Special Contribution http://dx.doi.org/10.4235/jkgs.2012.16.3.108 노인소화기환자에서경구용항생제의사용 한올바이오파마 1, 서울대학교의과대학내과학교실 2, 분당서울대병원소화기내과 3 최성준 1 이동호 2,3 Use of Oral Antibiotics in Elderly Gastrointestinal Patients Seong Choon Choe, MD 1, Dong Ho Lee, MD 2,3 1 Executive Office, Hanall Biopharma, Seoul, 2 Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, 3 Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea Oral antibiotics are usually prescribed for geriatric patients for the treatment of infectious diarrhea and management of hepatic encephalopathy. But oral antibiotics have systemic adverse events, so many doctors face the issue of choosing the right antibiotics. Rifaximin, an intestinal topical antibiotic that exhibits a wide antimicrobial activity against both aerobic and anaerobic bacteria, has various indications, such as acute bacterial diarrhea caused by Gram positive and negative bacteria, traveler s diarrhea, small intestine bacterial overgrowth, prevention of infection after gastrointestinal surgery, and the management of hepatic encephalopathy with hyperammoniemia. But there are few clinical trial data on the geriatric population. Hence we reviewed the clinical study data that included geriatric patients in their clinical trials. Based on our literature searches, only one clinical trial on acute bacterial diarrhea was performed only for geriatric patients. Other clinical trials for various indications usually recruited elderly patients, but the number of elderly patients was limited. However, generally speaking, rifaximin showed good efficacy and safety profile in acute bacterial diarrhea caused by Gram positive and negative bacteria, traveler s diarrhea, small intestine bacterial overgrowth, prevention of infection after gastrointestinal surgery, and the management of hepatic encephalopathy with hyperammoniemia; and there were no differences in efficacy and safety, compared to the nongeriatric population. We concluded that rifaximin is a good therapeutic option for various gastrointestinal indications, and shows good efficacy and an excellent safety profile, compared to other oral agents. For more evidence on the geriatric population, we propose clinical trials on elderly patients for each indication. Key Words: Antibiotics, Rifaximin, Traveler s diarrhea, Hepatic encephalopathy 서 론 감염성설사, 간성혼수등의소화기환자에서경구용항생제가치료, 또는예방목적으로많이사용되고있다. 