대한진단검사의학회지제 27 권제 5 호 2007 Korean J Lab Med 2007;27:338-43 DOI 10.3343/kjlm.2007.27.5.338 증례 임상화학 Carbapenem 계항생제에의한 Valproic Acid 혈중농도감소 7 예보고 이상국 1 김정호 1 주진양 2 권오헌 3 연세대학교의과대학영동세브란스병원진단검사의학과 1, 신경외과 2, 세브란스병원진단검사의학과 3 Seven Cases of Decreased Serum Valproic Acid Concentration During Concomitant Use of Carbapenem Antibiotics Sang-Guk Lee, M.D. 1, Jeong-Ho Kim, M.D. 1, Jin Yang Joo, M.D. 2, and Oh Hun Kwon, M.D. 3 Departments of Laboratory Medicine 1 and Neurosurgery 2, Yongdong Severance Hospital, Department of Laboratory Medicine 3, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Valproic acid (VPA) is a commonly prescribed anticonvulsant drug for the treatment of various forms of epilepsy. Concomitant administration of VPA and carbapenem antibiotics such as panipenem/betamipron and meropenem has been reported to decrease the serum level of VPA. We observed seven cases which showed a decrease in serum levels of VPA due to concomitant use of VPA and carbapenem from January 2002 to October 2006 in a 750-bed university hospital, the average decrease of 70.4% was observed. Carbapenem antibiotics administrated concomitantly with VPA were panipenem (1 case), meropenem (3 cases), and imipenem (2 cases), and in one other case imipenem and meropenem were used sequentially. We found the VPA serum levels were significantly decreased with meropenem (n=4) more than with other carbapenem antibiotics (n=4, 89.3% vs. 51.5% decrease, P=0.03). Clinicians should be aware of this potential interaction, pay attention to the failure of seizure control due to decreased serum VPA levels with concomitant use of carbapenem antibiotics, and monitor VPA serum levels for those cases. (Korean J Lab Med 2007;27:338-43) Key Words : Valproic acid, Carbapenem, Meropenem, Imipenem, Panipenem, Drug interaction, Therapeutic drug monitoring 서 Valproic acid (VPA) 는여러종류의간질의일차치료제로널리쓰이는약제이다. VPA의주된대사경로는간에서의 glucuronidation이며, 일부는 beta-oxidation과 omega-hydroxylation 과정을거친후 glucuronidation되어소변으로배설된다 [1]. 투여된 VPA의 4% 미만이대사되지않은형태로소변으로배설 접 수 : 2007년 6월 6일 접수번호 : KJLM2044 수정본접수 : 2007년 7월 27일 게재승인일 : 2007년 8월 5일 교신저자 : 김정호 우 135-720 서울시강남구언주로 612( 도곡동 146-92) 연세대학교영동세브란스병원진단검사의학과 전화 : 02-2019-3532, Fax: 02-3462-9483 E-mail: jeongho@yuhs.ac 론 된다 [2]. VPA는다른간질약제들을포함하여다른약제들과상호작용이많은것으로알려져있다. Salicyclic acid에의해 VPA의혈장단백과의결합이감소될수있고 [3], phenytoin[4], phenobarbital[4, 5], carbamazepine[6] 에의한간효소유도 (induction) 로 VPA의혈중농도가감소할수있다. 10년전에는 carbapenem계항생제인 panipenem/betamipron[7, 8] 또는 meropenem[9-15] 과함께사용되었을때 VPA의혈중농도가감소되었다는보고가있었다. Betamipron은 panipenem의신독성을줄이기위해사용되는유기산운반억제제이다 [16]. Meropenem 역시 panipenem과같은기전으로항균효과를나타내며같은 carbapenem계항균제인 imipenem/cilastatin에비해부작용으로써경련을유발하는빈도가낮아, 중추신경계감염이나간질발작을조절중인환자의감염증치료에더선호되고있다 [17, 18]. 338
