2003 년대한임상건강증진학회추계학술대회 Korean Society for Health Promotion and Disease Prevention [ 연수강좌 ] 노화의치료 - 호르몬제처방가이드 성장호르몬치료를중심으로 김성운 경희대학교의과대학내분비 - 대사내과성장호르몬클리닉 서론 ' 노화는질환이므로치료하여야한다.' 는말은노화방지의학의기본명제이다. 가장비슷한예로골다공증을들수있는데, 난소의급격한노화로여성호르몬의분비가중단되면뼈에서칼슘의방출을막을수없어서골다공증이발생한다. 이로인한사회적, 경제적인손실이엄청나기때문에여성호르몬의보충요법이필요하고, 자연스러운여성의노화가운데하나인폐경기를호르몬으로치료하게되는것이다. 여성호르몬의급격한변화와는달리노화는천천히일어난다. 반응의속도만다를뿐, 진행되는과정은골다공증이나노화가같은것이다. 골다공증은여성호르몬의부족이라는한가지인자에의한결과이고노화는아직까지잘모르는많은인자들의복합적인작용에의한결과로이유가서로다를수는있다. 하지만노화가질병이아니고자연스러운과정이라고이해하고치료하지않으면노인이되면서발생하는모든합병증을예방하거나치료할수없게된다. 플레밍이페니실린을발견하여감염병을제어하면서인류의수명을 50% 이상연장시켰듯이, 이제우리는바야흐로인간수명 100 세에도전하고있다. 여성의평균수명이 80세근처에육박한것으로보아서, 아직까지 80세까지는타고난건강과운동, 식사조절등으로이어갈수있지만, 삶의질이급격히저하되는 80세이후에는건강을유지하는각종보충약물의도움이필요할것으로보인다. 플레밍의업적과더불어 20세기말과 21세기에걸쳐인류역사상가장위대한업적중의하나인 Human Genome Project 가진행되었다. 이와연관해서결국올해, 2001 년초에사람지놈의모든 DNA 정보가밝혀지게되었다. 미국정부주도로 1990 년 10월 1일에, DNA 의이중나선구조를밝혀서 1953 년에노벨상을받았던제임스왓슨이주창하 여, 아폴로우주계획과같은예산을가지고시작했던사람의유전체 ( 지놈 ) 연구 (Human Genome Project) 의놀랄만한결과이다. 물론아이디어가뛰어난과학자와돈의만남으로민간주도의회사가이를시작한지 2년만인올해미국정부보다도 5년앞서마무리하였지만말이다. 뚜껑을열어보니그동안예상했던결과와는사뭇다르다. 즉, 우리사람의유전자는약 10만개정도로추산되었던옛날의사고와는달리겨우약 3만개정도의유전자로사람의몸이이루어져있다는것이다 1). 초파리의유전체와비슷한숫자를보이고있다. 그러면왜우리는비슷한개수의유전자를가지고도초파리가되지않고사람이되었을까? 해답으로는한개의 DNA 에서한개의 mrna 가만들어지고결국한개의단백질이만들어진다는종래의거의정의와도같은이론이틀리고, 한개의 DNA 에서여러개의단백질이만들어져서일정한시기에일정한순서로서로간에작용하여복잡한사람이라는개체를완성한다는것이다. 초파리는이렇게까지복잡하지않게발생하기에같은수의유전자로결국초파리밖에는될수가없는것이다. 지난 10년간이러한 DNA 연구를바탕으로유전공학산업의혁명에의해생체물질 (bioproduct) 인인슐린이개발되었고뒤이어성장호르몬이두번째로유전공학제품으로세상에나왔다. 당초성장호르몬의주목적은왜소증환자의키를키우는치료제로개발되었으나약제의다양한대사개선작용에의하여성인과노인에서노화방지효과를포함하는혈관대사개선효과를주목적으로다양한질환에사용하게되었다. 2-4) 노화방지효과라는말에대한의미로우리는종종주름이없는젊은사람의얼굴을생각하게된다. 당연한연상이지만노화방지란의학적인의미에서나이를먹음에따라수반되는질환들, 즉성인병의위험에서벗어나는것, 또는젊은사람 S258
의생체반응이나그구조와비슷한상태로회귀하는것을의미한다고할수있다. 이와같은맥락에서우리는노화의현상을먼저이해하고이를젊은이의상태와비교하여그와같은상태로되돌릴수있는가하는것이항노화효과를지향하는의학의새로운치료분야의목표로볼수있다. 본론미국의 FDA 에서공식적으로항노화효과가있는물질로인정한것이두가지있다. 하나는멜라토닌 (melatonin) 으로약간의항산화효과를인정한결과이고 5), 두번째는성장호르몬으로서다양한대사개선효과를참작하여노화방지효과를인정한것이다 6). 이와같은성장호르몬의다양한임상효과를한마디로요약할수는없으므로각각의효과를임상적인차원에서살펴보고자한다. 을보충해주어야한다 7-9). 다른가령화 (aging) 현상은남성갱년기로스테로이드호르몬의자연스러운감소로코티졸과 DHEA(dihydroepiandrostenedione) 의감소가일어난다. 