배이 상암발생이증가한다 15). 이런염증성대장암발생의빈 도는대장염증을앓았던기간과병변의범위와유의한 정상관관계를갖는다 16). 즉염증성질환을앓은기간이 길면길수록, 염증부위가넓으면넓을수록암이발생할 확률이증가한다. 예로염증성대장질환의 7년이내는 - 132 -
- 여말희외 2 인 : 염증성대장암의분자생물학적발암기전 - 암발생이적지만그후일년이지날때마다 0.5~1% 상증가한다. 또 IBD 환자에서 5-aminosalicylate 와같 은항염증제제을투약한환자는암발생이현저하게감 소한다 17). 이러한여러가지정황에도불구하고만성염 증에의한암발생의정확한분자생물학적기전에대한 연구가매우미비하다. 염증성장질환이대장암을유발또는진전시키는다 18, 19) 양한설득력있는기전들이제시되고있다 ( 그림 2). 첫째, 염증을겪고있는장점막에서의 DNA의변이가 초래된다는것이다. 염증과정중에는 inos, COX-2와 같은산화적스트레스를유발하는효소의활성이두드 러지고이로인한과중된산화적스트레스는세포구성 물질대부분에산화적손상을유발한다 20). 특히 DNA가 닥의절단이나단염기의변이가빈번이이루어지고이 를통해암화를억제하는종양억제유전자의변이가유 도된다. 이런현상은광범위하게위에서언급된 CI나 MSI 의직, 간접적원인이된다. 둘째, 염증을겪는장상 피조직의상피세포의 르다 21) 이 turnover 가정상에비해현저히빠. 상피세포의성장속도가매우빠르고동시에세 포사멸또한많이관찰된다. 이러한현상은세포의성장 과사멸의불균형이초래된채빠른속도로세포의 turnover 가일어나는과정에서 DNA의변이가보수되지 못한채 neoplastic cell 의 clonal expansion 이유도될수 있음을암시한다. 셋째, 만성염증반응과정중에염증 세포로부터생성되는과도한 cytokine, chemokine 들은 염증세포뿐만아니라상피세포에도세포성장, 이동, 분 화를유도한다 22). 예를들어염증반응에서분비되는 TNF-alpha, IL-1, NO 와같은친염증사이토카인 (pro- inflammatory cytokine) 들은전사인자 NF-κB 의활성 을유도함으로서 COX-2 와같은목표유전자의전사를 활성화하고이는상피세포의성장을유도하는중요한 인자로역할을한다. 그밖에도대식세포의성장과활성 을유도하는 PDGF, bfgf, IGF 등도상피세포의성장 을자극하는중요한성장인자이다. 넷째, 염증세포가염 증부위로이동하고부착하기위해분비되는세포이동 관련인자가상피세포로부터유래한종양세포의침윤과 전이를촉진하는데도움을준다 23). Selectin, ICAM, VCAM-1, MMP 등은염증세포뿐만아니라종양세포 의이동을도움으로서대장암의진전에도움을줄수있 다. 마지막으로염증과정중에생성되는신생혈관형성 을유도하는인자와신생혈관 (angiogenesis) 의형성역 A 1 DSS cycle 0 7 17 Days B + DSS - DSS water 15 DSS cycles (37 weeks) O.7% DSS in drinking water for 7 days 490 mg Fe++/kg diet Ordinary tap water for 10 days 시종양의신생혈관형성에도깊이관여한다 24). 이상의 여러가지기전들은만성염증반응이대장에서정상상 피세포를종양세포로형질전환할수있는여러기회를 부여하고, 형성된암의진전에기여할것으로생각된다. 4. 염증성대장질환관련대장암동물모델 b Figure 3. Overview of experimental protocol of DSSinduced ulcerative colitis model in mice (A) and histopathological findings (B). Schematic representation of the colitis-associated colorectal cancer animal model (A). Colitis was induced in C57BL/6J mice by exposing 15 DSS cycles for 37 weeks. The cycle consists of 7 days of 0.7% DSS dissolved in the drinking water ad libitum and a following 10 days of ordinary tap water. The mice were fed an iron-supplemented diet (490 mg Fe++/ kg diet). Macroscopical and histopathological observations (B). Nodular or polypoid colonic tumors were found in repeated DSS-administrated mice (B, a) and mice administrated 15 DSS cycles show high-grade dysplasia (B, b), and adenocarcinoma invading in to the serosa (B, c). 대장에서의만성염증이암발생에미치는영향및기 a c - 133 -