Carbapenem 의 Valproic Acid 혈중농도감소 339 VPA와 carbapenem계항균제중 meropenem의상호작용에관한보고는국내에서 2002년본원에서처음 3예를보고한바가있으며 [19], 이번에는 2002년 1월부터 2006년 10월까지본원에서세가지 carbapenem계항균제와의상호작용 7예를문헌고찰로국내외에서보고된예들과함께비교검토하였다. VPA의측정은 Cobas integra (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) 로 fluorescence polarization immunoassay 법을사용하여측정하였고검체의채혈은 VPA의투약직전 (through) 에이루어졌다. 증례 1. 증례 1 3. 증례 3 65세남자환자로두개내출혈로응급수술후예방적으로 orfil syrup 1,200 mg을매일복용중이었다. 객담배양결과 Klebsiella pneumoniae가분리되어 2005년 12월 5일부터 prepenem (imipenem) 2 g씩매일투여시작하였다. Prepenem 투약전에측정한 VPA의혈중농도는 51.1 g/ml였으나 prepenem 투약 8 일째, 15일째, 22일째측정결과 30.7 g/ml (40% 감소 ), 15.5 g/ml (70% 감소 ), 23.8 g/ml (53% 감소 ) 로감소하였다. 2005년 12월 26일 prepenem 투여를중단하였고, orfil syrup 용량을하루 1,800 mg로증량하여복용하였으며, prepenem 투약중단후 8일째혈중 VPA 농도가 42.1 g/ml로회복되었다. 한편 prepenem 투약기간중간질발작은없었다. 57세남자환자로 2005년 10월좌측중앙경동맥경색이있었고, 그결과오른쪽반신마비및언어장애가발생하였다. 2006년 7월 1분가량의간질발작이있어매일 lamictal (lamotrigine) 12.5 mg, orfil (VPA) syrup 900 mg을복용시작하였다. 내원일주일전부터딸꾹질시작하였고내원하루전에는 5-10초정도의짧은간질발작을 3차례보여응급실로내원하였다. 입원후 lamictal 12.5 mg, orfil syrup 900 mg 매일지속투여하였고더이상간질발작은없었으나전신상태불량하여보전적치료받고있던중객담배양에서 Serratia marcescens가배양되어 2006 년 12월 14일부터 carbenin (panipenem+betamipron) 1.5 g을매일투여하기시작하였다. Carbenin 사용 9일째 3-4분간의이전과동일한양상의간질발작이있었고, 10일째에 VPA의혈중농도가 8.6 g/ml로유효농도이하로측정되었다. Carbenin 투약직전혈중 VPA의농도는 32.6 g/ml였기때문에 carbenin 병용투여로인해혈중 VPA의농도가 74% 감소된것을알수있었다. Carbenin은투약 11일째까지사용후중단하였고, 투여중지후 9일째에측정한 VPA의혈중농도는 34.8 g/ml로다시증가하였다. 그후더이상의간질발작은발생하지않았다. 4. 증례 4 79세남자환자로 1994년수막종 (meningioma) 로진단되어수술받았고, 그후 2001년간질발작발생하여 depakin (VPA) 1,000 mg을매일복용중이었다. 2002년 1월 11일재수술을위해입원하였고간질발작잘조절되지않고내원 4일째에 VPA 혈중농도가 42 g/ml로치료유효농도보다낮게측정되어수술 ( 내원 6일째 ) 후매일 orfil retard 1,200 mg으로 VPA 용량을증량하여투약하였고더이상의간질발작은관찰되지않았으며내원 18일째에혈중 VPA의농도는 60 g/ml로치료유효농도로유지되었다. 내원 18일째에요배양에서 Pseudomonas aeruginosa가분리되어매일 meropenem 2 g씩투약을시작하였고, 투약 4일째 VPA의혈중농도가 7 g/ml로측정되었는데이는 meropenem 투약전에비해 88% 감소한것이었다. Meropenem 투약 5일째에 VPA대신 phenytoin을투여하였고, meropenem 사용기간중에간질발작은일어나지않았다. 5. 증례 5 2. 증례 2 56세남자환자로두개내출혈로응급수술후예방적으로 orfil syrup 900 mg을매일복용중이었다. 객담배양에서 Pseudomonas aeruginosa가배양되어 06년 12월 29일부터 meropenem 을투여하기시작하였다. Meropenem 투약 3일전에측정한 VPA의혈중농도는 36.9 g/ml였으나 meropenem 투약 8일째측정결과측정하한농도인 3.2 g/ml 이하로 91% 이상감소하였다. Meropenem은 17일간투여후다른항생제로교체되었고그후의 VPA 혈중농도추적검사는시행하지않아 VPA 혈중농도의회복여부는알수없었다. 한편 meropenem 투약기간동안간질발작은없었다. 80세여자환자로당뇨, 관상동맥질환으로 2차병원에입원하여약물치료를받고있었고내원전갑자기혈압이떨어지고심방세동이발생하여본원으로전원되었다. 내원후보전적치료시행하였고욕창이심하여성형외과적수술시행하였다. 내원 45 일째 (2003년 9월 14일 ) 간질발작이처음으로발생하여원인추적하였고, 뇌단층촬영에서경막외출혈 (epidural hemorrhage) 이발견되어, 보전적치료하면서간질발작예방위해 orfil syrup 1,080 mg을매일복용하였다. 욕창수술한상처에서 Pseudomonas aeruginosa가분리되어내원 49일째부터 meropenem 1,000 mg 매일투여하였다. Meropenem 투약전측정한 VPA의혈중농도는 74.9 g/ml였으나투여 6일째 VPA의혈중농도는 8.9 g/ml로 meropenem 투약전에비해 88% 감소하였다.