감염성 Received: June 12, 2012 Revised: July 25, 2012 Accepted: July 25, 2012 Address for correspondence: Dong Ho Lee, MD, PhD Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, 82 Gumi-ro 173 beon-gil, Bundang-gu, Seongnam 463-707, Korea Tel: +82-31-787-7006, Fax: +82-31-787-4051 E-mail: dhljohn@snubh.org 설사의경우에는 ciprofloxacin 등의퀴놀론항생제, azithromycin 등의마크로라이드계항생제등이사용되어왔으나, 현재로는이런항생제에대한내성균이생겨났고, 따라서세계의여러지역에서는더이상사용되지못하는실정에이르렀다. 간성혼수의경우에는 metronidazole, 경구용 vancomycin 등이사용되어왔으나, 이제는흔히사용되지않는현실이다. 특히노인소화기환자는동반된질환이많아다른약제의복용이흔하며, 동반된질환의영향으로전신적부작용이생기는경우가많아서흔히젊은환자에서사용되는경구용항생제의사용에많은제한을받고있다. 따라서전신적으로흡수가되지않는경구용항생제의필요성이높아졌으며, 108 J Korean Geriatr Soc 16(3) September 2012
최성준과이동호 : 노인환자에서항생제의사용 이러한이유로리팜피신계통의리팍시민이개발되었다. 리팍시민 (Rifaximin) 은 0.4% 미만으로체내로흡수되는, 장관을주작용부위로하는항생제로약 25년전이탈리아에서개발되었고, 현재에는우리나라를비롯한여러나라에서사용되고있다 1). 리팍시민은그람양성및음성호기성균및혐기성균에넓은시험관내살균효과가있으며, 좋은내약성을보여주면서, 임상적으로유의한약물상호작용이나, 항생제에대한세균내성과관련이없다고알려져있다. 현재우리나라식품의약품안전청의허가에따른효능및효과를살펴보면, 1) 그람양성균및그람음성균에의한급성장염, 2) 장내세균상의이상으로인한설사 ( 여름철설사, 여행자설사, 소장결장염 ), 3) 위장관수술전후감염의예방, 4) 고암모니아혈증치료의보조요법으로다양한소화기질환에서사용하도록하고있다. 허가된용법및용량으로는성인및 12세이상은 1일체중 kg 당리팍시민으로서 10-12 mg, 12세이하의소아는 1일체중 kg 당 20-30 mg 을투여한다고되어있다. 또한다양한적응증및질환에서임상시험들이계속진행되고있어최근까지도임상시험에대한많은논문들이출판되고있다. 그러나노인소화기환자에서의임상시험은매우제한적이며, 또한임상적인사용례에대한분석도별로없는실정이다. 본종설에서는현재까지출판된노인소화기환자에서의의학적근거들을각각의적응증별로살펴보고, 현재적응증이없지만, 향후사용할수있는가능성이있는질환들에대하여알아보고, 결론적으로리팍시민을노인소화기환자에서어떻게적절히사용할수있을지를파악하여보고자한다. 본론 1. 세균성설사 (bacterial diarrhea) 에대한근거 3-5일로역시달랐지만, 효과를일관성있게보여주었으며, 이상반응의발생에서도임상적으로유의한중대한이상반응이보고되지않았다는것이공통점이다. 세균성설사에대한노인환자에서의리팍시민에대한대표적인임상시험은 1988년 Della Marchina 등 7) 에의하여발표되었는데, 총 121명의평균 73세이상의급성이면서심한설사 ( 최근 24시간이내에 5회이상 ) 를보이는노인환자를대상으로 63명은리팍시민 200 mg PO tid 로, 나머지 58명은위약을 7일간투여하여비교하였다. 결과는설사의횟수, 변의경도및동반된증상측면에서리팍시민투여군이위약군에비하여통계적으로유의한호전을보였다 ( 각각 p<0.05). 리팍시민투여군에서투여 4일째대부분의증상이소실됨을알수있었다. 