J Korean Soc Transplant 2010;24:182186 DOI: 10.4285/jkstn.2010.24.3.182 Original Article 면역억제제노출기간을고려한신이식후악성종양의조발생률 계명대학교동산병원이식혈관외과 1, 신장내과 2, 비뇨기과 3, 이식코디네이터 4 김효선 1 ㆍ서영민 1 ㆍ박의준 1 ㆍ김형태 1 ㆍ조원현 1 ㆍ황은아 2 ㆍ한승엽 2 ㆍ박성배 2 ㆍ김현철 2 ㆍ장혁수 3 ㆍ주신헌 4 Crude Incidence Rate of Malignancy after Kidney Transplantation Hyo Sun Kim, M.D. 1, Young Min Seo, M.D. 1, Ui Jun Park, M.D. 1, Hyoung Tae Kim, M.D. 1, Won Hyun Cho, M.D. 1, Eun Ah Hwang, M.D. 2, Seung Yeop Han, M.D. 2, Sung Bae Park, M.D. 2, Hyun Cheol Kim, M.D. 2, Hyuk Soo Jang, M.D. 3 and Sin Heun Joo, R.N. 4 Division of Transplant and Vascular Surgery, Department of Surgery 1, Division of Nephrology, Department of Internal Medicine 2, Department of Urology 3, Transplant Coordinator 4, Dongsan Medical Center, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Korea Background: The incidence pattern of malignancy after kidney transplantation is different from that of the general population. Because increased exposure to immunosuppressants results in an increased incidence of malignancy, institutional reports that do not consider duration of immunosuppression have limited value for providing future kidney recipients with the actual risk for malignancy or for developing a kidney allograft recipient surveillance program. Thus, we retrospectively analyzed our institutional data with regard to the duration of exposure to immunosuppressants. Methods: A total of 757 patients who had kidney transplantation and were followedup for at least 6 months at our hospital were reviewed retrospectively. The crude incidence rate (CI) was calculated by counting the days of exposure to immunosuppressants. Results: Most malignancies after kidney transplantation were solid tumors (85.3%). The CI of malignancies was 641.1 in allograft recipients and 329.6 in the general population per 100,000 persons per year. Solid tumor cancers of the stomach, liver, lung, breast, cervix, and pancreas showed an increased CI in the allograft recipient group than the general population but cancers of the thyroid and colon did not. Based on the type of immunosuppressive agent, the CI was highest in the cyclosporine group (866/12 months/100,000 persons) than the other groups. Conclusions: We have provided the CIs of cancers after kidney transplantation at our institute. The pattern of posttransplant malignancy is different from that of western countries. Nationwide registration is needed to provide a more rational approach to posttransplant cancer surveillance in Korea. Key Words: Posttransplant malignancy, Crude incidence rate, Postoperative complications 중심단어 : 이식후종양, 조발생률, 수술후합병증 서론 신이식에서강력한면역억제제의개발은거부반응빈도의감소를가져왔고이식신의생존율과이식환자의생존율의증가를가져온반면악성종양발생의증가라는문제를초래하였다. 