340 이상국 김정호 주진양외 1 인 6. 증례 6 51세남자환자로 2004년 6월 30일지주막하출혈로수술시행받고예방적으로 depakin 1,000 mg 매일복용중이었다. 객담배양에서 Pseudomonas aeruginosa가분리되어내원 15일째부터 prepenem 1,000 mg을매일투약하였다. Prepenem 투약전인내원 12일에측정한 VPA의혈중농도는 57.1 g/ml였으나 prepenem 투약 4일째측정결과 40.8 g/ml로 prepenem 투약전에비해 29% 감소하였다. Prepenem은 13일간투약이이루어졌고사용기간중에간질발작은일어나지않았다. 7. 증례 7 38세남자환자로 2001년 1월 8일뇌척삭종 (brain chordoma) 로수술시행후방사선치료받은분으로내원 10개월전부터겹보임 (diplopia) 증상있으면서내원 2주전부터는귀울림 (tinnitus), 어지럼증 (dizziness) 이있어외래방문후 MRI 시행하였고척삭종재발확인되어 2006년 3월 7일재수술시행받았다. 수술후지속적으로 oltril 1,200 mg을매일정주투여받았으며 2006년 9월 5일뇌척수액배양에서 Pseudomonas aeruginosa 분리되어 prepenem 2 g을매일투여하였다. Prepenem 투여 3일째 VPA 의혈중농도는 38.3 g/ml로측정되어 prepenem 투여전 (2006 년 8월 28일 ) 의 58 g/ml에비해 34% 감소하였다. 병용투약 10일째 VPA의혈중농도는 36.1 g/ml로여전히감소되어있었다. Prepenem은부작용으로간질발작을일으킬가능성이높은항생제이므로 2006년 9월 25일 prepenem을 meropenem으로교체투여하였고 meropenem으로교체후 5일째혈중 VPA의농도는 6.5 g/ml (89% 감소 ) 로 prepenem 사용시보다더큰폭으로 VPA의혈중농도가감소하였다. 병용투여기간중간질발작은일어나지않았다. 위의일곱증례를통해 carbapenem 계통의항생제인 panipenem과 meropenem 그리고 imipenem이모두 VPA의혈중농도를낮춘다는사실을확인할수있었다. 이번증례보고에서병용투여된 carbapenem은 panipenem이 1예, meropenem이 3예, imipenem이 2예, 그리고 imipenem과 meropenem을번갈아사 용한 1예였으며 Table 1에서요약하였다. 그리고 Meropenem을사용한 3예와 imipenem과 meropenem을번갈아사용한 1예에서 meropenem 사용당시 VPA의혈중농도감소정도를 meropenem외의다른 carbapenem계항생제를사용한 3예와두가지항생제를번갈아사용한예에서 imipenem 사용당시 VPA의혈중농도감소정도와독립적인두군간의 Mann Whitney 검정을통해비교하였다. 통계처리를위하여 SAS 9.1.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) 을사용하였다. Meropenem이병용투여된예 (n=4) 에서는혈중 VPA의농도가평균 89.3% 감소하였고, imipenem이나 panipenem과같은다른 carbapenem 항생제와병용투여된예 (n=4) 에서는평균 51.5% 감소하여 meropenem이다른 carbapenem보다 VPA의혈중농도를더많이낮추는것을관찰하였다 (P=0.03). 그리고증례 7에서는 imipenem이 meropenem으로교체된후 VPA의혈중농도가더많이감소하여위의가설을뒷받침하였다. 고찰 VPA는다른간질약제들을비롯하여타약제들과상호작용이많이일어나는약물이다. 이러한상호작용은간질발작의조절실패또는예상하지못한독작용을일으킬수있다. 본원에서는새로운의료정보시스템의도입으로이러한상호작용이있는약제의처방시경고가되는기능을쓸수있게되어있으나위의증례들은대부분이기능을사용하기전의예들로서 VPA의약동학적치료약물모니터링서비스가의뢰된환자중 carbapenem계항생제가동시에투여되었던환자를조사하였고대부분의경우에서 VPA 혈중농도의현저한저하를관찰하였다. 또한 carbapenem 계항생제투약을중단하였을경우신속하게 VPA의혈중농도가상승되는것을통해이들약제의직접적인상호작용을강력하게의심할수있었다. 이번조사를통해 meropenem이 imipenem보다 VPA의혈중농도를더많이낮추는것을발견하였는데그이유는알아내지못했다. VPA와 carbapenem계항생제사이의상호작용은 1997년 Nagai 등에의해 panipenem에서처음으로보고되었다 [8]. 그리 Table 1. Summary of seven cases of decreased serum valproic acid levels with concomitant use of carbapenem antibiotics Case Age Sex Diagnosis Carbapenem antibiotic VPA dose Effect on VPA concentration Clinical outcome 1 57 M Left MCA infarction Panipenem 900 mg/day by 74% Seizure attak at the 9th day of panipenem 2 56 M Intracranial hemorrhage Meropenem 900 mg/day by 91% No seizure attack 3 65 M Intracranial hemorrhage Imipenem 1,200 mg/day by 70% No seizure attack 4 79 M Meningioma Meropenem 1,200 mg/day by 88% No seizure attack 5 80 F Epidural hemorrhage Meropenem 1,080 mg/day by 88% No seizure attack 6 51 M subdural hemorrhage Imipenem 1,000 mg/day by 29% No seizure attack 7 28 M Chordoma Imipenem 1,200 mg/day by 34% No seizure attack Meropenem 1,200 mg/day by 89% No seizure attack