- The Korean Journal of Medicine : Vol. 70, No. 2, 2006 - Table 2. Summary of colorectal neoplasia in genetically engineered IBD animal models Knockout Mouse Strain Inflammation Tumor Histology Tumor Location Comments IL-2/ β2m DKO C57BL/6 129 UC-like Carcinoma (32%) Rectum/Colon Spontaneous development of colitis and carcinoma IL-10 KO C57BL/6 129 Colitis with some Carcinoma (60%) Colon/Rectum Colitis induced by normal flora; features of Crohn s, duodenitis colitis and cancer caused by Enterococcus faecalis Rag2 KO 129/SvEv Induced by infecting with dysplasia, tubular adenoma, Cecum/Colon Both colitis and neoplasm are Helicobacter heparicus carcinoma in situ, induced by H. hepaticus. adenocarcinoma (100%) CD4+ CD45RBIo (IL-10) prevents colitis and cancer Rag2/Tgfβ 1 129S6 x CF1 Colitis Dysplasia/ adenocarcinoma Cecum/ Colon Require H. hepaticus induce DKO (100%) inflammation and neoplasms TCR β/p53 C57BL/6jjcl UC-like Dysplasia, adenocarcinoma Ileocecum/Cecum Normal flora is required to produce DKO (70%) inflammation and tumors Gpx1/Gpx2 Mixed C57BL/6J Ileocolitis Dysplasia, adenocarcinoma Ileum/ Colon Require bacterial flora, including DKO and 129Sv/J or (28%);signet ring cell Helicobacter species 129S3 carcinoma N-cadherin 129/Sv B6 Crohn s-like Adenomas, not cancer Small bowel Chimeric mouse; adenomas form in dominant negative inflamed and non-nflamed areas. Gαi2 KO 129/Sv UC-like Carcinoma (31%) Colon Colitis and cancer occur even in SPF barrier facility * KO, knockout; DKO, double knockout; IBD, inflammatory bowel disease; UC, ulcerative colitis; GPx, glutathione peroxidase; TCR, T cell receptor; SPF, specific-pathogen free. * This table was modified from Itzkowitz SH et al. 27) 전을이해하기위한염증성대장암동물모델은크게두 종류로구분된다. 하나는화학물을투여하여대장에염 증을유발한모델이고다른하나는유전자조작을통해 염증반응에관여하는유전자의발현을억제함으로서 대장암발생에미치는영향을조사한것이다. 첫번째는본저자도보고한바가있는화학물투여 모델로주로염증유발물질로 dextran sodium sulfate (DSS) 를식음수와함께투여한다 25) ( 그림 3). 7일간 0.7% DSS 투여를통해대장에경미한염증을유발하고이어 10일간회복기를주는 DSS cycle을쥐에 15회반복노 출함으로서대장에서의반복된만성염증이암을유발할 수있는지를관찰하였다. 그결과 91.6% 에서종양성병변 이발생하였다. 종양성병변은 low grade dysplasia 에서 carcinoma 까지다양하게 proximal colon 에서주로발생되 었고, 사람의 UC-associated Colorectal cancer 에서관찰 되는것처럼 inflammation-dysplasia- carcinoma 단계 를전형적으로나타낸다. 이러한모델은반복되는염증 자체만으로대장암이형성됨을시사하는증거를제시 한다. 이모델에서 APC 유전자의변이는거의관찰되지 않고 p53의변이단백질의발현이현저하게증가되어 있는것을관찰하였다. 이밖에도 beta-catenin 이나산 화적스트레스가주요한원인임을관찰하였다. 이러한 DSS 투여모델은 DSS의농도및반복횟수등의변화 에따라다양한모델로구축될수있고, 염증을유발하 는 Fe ++ 식이나항염증분자및종양억제유전자의발현 을조절함으로서대장암발생에관여하는유전자의다 양한기전을제시하는훌륭한모델로인식된다. 이밖에 도 Tanaka 교수등은발암물질인 azoxymethan (AOM) 투여한후 DSS를 1회추가투여함으로서대장암이발생 됨을보고하였다. 이는발암물질에노출된후에발생된 염증은시발된(initiation) 암의촉진(promotion) 에기여 함을시사한다. 다른하나는염증반응의조절또는항염증작용을 하는분자, 예로 IL-2, IL-10, TGF-beta, Rag2 등을 knock out 시킨형질전환마우스에서대장암병변의생 27) 성을관찰한것으로표2에제시하였다 ( 표 2). 이밖 에도산화적스트레스를제거하는효소인 Gpx1/Gpx2 를형질전환하거나염증세포의이동에관여하는 N- - 134 -