신이식후악성종양의발병률이증 책임저자 : 김형태, 대구시중구동산동 194 계명대학교동산병원이식혈관외과, 700712 Tel: 0532507733, Fax: 0532507322 Email: htkim@dsmc.or.kr 접수일 : 2010 년 6 월 3 일, 심사일 : 2010 년 7 월 27 일게재승인일 : 2010 년 8 월 19 일 가하는것에대해외국에서는많은보고가있고국가단위의데이터관리를통해신뢰성있는자료들이제시되어이식후환자관리에서중요한자료로사용하고있다. 신이식후의악성종양의발생양상은일반인에서의악성종양의발생과는다르고국가별로도차이가있음이알려져있다 (14). 국내에서도학회차원에서이식환자의종양등록사업을추진하여왔으나데이터를입력함에있어의무나이득이없고, 각기관에서이식환자의데이터를전담할인력을갖추지못하는등의이유로데이터입력이제한적이어서큰도움이되지못하고있다. 국내에서도신이식후악성종양의발생에대한여러보고들이있으나 (59), 기관별로면역억제제종류나노출 J Korean Soc Transplant www.ksot.org 182 September 2010 Volume 24 Issue 3
기간이달라신이식환자에서악성종양의발생이일반인구에비해어느정도의상대적위험을가지는지객관적으로평가할수없다. 이에저자들은우리나라환자에서신장이식후종양발생률을면역억제제노출기간을고려한조발생률을산출하여일반인구와비교하여상대적위험도를평가하고자하였다. 대상및방법 1982년 11월부터 2009년 8월까지계명대학교동산의료원에서신이식을시행한 809명의환자중 3개월내사망또는이식신의기능이소실된환자를제외하고 6개월이상추적관찰이이루어진 757명의환자를대상으로의무기록을후향적으로분석하여면역억제제의종류, 면역억제제사용기간, 악성신생물의발생여부및발생시기, 종류등을확인하였다. 종양은조직학적또는영상의학적근거로진단하였다. 악성종양의조발생률은각환자에서면역억제제사용기간을합산하여연간 10만명당악성종양의발생률로환산하였다. 면역억제제사용 6개월이내발생한악성종양이나면역억제제중단 1년이후에악성종양이발견된경우는제외하였다. 일반인구에서악성종양의조발생률은국가암정보센터 (National Cancer Information Center) (10) 의 2007년주요암종별조발생률을사용하였다. 결과 이식시행당시환자들의평균연령은 36.7 세 (367 세 ) Table 1. Demographics of study population Age (years) Gender, Male (%) Living donor (%) Number of transplantation #1 #2 #3 Immunosuppressant Azathioprine Cyclosporine Tacrolimus Mean duration after transplant (months) (Range) Total patients (n=757) 36.7±11.5 (367) 488 (64.5) 581 (76.8) 690 (91.1) 66 (8.7) 1 (0.1) 45 (5.9) 394 (52.1) 318 (42.0) 108.3±69.7 (6297) Cancer patients (n=32) 39.1±11.7 (2259) 18 (52.9) 25 (78.1) 33 (97.1) 2 (6.2) 27 (84.4) 5 (15.6) 113.9±60.7 (12230) 였으며, 남자가 488명 (64.5%), 여자는 269명 (35.5%) 이었다. 생체이식이 581예 (76.8%), 사체이식이 176예 (23.2%) 였으며, 신이식을 1회받은환자가 690명 (91.1%), 2회받은환자가 66명 (8.7%), 그리고 3회받은환자가 1명 (0.1%) 이었다. 평균추적기간은 108.3±69.7개월 (6 297 개월 ) 이었다. 총 757명중 32명의환자 (4.2%) 에서 34예의악성종양이발생하였으며술후종양발생까지의평균기간은 113.9±60.7개월이었다. 평균연령은 39.1세 (22 59세) 였고, 남자가 18예 (52.9%) 였으며, 생체신이식이 25예 (78.1%) 였다. 가장많이사용된면역억제제는싸이클로스포린으로전체환자중 394명 (52.1%) 에서사용되었고타크로리무스는 318명 (42.0%), 아자티오프린은 45명 (5.9%) 에서사용되었다 (Table 1). 종양의종류는위암이 7예로가장많았고, 간세포암이 6예, 자궁경부암과림프종이각 4예, 폐암이 3예, 유방암과신세포암이각 2예, 갑상선암, 췌장암, 피부암, 뇌실막세포종그리고원발부위를모르는폐전이암이각 1예였다 (Table 2). 신장이식후전체악성종양의조발생률은 641.1로일반인구의 329.6에비해약 2배높았고, 성별로비교하였을때남성보다여성에서악성종양의조발생률이높았다 (Fig. 1). 