Carbapenem 의 Valproic Acid 혈중농도감소 341 Table 2. Reports of valproic acid-carbapenem antibiotics interactions Case report (Publication year, author, reference number) Patient Age Gender Carbapenem antibiotic VPA dose Effect on VPA concentration Clinical outcome 1997 Nagai et al. [8] 10 M Panipenem 8.3 mg/kg q8h by 93% Seizure (day 16) 8 F Panipenem 500 mg/day by 95% No seizure 10 F Panipenem 5 mg/kg q12h Not described Seizure (day 2) 1998 De Turck et al.[15] 65 F Meropenem 1,200 mg/day by 60% No seizure 57 F Meropenem 1,200 mg/day by 89% No seizure 1998 Yamagata et al.[7] 3 F Panipenem 35 mg/kg/day by 65% Seizure (day 3) 22 M Panipenem 32 mg/kg/day by 74% Seizure (day 2) 4 F Panipenem 25 mg/kg/day by 58% No seizure 2002 Roe et al.[19] 26 M Meropenem 1,500 mg/day by 77% Seizure (day 5) 32 F Meropenem 1,080 mg/day by 87% No seizure 50 F Meropenem 900 mg/day by 93% No seizure 2003 Llinares et al.[14] 28 M Imipenem 1,600 mg/day by 45% No seizure 71 F Meropenem 1,500 mg/day by 75% Seizure (day 9) 24 F Meropenem 1,000 mg/day by 95% No seizure 2004 Nacarkucuk et al.[13] 14 M Meropenem 50 mg/kg/day by 79% No seizure 7M F Meropenem 75 mg/kg/day by 80% No seizure 14 M Meropenem 75 mg/kg/day by 88% No seizure 2005 Covert-Orts et al.[11] 21 F Meropenem 1,920 mg/day by 87% Seizure (day 2) 2005 Clause et al.[12] 30 M Meropenem 150 mg/hr by 72% No seizure 77 M Meropenem 130 mg/hr by 49% No seizure 2006 Fudio et al.[9] 50 F Meropenem 1,500 mg/day by 85% Seizure (day 5) 고 1998년 De Truck 등이 meropenem과 VPA의상호작용을보고하였다 [15]. Imipenem에의한 VPA의혈중농도감소는 2003년 Linares 등에의해 1예가보고되었다 [14]. 2006년 12월까지 PubMed 검색을실시하여 VPA와 carbapenem계항균제사이의상호작용이보고된예들을 Table 2에정리하였다. Table 2에서와같이문헌고찰에있는것처럼그간 carbapenem 항균제중에서주로 meropenem 항균제의보고 (22예중 15예, 68%) 가많았던것은다른 carbapenem 항균제보다감소효과가훨씬크기때문이라생각되며, 이는본증례에서도확인되었다. 한편, panimepem이나 imipenem 항균제도비록감소폭은적지만, VPA 를낮추는것을확인하였으므로이에대한주의가요망된다. Carbapenem계항균제가 VPA의혈중농도를감소시키는기전들이여러동물실험을통해제시되었다. Rat를이용한실험을통해서 panipenem이체내에투여되면담즙으로배설되어 VPA- Glucuronate (VPA-G) 를 deconjugation 할수있는장내세균의수를감소시킴으로써, VPA-G 의장간재순환을방해하여혈중 VPA의양을감소시킨다는것이보고되었다 [20]. Torii 등은 rat 실험에서 imipenem 또는 panipenem의정맥투여가경구로투여된 VPA의혈중농도감소를유발하지만, 정맥투여된 VPA 의농도는낮추지않는다는것을관찰하였고, 이를바탕으로 carbapenem계항균제가 VPA의흡수를방해한다는가설을제시하였다 [21]. 