이러면부신피질기능저하증과마찬가지로소량의프레드니솔론이나 DHEA 를보충해주어야한다. 성장호르몬의가령에의한자연스러운분비감소와결핍으로성인에서성장호르몬의결핍은 65세이상노인의약 1/3 에서일어나며다양한대사이상으로나타난다 10,11). 대표적인것으로복부지방의축적, 근육의소실, 피부두께의감소, 피하지방의소실등이다. 성장호르몬의결핍은 Somatopause 로서성장호르몬의감소로간에서 IGF-I 생산이떨어지는현상이생긴다. 앞에서와마찬가지로성장호르몬을보충해주어야한다. 2. 성장호르몬결핍증의임상적의미 1. 노화에의한호르몬들의결핍나이가들면서모든호르몬의분비가떨어지고여러가지노화현상이나타나는것은정말자연스러운현상이다. 인간을비롯한모든동물들은자연의이러한법칙앞에서어느것도예외일수없다. 성호르몬인여성호르몬의노화현상으로폐경기 (menopause) 가오고, 골다공증이가속화되므로대퇴골의골절위험때문에여성호르몬의대치요법을시행하는것과마찬가지로, 남성에게도남성호르몬의감소가자연스럽게일어나는남성갱년기 (male andropause) 가있다. 당연히남성호르몬 성인에서성장호르몬의결핍증에성장호르몬의보충요법을시행하여야만하는이유는이미이야기한대로여성호르몬의감소와결핍에의한골다공증에여성호르몬의보충요법 (ERT or HRT; estrogen or hormone replacement therapy) 을시행하는것과같다. 여성호르몬의감소는난소의자연적인노화에의하여일어나는데주지하다시피골다공증이발생하고골절이일어나면환자개인적인고통은말할것도없고골절에의하여약 20% 는남의도움없이는여생을살아가기힘들고 10% 는골절의후유증으로사망하게된다. 그러므로골다공증에여성호르몬을투여하는것은 Figure 1. 나이에따른성장호르몬분비의감소. 정상적으로성장호르몬의분비는매 10 년씩나이를먹음에따라약 14.4% 씩분비가감소한다. (Zadik Z, et al. J Clin Endocrinol Metab 60 : 513-6, 1985) S259
무척중요한치료법의하나로인식되고있다. 마찬가지로성인에서성장호르몬결핍이일어나면이러한환자에서예상되는동맥경화증에의한심혈관계의사망률에비해실제의사망률은 2배가된다. 물론성장호르몬의보충요법으로다시예상치로사망률은감소하게된다. 12) 따라서성장호르몬의결핍증을심각한질환으로생각하고적절히치료해야만하는이유가생긴다. 3. 성장호르몬의분비및제어 성장호르몬의노화는난소호르몬인여성호르몬의노화와같이급격히일어나지는않지만연령에따라감소한다. 성장호르몬의경우, 20대이후에매 10년마다 14.4% 감소하여서 60대가되면 20대의 50% 이하로되므로성장호르몬의결핍증상이나타나게되는데이는사람의노화현상과일치되는증상들이많음을알수있다 11,13) ( 그림 1). 성장호르몬은뇌하수체호르몬으로서시상하부에서분비되는성장호르몬방출호르몬 (GHRH, growth hormone releasing hormone) 에자극받고, 소마토스타틴 (SMS; somatostatin) 에억제되는호르몬이다. 성장호르몬은다시 간에서전체인슐린양성장인자 -I(IGF-I, insulin-like growth hormone-i) 의생산중 80% 를유도한다. IGF-I 은인슐린과같이혈당강하의효과가있다 ( 그림 2). IGF-I 의제어는자극하는것으로성장호르몬이외에억제하는쪽의물질은아직잘알려진바가없으나고용량의 IL-6 (interleukin-6) 에의하여억제한다고알려져있다. 성장호르몬의분비는밤에왕성하게일어나는데보통성장기에있는어린이는하루에 9-10 회정도의성장호르몬분출이일어나며맥박치듯분비된다. 그러나노인이될수록이러한성장호르몬의맥박분비가없어지고결국은분비결함과함께성장호르몬의결핍증상이나타난다 14). ( 그림 3.) 따라서성장호르몬의측정은하루중아무때나하여서는큰의미가없다왜냐하면맥박치듯나오는성장호르몬이만약나오지않을때재면 0에가깝고맥박분비도중에재었다면높은농도로측정이될것이기때문이다. Figure 3. 성장호르몬의나이에따른분비형태. 노인이될수록성장호르몬의맥박치듯분비되는양상이줄어들고어린이는낮에도성장호르몬이왕성히분비된다. 실제로남성에게서성장호르몬의분비는짧은시간동안만이루어지고분비의최고치가크며분비되지않을때는거의 0 에가까워서뾰족한모양의분비를보이나, 여성에서는넓고완만한형태의분비를보인다. 