각종양별신장이식후악성종양의조발생률은위암의경우 132.0으로일반인구 52.7에비해 2.5배높았고간세포암은 113.1로일반인구 30.4에비해 3.7배높았으며, 폐암은 56.6로일반인구의 36.3보다 1.6배높았다. Table 2. Numbers of malignancies among 757 kidney allograft recipients and their crude incidence rates Gastric cancer Hepatocellular carcinoma Cervical cancer Lung cancer Breast cancer Renal cell carcinoma Thyroid cancer Pancreascancer Lymphoma a Multiple myeloma Skin cancer Ependymoma Metastatic lung cancer N (%) 7 (20.6) 6 (17.6) 4 (11.7) 3 (8.7) 2 (5.8) 2 (5.8) 4 (11.7) Transplanted patient (n=34) 132.0 113.1 221.4 56.6 110.7 43.7 18.9 18.9 76.6 7.7 11.1 24.8 61.3 General Population b 52.7 30.4 14.8 36.3 47.4 5.8 43.1 8.0 6.6 1.4 a gastric lymphoma=1, nonhoskins' lymphoma=1, large B cell lymphoma=1, lymphoma in the cervical lymph node=1; b National Cancer Information Center, 2007. J Korean Soc Transplant www.ksot.org 183 September 2010 Volume 24 Issue 3
Fig. 1. Crude incidence rate of overall malignancy (number/12 months/100,000 population). Fig. 2. Crude incidence rate according to immunosuppressive agents (number/12 months/100,000 population). 자궁경부암은 221.4로일반인구에서 14.8보다 14.9배높은양상을보였다. 유방암은 110.7로일반인구의 47.4보다 2.3배높았다. 림프종은 76.6으로일반인구의 6.6보다 11.6배높았다. 신세포암은 43.7로일반인구에서 5.8에비해신이식후면역억제제를사용하는환자에서 7.5배높았다. 갑상선암은 18.9로일반인구의 43.1보다낮은조발생률을보였고, 췌장암은 18.9로일반인구의 8.0보다높은조발생률을보였다. 피부암의조발생률은 11.1이었으나국내일반인구의조발생률의통계가없어비교할수없었다. 대장암은일반인구에서조발생률이 43.1로세번째로많은암종이나본연구에서대장암의발생은없었다 (Table 2). 주면역억제제에따른종양발생빈도와조발생률은싸이클로스포린을사용한 394명중 27명에서발생하여조발생률은 866이었고, 아자티오프린을사용한 45명중 2 명에서발생하여조발생률은 435였다. 타크로리무스를사용한 318명중 5명에서악성종양이발생하여조발생률 307로가장낮았다 (Fig. 2). 고찰새로운면역억제제들이사용됨에따라급성거부반응의빈도는감소하고이식신의생존및이식환자의생존율은증가하였다. 신이식환자의이식초기사망원인은주로감염성질환이나이식후기사망원인은주로심혈관계질환과악성종양이다. 최근의심혈관계질환치료의발달로심혈관계질환에의한사망은감소하고있으나악성종양에의한사망은증가하고있으며 (11), Buell 등 (10) 은향후이식환자에서사망원인으로악성종양이심혈관계질환을넘어설것으로주장한다. 현재까지장기이식환자에있어서악성종양의조기검진의효과여부를보는전향적연구는부족한상태이다. 본기관에서는신이식후악성종양검진프로그램에따라정기적인검사를시행하며, 남자환자에서는매년흉부 Xray 촬영, 대변잠혈검사및 prostate specific antigen (PSA) 을시행하고, 여자환자에서는매년흉부 Xray 촬영, 대변잠혈검사, 유방촬영및자궁경부암검사를시행한다. 추가적으로모든성인환자에서 2년에한번위내시경검사를권고하고있으며, 50세이상의환자에서는 5년에한번대장내시경검사를권고하고있다. 국내보고들에서는신이식후악성종양의발생률은 2 5% 로보고되고있다. Ro 등 (9) 은신이식환자에서 37 년간의관찰기간동안 4.3% 의악성종양발생률을보고하였고 Park 등 (12) 은 18년의관찰기간동안 2.9%, Kim 등 (6) 은 11년의관찰기간동안 1.27% 의발생빈도를보고하여관찰기간이길었던기관에서악성종양발생률이더높은경향을나타냈다. 신이식후악성종양의발생은면역억제제의노출기간과밀접한관련이있고, 장기적인면역억제제의사용은악성종양의누적발생률을증가시킨다고알려져있다 (10). 악성종양의발생률을비교하여평가하기위해서는관찰기간과면역억제제의노출기간을감안할필요가있다. 본연구에서는신이식후 27년간의관찰기간중악성종양의발생빈도는 4.2% 로장기간의관찰기간을대상으로한, Ro 등 (9) 의보고와유사한결과를보였다. 전체악성종양의조발생률은 641.1로일반인구의 329.6보다약 2배높았다. 국내투석환자들의종양발생의상대위험도는보고된바없으나외국의보고에따르면 1.35 정도로이를고려하면이식에의해증가되는위험은 1.5배정도로생각된다 (3). 본연구에서는위암, 간세포암, 폐 J Korean Soc Transplant www.ksot.org 184 September 2010 Volume 24 Issue 3