다른기전으로 Panipenem이 VPA의 glucuronidation을증가시킨다 (1.8배) 는것이 rat 실험에서밝혀졌다 [22]. 또다른기전으로 carbapenem계항생제가 VPA-G가 VPA로가수분해 (hydrolysis) 되는반응을방해한다는것이 monkey 간조 직과 rat를이용한실험에서밝혀졌다. VPA-G 와 VPA 간의반응에서 glucuronidation이 hydrolysis보다우세하여신장과담즙으로의배설이용이한 VPA-G의비율이높아지게된다는것을알아냈다 [23]. 이상의여러가설에도불구하고, VPA와 carbapenem 계항균제의상호작용에대한정확한기전을밝히기위해서는더많은연구가수행되어야할것이다. 다른항전간제중 lamotrigine은 VPA와유사하게 glucuronidation을통해대사되는약물로써경구피임제에의해 glucuconidation이증가하여간질발작의빈도가증가하였다는보고들 [24] 이있었다. Lamotrigine과 carbapenem계항생제의상호작용에대한보고는아직없었으나 carbapenem계항생제가 VPA 의 glucuronidation을증가시키는것으로보아 lamotrigine과의상호작용가능성에대한연구가필요할것이다. 그외에흔히사용되는 phenobarbital, phenytoin, carbamazepine 등은 glucuronidation 과정을거치지않아 carbapenem계항생제와상호작용의가능성이낮을것으로생각된다. 이번보고예들은 VPA와 carbapenem계항생제간의상호작용을 carbapenem계항생제 3종모두에서확인하였다. VPA은간질의일차치료제와널리사용되고있고, carbapenem계항생제역시다제내성그람음성간균에많이사용되고있으므로임상의사들은두약제간의상호작용과감소된 VPA의혈중농도로인해발생하는간질조절실패에대해숙지하고있어야한다. 어쩔수없이 VPA와 carbapenem계항생제를함께사용하는환자에서는 VPA의혈중농도에대한추적관찰이반드시필요하며, 감염균에감수성을보이는대체할수있는항균제가있다면
342 이상국 김정호 주진양외 1 인 항균제의교체를고려하여야하고, 만약꼭 carbapenem계항균제를사용해야할경우 VPA의혈중농도를자주점검하며다른항전간제로교체하는것을고려해보아야할것이다. 요약 Valproic acid (VPA) 는여러종류의간질의일차치료제로널리쓰이는약제이다. VPA는 paniepenem/betamipron이나 meropenem과같은 carbapenem계항생제와함께사용되었을때혈중농도가감소되는것으로알려져있다. 750병상규모의대학병원에서 2002년 1월부터 2006년 10월까지 carbapenem계항생제의병용투여로인한혈중 VPA의감소가관찰된 7예를조사하였고평균 70.4% 의 VPA 혈중농도감소를관찰하였다. 병용투여된 carbapenem계항생제는 panipenem이 1예, meropenem이 3예, imipenem이 2예, 그리고 imipenem과 meropenem을번갈아사용된경우 1예였다. Meropenem (n=4, 89.3% 감소 ) 이다른 carbapenem계항생제 (n=4, 51.5% 감소 ) 보다 VPA의혈중농도를더많이낮추었다 (P=0.03). 임상의사들은 VPA와 carbapenem계항생제를함께사용할때의상호작용과그에따른 VPA의혈중농도감소로인한간질조절실패가능성에대해숙지하고있어야하며만일병용투여된경우에는 VPA의혈중농도에대한추적관찰이필요하다. 참고문헌 1. Zaccara G, Messori A, Moroni F. Clinical pharmacokinetics of valproic acid--1988. Clin Pharmacokinet 1988;15:367-89. 2. Riva R, Albani F, Contin M, Baruzzi A. Pharmacokinetic interactions between antiepileptic drugs. Clinical considerations. Clin Pharmacokinet 1996;31:470-93. 3. Yu HY, Shen YZ, Sugiyama Y, Hanano M. Drug interaction. Effects of salicylate on pharmacokinetics of valproic acid in rats. Drug Metab Dispos 1990;18:121-6. 4. Sackellares JC, Sato S, Dreifuss FE, Penry JK. Reduction of steadystate valproate levels by other antiepileptic drugs. Epilepsia 1981; 22:437-41. 5. Mattson RH, Cramer JA, Williamson PD, Novelly RA. Valproic acid in epilepsy: clinical and pharmacological effects. Ann Neurol 1978;3:20-5. 6. Bowdle TA, Levy RH, Cutler RE. Effects of carbamazepine on valproic acid kinetics in normal subjects. Clin Pharmacol Ther 1979; 26:629-34. 7. Yamagata T, Momoi MY, Murai K, Ikematsu K, Suwa K, Sakamoto K, et al. Panipenem-betamipron and decreases in serum valproic acid concentration. Ther Drug Monit 1998;20:396-400. 