4. 성장호르몬이인체에미치는대사작용 Figure 2. 성장호르몬의제어. 성장호르몬은시상하부의 GHRH 와 Somatostatin 의조절을받고있으며성장호르몬이분비되면다시간에서 IGF-I 을생산하여연골증식, 세포의분화와분열등세포대사에관여하게된다. IGF-I 을억제하는물질은아직알려지지않고있으나 Interleukin-6 가고농도에서 IGF-I 을억제할수있으며 IL-6 의수용체는성장호르몬수용체와같은구조를가지고있어서 PRL-GH receptor superfamily 에속한다. 1) 지방대사노인의모습과같은성인의성장호르몬결핍증환자에서가장두드러진증세는지방의침착인데전체지방량은나이, 키, 체중을고려한정상대조군과비교하여약 7% 정도증가되어있다고보고하였다. 증가한지방들에대한부위별특성은대부분 CT나 MRI 로측정할때중심성비만증인복부지방의현저한증가로판명되었다. 중심성비만은심혈관계질환의발생률과유병룰등을증가시키는성인병의위험인자 S260
로간주되었다. 성인의성장호르몬결핍증환자에게성장호르몬의보충요법을 6개월에서 1년간실시하고얻은결과를보면, 지방중량이 4-6kg 정도감소되었다고한다. 15-20) 성장호르몬결핍증환자에서는총콜레스테롤 (total cholesterol, TC), 트리글리세라이드 (triglyceride, TG), 저비중지단백콜레스테롤 (LDL-cholesterol, LDL-C), 아포리포프로테인 B(apolipoprotein B, ApoB) 등의지방질과지단백질의증가가있고, 고비중지단백콜레스테롤 (HDL-cholesterol. HDL-C) 는감소되어있다. 평균 6개월의성장호르몬을치료한후지방질과지단백질의변화를보면성장호르몬을 0.25IU/kg week(12.5 mg/kg/day) 의용량으로보충하여서 TC, LDL-C, ApoB 등은감소하였으며 TG, ApoA 등은변화없었다고보고하였다. 21-29) 2) 단백질대사단백질은체내에서근육으로대변되는데이것은제지방중량 (LBM, lean body mass) 으로표시된다. 노인의성상과같은성인의성장호르몬결핍증환자에서 LBM 은평균 7-8%, 중량으로는약 4kg 정도감소됨이보고되었다. 이러한결과는이후에보고된다른수많은연구결과와도일치하였다. 성장호르몬의보충요법후의결과를보면 6개월에서 1 년간의치료후에 2-5.5kg 의 LBM 이증가하였다고보고하였다. 30-33) 3) 골대사성장호르몬결핍증환자에서뼈의병리소견으로는해면골의부피가감소되어있었고, 골부식의증가, 뼈에칼슘침착시간의증가, 그리고뼈의칼슘화지연등으로나타난다. 골다공증에대한임상적인연구는때로는이중맹검위약대조군연구 (double blind placebo controlled study) 도있으나대개는 open trial 이많았다. 성장호르몬의용량으로는대부분 0.25IU/kg/week(12.5 mg/kg day) 로유지하였다. 성장호르몬을사용한기간에따른연구로단기간의연구는 3-6개월간의시도가대부분이었는데이연구들에서는골밀도가증가되었다고보고하였다. 그러나 6개월에서 12개월까지의시도에서는오히려골밀도의감소를보고하였으며, 1 년이상의임상연구부터는치료전에비해 4-10% 의골밀도의증가를보였다. 이는상당한양의골밀도가증가한것으로골형성이골흡수보다현저하게증가되는것이치료후 6개월부터시작하는것으로알려져있다. 문헌상으로확인된성장호르몬의장기간사용에대한가장보편적인논문으로성장호르몬의골밀도증가가 6개월까지는감소하지만이후부터는증가하여 2년이후에상당한양의골밀도가치료한기간에비례하여증가하는것으로보고하였다. 34-40) (Figure 4). 이후에나온연구로는대개 2-3년간의치료가가장골밀도를증가시키는치료기간으로판정하였으며 5년까지의장기간사용에도 2년까지의골밀도상승보다는낮은상승률을보였다. 4) 운동능력성장호르몬결핍증환자에서근육량의감소, 어깨의피로, 사두근의감소등이발견되었고, 최대운동능력 (maximal exercise performance) 과최대산소섭취량 (maximal oxygen uptake) 도나이, 성별, 신장을고려한대조군보다 72-82% 정도로감소되어있었다. 그러나이환자들에게 6개월간의성장호르몬치료 (0.25-0.50IU/kg week=12.5-25g Figure 4. 골결핍증과골다공증에서 24 개월간의성장호르몬치료의골밀도변화. 골밀도가많이남아있을수록성장호르몬치료에잘반응한다. S261