암, 유방암, 자궁경부암, 췌장암및림프종이일반인구에비해조발생률이높았고, 갑상선암과대장암은일반인구에비해조발생률이낮았다. 악성종양의발생률에따른순서는위암이가장높았고간세포암, 자궁경부암, 림프종, 폐암, 유방암, 신세포암, 피부암순이었으나, 조발생률에따른순서는자궁경부암이가장높았고다음으로, 위암, 간세포암, 유방암, 림프종, 폐암, 신세포암, 갑상선암, 췌장암이었다. 본연구를포함한국내의보고들에서는신이식후가장빈발하는악성종양은일반인구에서도가장빈도가높은위암으로피부암의발생률이가장많은서구와는차이가있었다 (2,3,9). van Leeuwen 등 (13) 은이식장기기능부전으로면역억제제를중단한경우종양발생위험도가감소함을보고하여면역억제제의사용이이식후종양발생의원인이됨을보여주었다. 또한, 카포시육종, 비호지킨림프종, 구강암등주로바이러스감염이원인으로규명되어있는종양들은확연히감소하나신부전과관계되는것으로알려진신장암은계속증가한다고하였다. Vajdic 등 (3) 도신부전환자에서투석중악성종양의상대위험도가일반인구에비해 1.35이나이식후에 3.27로증가하고주로바이러스감염과관련된종양이증가하는것으로보고하였다. 서구의보고에서는신이식후자궁경부암의발생률의증가가뚜렷하지않았으나본연구에서는자궁경부암의상대위험도가일반인구에비해가장증가하였고, 이는바이러스감염과관련한종양이기때문으로해석된다. 면역억제제의종류에따른악성종양의발생률을비교하였을때싸이클로스포린을사용한환자에서악성종양의조발생률이가장높았는데, 면역억제제의종류에따른악성종양의발생률은연구마다차이가있어 Kasiske 등 (2) 은타크로리무스를사용한환자에서피부암의발생이다소낮은것으로보고하였고, Webster 등 (14) 은메타분석에서싸이클로스포린과타크로리무스를사용하였을때악성종양의발생빈도의차이가없었다고밝혔다. 그러나, 칼시뉴린저해제인싸이클로스포린과타크로리무스를사용하였을때악성종양의발생빈도는증가한다는의견이일반적이다 (15). 국내보고에서 Bang(16) 은타크로리무스를사용한군에서악성종양의발생빈도가 3.4% 로싸이클로스포린을사용한군 (7.6%) 보다낮은빈도를보고한바있다. 최근종양억제효과를보이는시롤리무스가암종예방에도움이되는것으로보고되고있으나, 국내에서는이에대한데이터를제시할정도의사용경험은없는상태이다 (15,17). 서구의경우신이식후면역억제제를사용하는환자에서유방암은증가되지않는것으로알려져있으나저자들의연구에서는유방암의조발생률이일반 인구에비해 2.3배높았다. 이는우리나라여성들의유방암발생연령이서구에비해 10년정도낮고, 이식후종양발생은연령에반비례하여증가하는것에기인한것으로해석된다 (18). 일반인구와비교하여상대적인위험도를보다정확하게비교하기위해서는연령이나성별등의요소를고려한표준화발생률 (standardized incidence rate) 을산출하여야하나단일기관연구인관계로대상의숫자가적어제한이있었다. 결론 본연구에서는신이식후면역억제제의노출기간을고려한악성종양의조발생률을산출하여일반인구에서의악성종양조발생률과비교하여악성종양발생의위험도를평가하였다. 일반인구에서가장많은위암이이식환자에서가장많았다. 서구에서는발생률이높은피부암이본연구에서는조발생률은높지않았으나, 서구에서는신이식후위험도가증가되지않는것으로알려진유방암의발생이신이식환자에서높았고, 자궁경부암의조발생률또한일반인구에비해높아서구와우리나라의신이식후악성종양의발생양상에는차이가있었다. 국내의신이식대상자에게정확한정보를제공하고이식후적절한종양선별검사프로그램을마련하기위해서는학회를중심으로신이식환자의종양등록사업을통해우리나라에서의신이식후악성종양의발생위험에대한객관적인평가가이루어져야할것으로생각된다. REFERENCES 1) Adami J, Gäbel H, Lindelöf B, Ekström K, Rydh B, Glimelius B, et al. Cancer risk following organ transplantation: a nationwide cohort study in Sweden. Br J Cancer 2003;89:12217. 2) Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson DT, Wang C. Cancer after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 2004;4:90513. 3) Vajdic CM, McDonald SP, McCredie MR, van Leeuwen MT, Stewart JH, Law M, et al. Cancer incidence before and after kidney transplantation. JAMA 2006;296:2823 31. 4) Kong JM. Malignancy in renal transplant recipients. J Korean Soc Transplant 2009;23:1304. ( 공진민. 신장이식환자의악성종양. 대한이식학회지 2009;23:1304.) 5) Kim SS, Min SK, Huh S, Jung IM, Ha JW, Ahn CR, et al. Malignancy in renal transplant recipient. J Korean Soc Transplant 1999;13:1339. ( 김성수, 민승기, 허승, 정인목, 하종원, 안규리, 등. 신이식후발생한악성종양. 대한이식학회지 1999;13:1339.) J Korean Soc Transplant www.ksot.org 185 September 2010 Volume 24 Issue 3
