간세포암에서의표적치료 울산대학교의과대학서울아산병원내과 이한주 Targeted therapy in hepatocellular carcinoma Han Chu Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Surgical resection, transarterial chemoembolization, percutaneous ethanol injection therapy, radiofrequency ablation, and orthotopic liver transplantation are now widely used for the treatment of hepatocellular carcinoma, but there has been no standard therapy for patients with advanced stage. Recent advances in molecular biology have identified several important signal transduction pathways during hepatocarcinogenesis, which enables us to control the key elements of these signaling pathways. Accordingly, several new targeted agents have been developed and under clinical trials these days. Most of the currently available drugs are inhibitors of receptor tyrosine kinases, Raf kinase or angiogenesis. Sorafenib is the first drug proven to improve the patient s survival in advanced stage hepatocellular carcinoma. In contrast to previous cytotoxic agents, most of the targeted agents do not induce regression of tumors but stabilize disease progression. Therefore, not objective response rate but time-to-progression, progression-free survival or overall patient s survival should be evaluated to determine the efficacies of these new drugs. 서 론 간세포암의치료로는현재외과적절제술, 고주파열치료, 경피적에탄올주입치료, 간동맥화학색전술, 간이식등이표준치료로사용되고있으며, 기타전신항암요법, 간동맥내항암제주입치료, 방사선치료또는이들의병합치료가이용되고있다. 이중전향적무작위대조연구로치료효과가인정된것은현재간동맥화학색전술정도이지만, 1 다른표준치료법들은치료를받지않은환자들의자연경과에비하여월등히높은생존율을보이고, 또한같은병기에서간동맥화학색전술을시행받았던환자들에비하여서도높은생존율을보이기때문에무작위대조연구는윤리적으로시행될수없다. 따라서 Barocelona Clinic Liver Cancer (BCLC) 병기법에서는이러한치료법들을적절한대상환자에서시행되는소위 표준치료 로제시하고있다. 2 하지만, BCLC 병기법의 44
이한주 간세포암에서의표적치료 소위 advanced stage 에해당하는환자에서는최근까지도표준치료가확립되어있지않아, 여러치료법이실험적또는경험적으로시도되어왔다. 간문맥침윤, 원격전이또는림프절전이가있는 advanced stage 의환자에서는그간 doxorubicin 을사용한전신항암치료를시행하여왔으나, 객관적반응률 ( 완전관해 + 부분반응 ) 은 10% 미만이라고알려졌고, 생존기간을연장시킨다는증거는없었다. 이외에도인터페론, 5-fluorouracil, cisplatin 또는 oxaliplatin 등을근간으로한단독또는병합치료가시도되고있으나, 아직까지환자의생존기간을연장시킨다는증거는없다. 최근이들약제를모두포함한 PIAF (cisplatin, interferon, doxorubicin, 5-FU) 병합치료 (94 예 ) 와 doxorubicin 단독치료 (94예 ) 의전향적무작위대조연구가있었는데, PIAF 병합치료에서의객관적반응률은 20.9% 로 doxorubicin 단독의 10.5% 보다는높았으나, 부작용의빈도가더심하였고전체적인생존율도 8.7 개월과 6.8 개월로차이를보이지않았다 (p=0.83). 치료에따른사망률은각각 9% 와 3% 였다. 3 이연구는비교적많은환자를대상으로하였기때문에다음과같은결론을유추할수있는데, 먼저기존의항암제들은객관적치료반응률이낮아의미있는생존기간의연장을가져오기힘들며, 병합치료를하여도치료반응률의증가는기대한만큼증가하지않는다는점이다. 둘째로는, 설사치료반응이약간증가된다하더라도부작용이심한치료는의미있는생존율의향상을가져오기힘들며, 특히간경변이있는환자에서는백혈구, 혈소판의감소가항암치료를제한하는중요한합병증으로작용한다는점이다. 