8. Nagai K, Shimizu T, Togo A, Takeya M, Yokomizo Y, Sakata Y, et al. Decrease in serum levels of valproic acid during treatment with a new carbapenem, panipenem/betamipron. J Antimicrob Chemother 1997;39:295-6. 9. Fudio S, Carcas A, Pinana E, Ortega R. Epileptic seizures caused by low valproic acid levels from an interaction with meropenem. J Clin Pharm Ther 2006;31:393-6. 10. Santucci M, Parmeggiani A, Riva R. Seizure worsening caused by decreased serum valproate during meropenem therapy. J Child Neurol 2005;20:456-7. 11. Coves-Orts FJ, Borras-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Murcia-Lopez A, Palacios-Ortega F. Acute seizures due to a probable interaction between valproic acid and meropenem. Ann Pharmacother 2005;39: 533-7. 12. Clause D, Decleire PY, Vanbinst R, Soyer A, Hantson P. Pharmacokinetic interaction between valproic acid and meropenem. Intensive Care Med 2005;31:1293-4. 13. Nacarkucuk E, Saglam H, Okan M. Meropenem decreases serum level of valproic acid. Pediatr Neurol 2004;31:232-4. 14. Llinares Tello F, Bosacoma Ros N, Hernandez Prats C, Climent Grana E, Selva Otaolaurruchi J, Ordovas Baines JP. Pharmacokinetic interaction between valproic acid and carbapenem-like antibiotics: a discussion of three cases. Farm Hosp 2003;27:258-63. 15. De Turck BJ, Diltoer MW, Cornelis PJ, Maes V, Spapen HD, Camu F, et al. Lowering of plasma valproic acid concentrations during concomitant therapy with meropenem and amikacin. J Antimicrob Chemother 1998;42:563-4. 16. Shimada K. New antimicrobial agent series XLVI: panipenem/ betamipron. Jpn J Antibiot 1994;47:219-44. 17. Schmutzhard E, Williams KJ, Vukmirovits G, Chmelik V, Pfausler B, Featherstone A. A randomised comparison of meropenem with cefotaxime or ceftriaxone for the treatment of bacterial meningitis in adults. Meropenem Meningitis Study Group. J Antimicrob Chemother 1995;36(S):S85-97. 18. Norrby SR, Newell PA, Faulkner KL, Lesky W. Safety profile of meropenem: international clinical experience based on the first 3125 patients treated with meropenem. J Antimicrob Chemother 1995;36(S):S207-23. 19. Roe EK, Kim HK, Lee MJ, Ahn BS, Song YG, Kim JH. Three cases of deceasing serum valprooic acid concentration during concomitant use with meropenem. J Korean Soc Chemotherapy 2002;20: 333-41. ( 노은경, 김혜경, 이명진, 안보숙, 송영구, 김정호. Meropenem 동시사용으로인한 valprooic acid의혈중농도감소 3예. 대한화학요법학회지 2002;20:333-41.) 20. Kojima S, Nadai M, Kitaichi K, Wang L, Nabeshima T, Hasegawa
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