6) Kim GH, Choi JH, Jeong JH. Malignancy in renal transplant recipients. J Korean Soc Transplant 2002;16:2158. ( 김근환, 최재호, 정준헌. 신이식후발생한악성종양. 대한이식학회지 2002;16:2158.) 7) Kim MJ, Kim HJ. Prevalence of cancers in korean recipients of renal transplant. Korean J Nephrol 2002;21:36774. ( 김명재, 김희진. 한국인의신이식후암발생빈도. 대한신장학회지 2002;21:36774.) 8) Kim JY, Kim SH, Kim YS, Choi BS, Kim JC, Park SC, et al. Report of 1,500 kidney transplants at the Catholic University Of Korea. J Korean Soc Transplant 2006;20: 17280. ( 김진영, 김수현, 김영수, 최범순, 김준철, 박순철, 등. 톨릭대학교의과대학에서시행한신장이식 1,500 예의성적보고. 대한이식학회지 2006;20:17280.) 9) Ro H, Kim SM, Kim KW, Hwang YH, Yang JS, Oh KH, et al. Malignancy after kidney transplantation. J Korean Soc Transplant 2006;20:18792. ( 노한, 김선문, 김기원, 황영환, 양재석, 오국환, 등. 신이식후발생한악성종양 : 단일기관에서의 37 년발생양상분석. 대한이식학회지 2006;20: 18792.) 10) Buell JF, Gross TG, Woodle ES. Malignancy after transplantation. Transplantation 2005;80(2 Suppl):S25464. 11) Mazuecos A, Muñoz Terol JM, García Alvárez T, Sola E, Rodríguez Benot A, Dsuna A, et al. Increase in malignancies as cause of death in renal transplant patients. Transplant Proc 2009;41:215962. 12) Park SH, Cho JH, Jang MH, Shin YB, Cho YJ, Kim JC, et al. Malignancy following renal transplantation. J Korean Soc Transplant 2000;14:816. ( 박선희, 조지형, 장민화, 신용봉, 조영준, 김준철, 등. 신이식후에발생한악성종양. 대한이식학회지 2000;14:816.) 13) van Leeuwen MT, Webster AC, McCredie MR, Stewart JH, McDonald SP, Amin J, et al. Effect of reduced immunosuppression after kidney transplant failure on risk of cancer: population based retrospective cohort study. BMJ 2010;340:c570. 14) Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: metaanalysis and metaregression of randomised trial data. BMJ 2005;331:810. 15) Kauffman HM, Cherikh WS, Cheng Y, Hanto DW, Kahan BD. Maintenance immunosuppression with targetofrapamycin inhibitors is associated with a reduced incidence of de novo malignancies. Transplantation 2005; 80:8839. 16) Bang BK. Malignancy in renal transplant recipients. Korean J Nephrol 2006;25:S497503. ( 방병기. 신장이식환자에서암의발생. 대한신장학회지 2006;25:s497s503.) 17) Campistol JM. Minimizing the risk of posttransplant malignancy. Transplantation 2009;87(8 Suppl):S1922. 18) Webster AC, Craig JC, Simpson JM, Jones MP, Chapman JR. Identifying high risk groups and quantifying absolute risk of cancer after kidney transplantation: a cohort study of 15,183 recipients. Am J Transplant 2007;7:214051. J Korean Soc Transplant www.ksot.org 186 September 2010 Volume 24 Issue 3