이러한제한요소때문에아직은기존의항암제를이용한전신항암요법이간세포암에서의미있는치료효과를나타내기는어려울것으로판단된다. 표적치료제 악성종양이발생하기위해서는발암유전자, 종양억제유전자등에변이가발생되어야하며, 고형암의경우최소 3개이상의유전자에변이가발생되어야만종양발생이일어난다고알려졌다. 4 또한, 유전자변이외에도여러후생적조절 (epigenetic control) 의변화도종양의발생에서중요하다고알려졌다. 간세포암의경우에는가장흔히발견되는유전자변이는 p53 유전자변이와 β-catenin 유전자변이 ( 각각약 30% 정도 ) 이며대장암에서와달리대부분의종양에서나타나는공통적인유전자변이는존재하지않는다. 5 따라서, 현재로서는간세포암에서변이된유전자를찾아이를교정해주는유전자치료는실제적이지않다. 그러나이런다양한유전자변화및후생적조절이상에도불구하고, 이들변화는결국몇가지신호전달경로의이상으로귀결된다. 예를들어 Wnt 신호전달경로에관여하는단백은 Wnt ligands, frizzled receptors, LRP6, GSK-3β, APC, axin, β- catenin, TCF 등매우다양하며이들각각의변이및이상발현이종양형성에기여할수있지만, 이들각각의변이는결국 Wnt 신호전달의비정상적인활성화라는같은결과로나타나기때문에대개의종양은한종양내에서는이들경로의변화를초래하는변이를한가지만갖는경우가많다. 6 따라서, 이들신호전달경로의이상에관여하는단백의돌연변이나이상발현각각을찾아치료하는것은비현실적일수있지만, 전체경로를조절할수있는약제를사용한다면각신호전달경로를통제할수있기때문에현재이러한개념하에소위 targeted therapy 에대한연구및시도가활발히이루어지고있다. 간세포암에서도다른고형암에서와마찬가지로이제까지알려진거의모든신호전달경로들에이상이나타난다. 각각의경로이상에대한설명은이번연제의대상은아니므로 Villanueva 등의논문 4 과 Vogelstein 등의논문 5 을참조할것을권한다. 이러한다양한신호전달경로들의이상에도불구하고현재임상실험을진행중이약제들은대개 receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors 이거나 RTK 의하위경로억제제, 신생혈관형성억제제 45
들인데, 이는이들경로가간세포암의발생에중요하기때문이기도하지만다른경로들의경우경로내에신호전달을효과적으로조절할수있는지점이없기때문이기도하다. 예를들어 Wnt signaling 에서가장흔히발견되는 β-catenin 의돌연변이의경우 β-catenin destruction complex 에의해서인산화가되지않는신호전달체계의거의마지막단계에해당하기때문에현실적으로이를조절할수있는약제를개발하기는매우어렵다. 현재간세포암에서임상실험중이거나임상실험이종료된표적치료약제로는 sorafenib (RAF/VEGFR/PDGFR inhibitor), cetuximab (EGFR inhibitor), gefitinib (EGFR inhibitor), erlotinib (EGFR inhibitor), lapatinib (EGFR/Her2/neu inhibitor), bevacizumab (VEGF inhibitor), sunitinib (PDGFR/VEGFR/Kit inhibitor) 등이있다. 이들표적치료제들의임상결과를해석하는데어려운점은이들대부분의약제가종양의진행을안정화시키는효과는있으나, 종양축소효과가낮다는점이다. 7,8 또한, 영상적으로종양괴사가나타난경우에도종양의축소는일어나지않는경우가많아현재사용하고있는 WHO 또는 RECIST 기준을적용해서해석하기어렵다. 7 따라서이들약제를사용하는 2상연구에서는결국객관적반응외에 time-to-progression (TTP) 이나 progression-free survival (PFS) 로효과유무를예측할수밖에없다. 기존연구에서의생존기간과의비교는기존의무작위대조연구결과들에서환자들의중앙생존기간은큰차이를보이며, 특히동양에서시행된연구들에서는대조군의생존기간이서양에서보다매우짧아효과유무를판정하는데신중해야한다. 9-12 따라서, 정확히계층화된무작위대조연구를시행하기전까지는이들약제의효과유무를판정하기어렵다는문제가있다. 현재까지간세포암에서효과가있다고증명된표적치료제는 sorafenib 이유일하다. Sorafenib 은 multikinase inhibitor 로 Raf kinase, VEGFR kinase, PDGFR kinase 를억제한다고알려졌다. 따라서직접적인종양세포성장억제효과외에신생혈관형성을억제함으로써종양억제효과를가지게된다. 13 아직논문으로발표되지않은상태여서정확한분석은어렵지만, 동서양에서각각시행된전향적무작위대조연구에서대조군에비하여유의하게 PFS 과전체생존기간을연장시켰다. 객관적반응률은 2.2% 에지나지않았으나, 4개월이상의안정병변은 62% ( 대조군 42%) 의환자에서관찰되었다. 그러나 TTP (24 weeks vs. 12.3 weeks) 과중앙생존기간연장효과 (10.7 months vs. 7.9 months) 는 3개월이내로아직만족할만하지는못하다. Subgroup analysis에서도혈관침범유무, 원격전이유무에따른반응의차이는없다고알려졌고, 약 60% 의환자가기존에다른국소치료또는외과적절제술을시행받았는데이환자들에서도역시치료반응은유사하다고알려졌다. 