우리나라의연구로는 Hong 등 8) 이 2010년에발표한논문을살펴보면, 19-75세의총 143명의급성감염성설사환자를리팍시민군과시프로플록사신군으로무작위배정하여 3일간치료하였는데, 리팍시민 400 mg과시프로플록사신위약을하루 2회, 시프로플록사신 500 mg과리팍시민위약을하루 2회씩투여하였다. 결과로는 time to last unformed stool (TLUS) 가양군간에차이가없었으나 (36.1시간대 43.6시간, p=0.163), 리팍시민군이약간단축된경향을보였고, 이상반응에서도양군간에차이가없어, 리팍시민이시프로플록사신과동등한유효성과안전성을보임을증명하였다. 위와같은연구들에서살펴보았을때, 전체적으로리팍시민이유효한치료이며, 내약성에문제가없었기때문에 65세이상의세균성설사환자에서안전하게사용할수있음을알수있었다. 2. 여행자설사 (traveler's diarrhea) 세균성설사는병인성인세균이장관점막을침입하거나장독소를생성하여생기는것으로알려져있다. 리팍시민의치료효과에대해서는 Palermo 등 2) 이 1984년에발표한이후에 Mazzitelli 등 3), Vinci 등 4), Luttichau 등 5), Fiorentino 등 6) 이주로리팍시민이개발된이탈리아의환자를대상으로연구하여출판한바가있다. 이들연구에서대체로일부의 65세이상의노인환자가포함되었고, 리팍시민의용량도 200 mg PO bid로부터 200 mg PO qid까지다양하였고, 치료기간도 현재까지미국에서는유일하게비침습성대장균에의한여행자설사의치료에만리팍시민이허가되어있다. 현재허가된용량은 200 mg PO tid 으로 3일간복용하는것이다. 세개의임상연구에서리팍시민이설사기간을단축시킨다는것을보여주었다. Taylor 등 9) 은여행자설사를가진 399명의 18-80세환자들은리팍시민, 시프로플록사신및위약군으로무작위배정을하였으며, 각각리팍시민 200 mg PO tid, 시프로플록사신 500 mg PO bid와한번의위약, 그리고위약 J Korean Geriatr Soc 16(3) September 2012 109
Seong Choon Choe and Dong Ho Lee: Use of Antibiotics in Elderly Patients 하루 3번을설사시작후 72시간이내에시작하여 3일간치료를하였다. 결과로 TLUS인일차결과변수에서리팍시민군이위약군에비해유의하게단축되었으며 (p=0.0014; risk ratio [RR], 1.63), 시프로플록사신군도위약군에비해유의하게단축되었다 (p=0.0003; RR, 1.89). 이상반응측면에서는세군에서유의한차이가없었다. Steffen 등 10) 의연구에서는여러대륙에서온총 380명의환자로연령은 16-72세였다. 이들을위약군, 리팍시민하루 600 mg 투여군, 리팍시민하루 1,200 mg 투여군으로무작위배정을하였으며, 각각 3일간치료하였다. 결과로는위약군에비하여리팍시민군에서 TLUS 가유의하게감소하였는데, 리팍시민군간에는차이가없었다 ( 각각 p=0.0001, p=not significant). 또한리팍시민치료군에서임상적으로유의한중대한이상반응이나타나지않아, 내약성이좋음을확인하였다. Martinez-Sandoval 등 11) 은미국에서멕시코로여행을하는환자에서의연구를발표하였는데, 이연구에서는 75세의환자까지등록되었으며, 결과에서리팍시민 200 mg PO tid 로 14일간복용하였을때위약군보다여행자설사에서 58% 의보호율 (95% confidence interval [CI], 35 to 73) 을보이고, 내약성에서도문제가없었다고보고하고있다. De la Cabada Bauche 와 DuPont의종설 12) 에따르면중등도의여행자설사에서리팍시민이시프로플록사신과아지스로마이신과동일하게추천된다고기술하고있다. 3. Clostridium difficile 와동반한설사 Clostridium difficile은혐기성그람양성균으로독소를분비하는간균으로주로대변- 구강경로로전파된다. 특히병원내감염이문제가되며, 대부분의경우병원비를증가시키는중요한원인이다. 예방의가장좋은방법은손을청결하게관리하고, 감염된환자를격리하며, 불필요한항생제의사용을줄이는것이다. 이러한 C. difficile 의감염으로위막성장염이생기면치료에잘반응하지않는지속성설사를나타낼수있다. 치료로는현재메트로니다졸또는반코마이신이사용되고있으며 13), 여러연구에서유병률및사망률을줄이는결과를볼수있지만, 두항생제는부작용이많아, 일부환자에서는사용이제한될수있다. 