- Marie Yeo, et al : Crossroad between inflammation and carcinogenesis in colon - cadherin 등의발현을억제한마우스에서도선종과악 성종양이발생하였다. 5. 염증성대장암진단을위한바이오마커개발 대장암진단을위해 40세이상의성인의경우대변 잠혈반응검사, S자결장경검사및대장내시경검사를 권고안으로채택하고있으며, 수술후대장암재발의바 이오마커로혈중 CEA 수치검사가이용되고있으나좀 더간편하고신뢰할수있는바이오마커의개발이절실 하다. 앞에서기술된대장암발암기전을바탕으로 APC 유전자의변이, Wnt 신호전달계변화및 β-catenin 인 산화그리고각종관련발암억제유전자의 epigenetic 변 화를이용한대장암의바이오마커로서의유용성이최 근에활발히연구되고있다. 그러나염증성대장암은산 발성대장암과는상이한암화과정을거치며, 암발생에 관련한바이오마커도다를것으로생각된다. 최근의 DNA microarray 나 proteomics 와같은대량분석기법 (high-throughput technology) 은질환관련바이오마커 를개발하는효과적인도구로제시된다. 예로본저자는 UC- 관련대장암동물모델을이용하여염증성대장암의 바이오마커를검출하기위하여 2-dimensional electro- phoresis (2-DE) 방법을이용한 proteomics 를시행하였 다 26). 그결과유의하게변화하는 proteome spots 40개를 검출하였고, 이중에서 transgelin 의유의한변화를관찰 할수있었다. Transgelin 의발현소실은사람의대장암 에서도동일하게관찰되었다. Trans gelin은 actin에결합 하는세포구조단백질로세포의분화및세포골격계의 구성에관여하는것으로알려져있으며, 발암유전자인 Ras가과발현된세포에서유의한 transgelin 의소실이 보고됨으로서암화에관여하는것으로보고된바있다. 6. 염증억제제를이용한염증성대장암의발생 예방 염증성대장암의조기진단및치료를위해정기적인 대장내시경검사, 조직생검을통한조직병리및분자 생물학적검사, 대장절제술등의적절한진단과치료가 필수적이다. 더불어중요한것은위에서논의된바와같 이염증성대장암은만성적인염증을통해암화가진행 됨으로초기의적절한항염증제재의통한염증약화및 억제는염증성대장암발생억제에기여할것으로사료 된다. 유사한예로 Steinbach 등의 FAP 환자의경우 adenoma 의발생및진전에관여하는중요한여러가지 연구결과에서유전자들중 COX-2 의급격한발현증가 를주목하였고, 이러한배경하에 FAP 환자에게선택적 COX-2 억제제인 celecoxib 를투여한결과대장선종의 수및크기감소를관찰함으로서대장암의화학적암예 방이가능함을제시하였다 28). 염증성대장암의경우궤 양성대장염의초기치료제로사용하는 sulfasalazine 의투여결과암발생이유의하게억제되었다 29). 따라서 대장에서의염증을조절할수있는제제및치료는염증 성대장암의발생을예방또는억제할수있는중요한 방법으로제시된다. 결 론 대장에서의만성염증은대장암의발생증가와높은 상관관계를갖는다. 이러한염증성대장암은기존에주 로연구되어온유전성대장암이나산발성대장암과그 발생단계및관여하는기전이서로상이하다. 따라서 염증성대장암의발생에관여하는분자생물학적기전을 연구하는것이필수적이고, 대장암동물모델은이를위 한효과적인도구로제시된다. 따라서이러한논의를바 탕으로대장에서의염증의완화및억제하는효율적인 제제및처리는궁극적으로염증성대장암을억제, 예방 할수있는좋은방법으로제시된다 감사의글 본연구는보건복지부보건의료진흥사업의 (01-PJ10- PG6-01GN14-0007) 지원에의해이루어졌으며, 염증성 대장암동물모델연구를도와주신아주대학교간및소 화기질환유전체센터연구원, 오태영박사및서울대학 교약학대학연구원들께심심한감사를드립니다. 색인단어 : 염증성대장질환, 궤양성대장염, 대장암 동물모델 REFERENCES 1) Gillen CD, Walmsley RS, Prior P, Andrews HA, Allan RN. Ulcerative colitis and Crohn's disease: a comparison of the colorectal cancer risk in extensive colitis. Gut 35:1590-1592, 1994 2) Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a metaanalysis. Gut 48:526-535, 2001-135 -
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