치료의부작용으로흔한것은수족피부반응 (30.7%), 설사 (59%) 등이며대부분용량감량으로조절가능하다고알려졌다. 이중 grade 3 이상의부작용은설사 3%, 수족피부반응 3% 였다 (2007, ASCO). 따라서 sorafenib 은 BCLC 병기의 advanced stage 의환자들이치료대상이며, 기존의표준치료를시행받다가진행된환자도역시치료대상으로생각할수있다. B형간염바이러스가주요원인인동양인환자 ( 일본제외 ) 에서도비슷한연구가진행되었으며, 중간결과분석에서유의한생존기간의연장을나타내어윤리적문제로현재무작위대조연구는종료된상태이다. Erlotinib 은 EGFR inhibitor 로 38 명의환자를대상으로한제 2상연구에서 9% 의환자에서객관적반응, 50% 에서안정병변을보였다. 대상환자의 32% 에서 6개월간종양의무진행소견을보였다. Median TTP은 3.2개월, 중앙생존기간은 13개월이었다. Grade 3 이상의부작용이 61% 의환자에서발생하였고피부발진 (13%), 설사 (8%), 피로감 (8%) 등의순이었으며, 특히 Child B 등급의환자에서부작용의발생이흔하였다 (70% vs. 22%). 8 Bevacizumab 은 VEGFR 에대한항체로제 2상연구가진행되었는데, 객관적반응률은 10~12% 였고, 43~64% 의환자에서안정병변을보였다. Median TTP 도 6.5 개월로비교적좋은성적을보였으나, 위장관출혈이 46
이한주 간세포암에서의표적치료 6~10% 의환자에서발생되었고, 1예 (1/33) 의환자가사망하였다 (2006, ASCO; 2007, ASCO). 미국에서는 gemcitabine, oxaliplatin, bevacizumab 의병합요법에대한제 2상연구가시행되었고객관적반응률은 20%, 안정병변이 27% 의환자에서관찰되었고 median PFS 5.3 개월, 중앙생존기간은 9.6 개월이었다. 6개월시점의무진행생존율은 48% 이었다. 하지만병용치료로인해 grade 3 이상의호중구감소가 42%, 혈소판감소는 9% 의환자에서나타났고, 6% 의환자에서상부위장관출혈, 3% 의환자에서소장천공이발생하였다. 14 Sunitinib 은 PDGFR, VEGFR, KIT, FLT3 등을억제하는 multi-targeted agent 로항종양효과외에도신생혈관생성을억제하는효과를나타낸다. 37명의유럽인을대상으로하였던연구에서는 6주마다일일 50 mg 씩 4주간투여하였는데, 46% 의환자에서 50% 이상의종양괴사가나타났고, 객관적반응률은 3%, 3개월이상의안정병변은 35% 에서나타났다. 그러나간세포암환자에서는비교적부작용이심하여 grade 3 이상의혈소판감소증 (43%), 호중구감소증 (24%), 중증의피로감 (24%), 출혈 (14%), 중추신경계증상 (24%) 등이흔히나타나며연구중 4예 (11%) 의환자가사망하였다. 사망원인으로는출혈, 뇌증, 간신증후군등이었다. 일일 37.5 mg을 4주간투여하였던미국연구에서는 (n=26) 객관적반응률 4%, 안정병변 38% 로치료효과는유럽에서의연구에서와마찬가지였으나, grade 3 이상의림프구감소증, 혈소판감소증, 호중구감소증, 피로감, 출혈등의빈도는각각 15% 미만이었고, 치료중사망예는 1예였다. 무진행생존기간은 4.1 개월, 중앙생존기간은 11.6 개월이었다 (2007, ASCO). 이외에도현재 gefitinib, cetuximab, lapatinib, thalidomide 등의제 2상연구가있었는데, 무진행생존기간이나 TTP 가 3개월미만으로아직월등한효과를나타내고있지는못하다 (2007, ASCO). 결 론 최근분자생물학적연구기법의발전으로신호전달체계를조절하는소위 targeted therapy 가각광을받고있으나, 아직환자의생존기간에미치는영향은미미하다. 그럼에도불구하고필자의견해로는 sorafenib 연구는몇가지큰의미를갖는다고생각하는데, 첫째그간대부분의무작위대조연구에서문제점으로지적되었던 부적절한대상선정 또는 치료군과대조군의이질성 을적절한계층화로통제하였다는점이다. 이는추후연구에서도참조할만한사항이라고생각된다. 둘째로는간세포암에서도새로운 targeted agent 를평가할때소위 객관적반응 은적절하지못하다는것을실증적으로증명하였다는점이다. 세번째로는소위 advanced stage 또는기존의치료에반응하지않는환자를대상으로한치료제가처음으로인정받았다는점이다. 이는 sorafenib 이라는약물자체에게도의미있지만, 그간간세포암치료제에대한연구에서논란이끊이지않았던 대조군 의설정이가능하게되었다는점에서의의가있다. 하지만아직문제점도가지고있는데, 먼저 sorafenib 에의한생존기간연장효과는가격에비하여만족할만하지않아추후새로운약제나병용치료의개발이절실하다는점이다. 둘째, sorafenib 에의한중앙생존기간의연장은 3개월정도에불과하기때문에소위 advanced stage 에해당하는환자들이정말로비슷한생존기간을갖는지에대한정확한분석이필요하다. 예를들어본원에서의분석에따르면간세포암이주문맥까지침범한경우와우측문맥이나좌측문맥만을침범한경우는유의하게생존기간의차이를보였다. 세번째로는임상연구에서는소위 measurable disease 또는 target lesion 이있는경우만대상환자로선정가능하기때문에 sorafenib 이임상적으로주로문제가되는침윤성간세포암에서도효과를보일수있을지는아직미지수라는점이다. 하지만, 이러한문제점에도불구하고 sorafenib 은일단 advanced stage 의간세포암환자에서표준치료로자리잡을가능성이높고, 새로운 targeted agent 는지속 47