따라서리팍시민을 C. difficile과동반된설사에사용하려는 시도가있었으며, 초기에 3개의작은증례보고 14) 에서 20명의환자에게리팍시민을 2-4주동안 400-1,200 mg PO를 2회또는 3회분복하여, 67-88% 의반응률을보였다. 조금더큰연구로는 Rubin 등 15) 이발표한논문에서파일럿연구를볼수있는데, 60 세의환자 4명이포함된 8명의환자에게리팍시민일일 1,200 mg 을 10일간투여하였다. 이중전에도 C. difficile 감염의병력이있는환자는 1명이었으며, 10주치료후단 1명만이재발하였으며, 계속관찰시에도 52일째 1명의환자에서재발을보고하여리팍시민의우수한효과를나타내었다. 위약대조군의무작위배정이중맹검임상시험으로는 Garey 등 16) 의연구가있다. 이들은 65세이상의노인환자가포함된 C. difficile 감염환자에서표준치료를 10-14일을받은후, 맹검하여리팍시민 400 mg PO tid 와위약을 20일간투여후대조하여비교하였다. 결과로는위약군이리팍시민투여군에비해통계적으로유의하게반복적설사가많았으며 (hazard ratio, 2.72; p=0.010), 이는환자를 65세이상과 65세미만을나누었을때에도변화가없었다. 이상반응에서도위약군에서 1명, 리팍시민군에서 2명으로모두경증에서중등증의이상반응을보였으며, 양군간에차이가없었다. 따라서 C. difficile의감염에의한설사에서도리팍시민이노인환자에게효과적이면서안전하게사용될수있음을증명하였다. 4. 과민성장증후군 (irritable bowel syndrome, IBS) Pimentel 등 17) 의연구에서 ROME I 기준에따라진단된과민성장증후군환자 18-65 세의 87명을대상으로리팍시민 400 mg PO tid와위약군으로배정하여 10일간치료하였다. 10주후에관찰한 IBS 증상에서리팍시민군이위약군보다현저하게호전되었다 (p=0.020). 또한리팍시민군에서치료후 bloating score 가더낮았다. 따라서과민성장증후군환자에서리팍시민치료후 10주까지 IBS 증상의개선이있었다는것을증명하였다. 과민성장증후군에서가장큰연구로서 2010년 Pimentel 등 18) 이 New England Journal of Medicine에발표한 TARGET 1과 TARGET 2 연구이다. 이연구에서 65세이상의노인환자가 10% 를초과하여등록되었으며, 과민성장증후군중변비가없는아형의환자를대상으로하였다. 110 J Korean Geriatr Soc 16(3) September 2012
최성준과이동호 : 노인환자에서항생제의사용 총 1,260명환자를대상으로리팍시민 550 mg PO tid 와위약을 2주간투여하였고, 이후 10주를관찰하였다. 일차결과변수로 global IBS 증상이적절히개선되는환자의비율이었다. 첫 4주에 global IBS 증상의개선을보인환자는리팍시민군에서통계적으로유의하게많았으며 (p=0.01 in TARGET 1, p=0.03 in TARGET 2), bloating도리팍시민군에서유의하게감소하였다 (p=0.005 in TARGET 1, p=0.02 in TARGET 2). 이상반응은리팍시민군과위약군에서차이가없었다. Menees 등 19) 에의한메타분석에따르면리팍시민이위약에비해 global IBS 증상개선에통계적으로유의함을보였으며 (odds ratio, 1.57; 95% CI, 1.22 to 2.01), 또한 bloating의증상도유의하게개선하는것을보여주었다. 따라서리팍시민은위약보다우월한치료성적을보여주었으며, 안전성에서는위약과유사한이상반응발생률을보여주었다. Chey 등 20) 의종설에따르면과민성장증후군중변비가없는아형에서리팍시민은 1B의근거를가진것으로기술되어, 노인환자에서도사용에충분한근거를갖춘것으로판단하고있다. 횟수의감소및복부둘레의호전이리팍시민투여군에서활성탄투여군보다통계적으로유의하게차이가남을알수있었다 (p<0.05, p<0.02). 따라서결론적으로단기간리팍시민의사용으로장관내수소의발생을줄이고, 과도한가스발생으로인한증상을감소시킬수있었다. Di Stefano 등 23) 의다른논문에서는 20-84세의 SIBO 환자 21명을대상으로 7일동안리팍시민 400 mg PO tid 과클로르테트라사이클린 333 mg PO tid 를투여하고비교하는연구를진행하였는데, 리팍시민투여군에서통계적으로유의하게치료전, 후의금식시수소배출, 최대수소배출, 총수소배출이감소함을알수있었고 (p<0.03, p<0.01, p<0.05), 이에따른증상인설사, 복명 (borborygmi), 나른함 (lassitude), 평균누적점수가통계적으로유의하게감소하는것 (p<0.05, p<0.05, p<0.03, p<0.01) 을관찰할수있었다. Quigley 와 Abu-Shanab 의종설 24) 에따르면리팍시민하루 800-1,200 경구투여로 SIBO 에효과를볼수있음이기술되어있어, 노인환자에게도효과적인치료법이될수있다고사료된다. 