적으로더욱많이개발될것이므로추후새로운약제들의개발동향과임상연구에지속적인관심을기울어야할것으로생각된다. 참고문헌 1. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;359:1734-1739. 2. Bruix J and Sherman M. Management of heptocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-1236. 3. Yeo W, Mok TS, Zee B, Leung TWT, Lai PBS, Lau WY, et al. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:1532-1538. 4. Vogelstein B and Kinzler KW. Cancer genes and the pathways they control. Nat Med 2004;10:789-799. 5. Villanueva A, Newell P, Chiang DY, Friedman SL, Llovet JM. Genomics and signaling pathways in hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2007;27:55-76. 6. Lee HC, Kim M, Wands JR. Wnt/Frizzled signaling in hepatocellular carcinoma. Front Biosci 2006;11:1901-1915. 7. Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S, Amadori D, Santoro A, Figer A, et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:4293-4300. 8. Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, Thomas J, Pitot HC, Kim G, et al. Phase II study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer. J Clin Oncol 2005;23:6657-6663. 9. Yuen MF, Poon RT, Lai CL, Fan ST, Lo CM, Wong KW, et al. A randomized placebo-controlled study of long-acting octreotide for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;36:687-691 10. Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso MC, Sala M, et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology 1999;29:62-67. 11. Gish RG, Porta C, Lazar L, Ruff P, Feld R, Croitoru A, et al. Phase III randomized controlled trial comparing the survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with nolatrexed or doxorubicin. J Clin Oncol 2007;25:3069-3075. 12. Gall C, De Maio E, Di Maio M, Signoriello G, Daniele B, Pignata S, et al. Tamoxifen is not effective in good prognosis patients with hepatocellular carcinoma. BMC Cancer 2006;6:196. 13. Adnane L, Trail PA, Taylor I, Wilhelm SM. Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar ((R))), a dual-action inhibitor that targets RAF/MEK/ERK pathway in tumor cells and tyrosine kinases VEGFR/PDGFR in tumor vasculature. Methods Enzymol 2005;407:597-612. 14. Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP, Clark JW, Muzikansky A, Horgan K, et al. Phase II study of gemcitabin and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:1898-1903. 48