5. 소장세균과증식 (small intestine bacterial overgrowth, SIBO) 소장세균과증식은주로소장내혐기성세균이과증식하여야기되는만성흡수장애증후군으로정의할수있다. Corazza 등 21) 은 11-81세의 SIBO가의심되는 12명의환자들중첫 6명은리팍시민 400 mg PO bid, 둘째 6명은 400 mg PO tid 로 5일간연속투여한후락툴로오스수소호기검사를전후로시행하여유효성을판정하였다. 총 12명중 8명에서리팍시민투여후수소호기검사음성이되었으며, 10명에서증상의호전이관찰되어, 리팍시민이 SIBO 에효과가있다는근거를마련하였으며, 특히 60세이상의노인환자가 6명이포함된결과였다. Di Stefano 등 22) 은 19-72세의장관가스로인한증상이의심되는 34명의환자에게호기수소및메탄검사를시행하고양성인환자에게리팍시민 400 mg PO bid과활성탄 400 mg PO bid 로무작위배정하여 7일간투여하였다. 결과로장관에서메탄의생성은양군에서차이가없었지만, 장관내수소의발생이감소하였다. 또한가스의발생과관계가있는방귀 6. 간성뇌증 (hepatic encephalopathy) 간성뇌증에대한임상시험자료는 Puxeddu 등 25) 의논문에서 30세부터 86세의환자를대상으로한결과가있다. Grade 1에서 3까지의간성뇌증환자 55명을대상으로리팍시민일일 1,200 mg로 15일투여하였을때 ( 이때락툴로오스도같이투여함 ), 모든증상및징후의호전을보여, 리팍시민이간성뇌증에사용될수있다는가능성을보여주었다. Miglio 등 26) 은 77세환자까지포함된환자군에서리팍시민과네오마이신을비교하였으며, 이때의환자들은 Grade 1과 2의간성뇌증을가지고있었다. 리팍시민군은하루 400 mg PO tid 로복용하도록하였으며, 네오마이신군은 1g PO tid로여섯달동안첫 14일간연속투여하도록하였다. 결과로는언어, 기억, 행동, 기분등대부분의결과변수에서양군에서모두투여전보다통계적으로호전됨을보여주었으며, Reitan test 에서만리팍시민군이네오마이신군보다통계적으로유의하게호전됨을보여주었다 (p<0.02). 이로서리팍시민이기존의치료와동등이상의효과를가진다는것을증명할수있었다. Sama 등 27) 은락툴로오스에반응하지않거나, 사용할수없는 J Korean Geriatr Soc 16(3) September 2012 111
Seong Choon Choe and Dong Ho Lee: Use of Antibiotics in Elderly Patients 환자군에서리팍시민을투여하는파일럿임상시험을하였는데, 이환자군에는 68세의환자도포함되어있었다. 리팍시민 400 mg PO tid 로열흘간사용하였을때, Portosystemic Encephalopathy Index가모든환자에서유의하게호전되었으며, 특이한임상적이상반응은없어서락툴로오스에반응하지않는환자들에게리팍시민이유용하게사용될수있다는근거를보여주었다. 간성뇌증의재발에관한연구는 Bass 등 28) 의논문이있는데, 최근 6개월간적어도 2번이상의간성뇌증을보인고위험군의환자에게리팍시민 550 mg PO bid 와위약을 24주간투여하여재발률을비교하였다. 결과로리팍시민은위약에비하여간성뇌증증상의발현을 58% 감소시켰으며 (p<0.001), 간성뇌증으로인한입원을 50% 감소시켰다 (p=0.01). 세부군분석에서 65세이상의환자군에서통계적으로유의하게호전되는것을보여주어 (p=0.01), 65세미만의환자군과동일한양상 (p< 0.001) 을보여주었다. 따라서고위험군에서 24주의리팍시민투여가도움이된다는결과를보여주고있다. 최근에 Eltawil 등 29) 에의하여발표된메타분석에서도리팍시민의기존의경구용제제보다적어도동등이상의유효성을보이면서 (p=0.07), 더나은내약성을보여준다는결론 (p= 0.001) 을내리고있다. 따라서노인간성뇌증환자에서도리팍시민은효과적으로사용될수있으며, 내약성측면에서다른경구용제제보다유리하다고생각할수있다. CONFLICT OF INTEREST 이논문의제 1 저자최성준은한올바이오파마의임원이다. 요약 리팍시민은그람양성균및그람음성균에의한급성장염, 장내세균상의이상으로인한설사 ( 여름철설사, 여행자설사, 소장결장염 ), 위장관수술전, 후감염의예방, 고암모니아혈증치료의보조요법에폭넓게사용되어왔으나, 임상시험의근거는노인환자에게그리많지않았으며노인환자를대상으로한연구는급성세균성설사를대상으로한하나의연구에불과하였다. 그러나다양한적응증에대한많은임상시험에서는대부분노인환자가소수이지만포함되어있었고, 리팍시민의특성으로살펴보면체내흡수가거의되지않는 장점으로적응증및그외의소화기질환에서확실한유효성을보이면서도위약과유사한안전성프로필을보여주고있다. 이런점이노인환자에서리팍시민을안전하게사용할수있다는간접적인증거를제시하고있다고할수있겠다. 이논문의제한점은고연령군의환자에서약제의안전성및유효성에대한언급을하기위해서는연령별대조군연구및메타분석의통계적분석이필요하나, 노인환자에대한자료가많지않고, 또한원자료에대한접근이가능하지않아서시행되지못한점이다. 향후이점은보완의가능성을염두에두고있다. 또한확증적인추가적인근거의확보를위하여특히우리나라에많은과민성장증후군, 간성뇌증환자중노인환자에대한임상시험이더시행된다면그근거의신뢰가더높아질것이며, 이로인하여리팍시민과같은경구용항생제의적절한사용례가증가할것으로사료된다. REFERENCES 1. Chen LF, Kaye D. Current use for old antibacterial agents: polymyxins, rifamycins, and aminoglycosides. Med Clin North Am 2011;95:819-42, viii-ix. 2. Palermo G, Di Gregorio P, Coffa G. Effectiveness of the L105 compound in the treatment of acute diarrhoeal diseases. A short-term controlled study. Med Praxis 1984;5:147-52. 3. Mazzitelli M, Brega G, Dirani D, Andalo A. Antidiarrhoeal effectiveness and tolerance in man of a local antibiotic: Rifaximin comparative assessment using a control drug. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1984;6:301-6. 4. Vinci M, Gatto A, Giglio A, Raciti L, D'Avola G, Salanitri G, et al. Double-blind clinical trial on infectious diarrhoea therapy: Rifaximin versus placebo. Curr Ther Res Clin Exp 1984;36:92-9. 5. Luttichau U, Arcangeli P, Sinapi S. The use of Rifaximin in the treatment of acute diarrhoeal enteritis: open study. Panminerva Med 1985;27:129-32. 6. Fiorentino F, Simioli F, Conte M, Postiglione A, Cinque F, Santaniello A. Open study on the antidiarrhoeal effectiveness of the L 105 compound. Chemioterapia 1984;3:132-5. 7. Della Marchina M, Renzi G, Palazzini E. Infectious diarrhea in the aged: controlled clinical trial of rifaximin. Chemioterapia 1988;7:336-40. 8. Hong KS, Kim YS, Han DS, Choi CH, Jang BI, Park YS, et al. Efficacy of rifaximin compared with ciprofloxacin for the treatment of acute infectious diarrhea: a randomized 112 J Korean Geriatr Soc 16(3) September 2012
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