/kg/day) 후에최대산소섭취량과운동능력이기대하였던수준까지회복되었다 41). 5) 심혈관계성장호르몬결핍증환자가정상인에비하여여명 ( 餘命 life expectancy) 도감소하고, 심혈관계질환의유병률도 2배이상증가한다고알려져있다. 실제로스웨덴의연구에서보면 344명의심혈관계질환을가진성장호르몬결핍증환자가정상인에비하여평균치사율 (standardized mortality ratio, SMR) 이 1.74 배나높다고보고하였다. 이것에관여되는인자로서뇌졸중 ( 腦卒中 )(SMR=3.39) 그리고여성 (SMR=4.91) 이가장중요한원인으로결론지었다. 따라서장기간의성인에서성장호르몬결핍증은미성숙동맥경화증 (premature atherosclerosis) 을잘일으키는것으로해석되었다. 환자들은높은제지방중량 (BMI (kg/m 2 ), body mass index), 증가된혈장트리글리세라이드, PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1), 피브리노젠, 그리고낮은고비중지단백질 (HDL-cholesterol) 을보였다. 더욱이고혈압의빈도도높았는데아마도동맥의혈압에대한순응도의감소와더불어관상동맥의초음파검사에서동맥의내막-중막의비후 (intima-medial thickening), 내막의죽상반등이원인이되어치사율이높아지는것으로생각되었다. 성장호르몬결핍증이 20년간이나지속된환자의심장기능은감소되어있는데, 이환자에서심실의확장, 심실벽두께의감소, 심근다발의감소등을보이고있었다. 3개월간의성장호르몬치료후에는확장된심실직경의감소, 심근벽두께의증가, 좌심실구혈률 (ejection fraction) 의증가등을보여서감소한심장기능을회복시키는효과가있었다. 도플러심초음파검사로확인한성장호르몬의심장에대한단기효과는좌심실근부피의증가 (18%), 심장의 1회박출량 (stroke volume) 의증가 (28%), 전체심박출량 (cardiac output) 의증가 (43%), 그리고말초혈관저항의감소등이었다. 성장호르몬의심장에대한장기효과에대한결과는아직잘모르고있다 42-45). 정리해보면장기간의성장호르몬결핍증은심혈관계질환으로여명과치사율이상승하므로적은용량의성장호르몬보충요법으로이러한기능부전을간단히회복시키는데보통 3년정도기간의치료가바람직하겠다. 6) 면역작용사람의말초혈액의 T세포, B세포, NK(natural killer) 세포, 그리고단핵구는모두 IGF-I 수용체를가지고있다. 따라서성장호르몬은 IGF-I을통해서세포매개면역반응 (cell-mediated immunity) 이나체액면역반응 (humoral immunity) 모두에관여하고있다. 동물실험에서보면난장이생쥐 (Snell dwarf mouse) 의감소된면역반응을되돌릴수있다. 성인의성장호르몬결핍증은심한면역저하를일으키지는않는다. 그러나뇌하수체를제거한쥐에서보면 NK 세포의반응이떨어져있는데성장호르몬을투여하여서이를회복시킬수있었다 46,47). 7) 삶의질 (QOL, Quality of Life) 을개선삶의질에대한평가는대개가설문지에의한연구로나이, 성별, 사회-경제적상태도비슷하게엄선된대조군과의비교연구로이루어진다. 성인에서뇌하수체기능저하증환자에서결핍된다른모든호르몬을보충하여도 QOL 이개선되지않는데비하여성장호르몬의보충요법이이루어지면삶의질에대한점수가회복됨을발견하였다. 유럽에서흔히쓰이는 QOL 에대한설문지로 Nottingham Health Profile(NHP) 이있는데이를사용한연구에서 86명의성장호르몬결핍증환자에서 86명의정상대조군에비해활력이덜하고 (less energetic), 정서불안이심하며, 이성교제에어려움이많았다고보고하였다. 또한사회적인고립이많아졌다는것이다. 이러한환자들을성장호르몬으로보충요법을실시하면 (12.5 mg/kg day), 정서와활력이회복됨을보고하였다 13,30,48-53). 이외에도성장호르몬의보충요법은불면증과우울증의개선, 리비도의증가, 단기간의기억력 (short-term memory) 의개선등아직증상의개선이있지만 open trial 밖에연구된것이없는개선효과가많이있다. 5. 성장호르몬결핍증의진단성장호르몬결핍증을일으키는원인질환으로는뇌하수체종양, 뇌종양의치료로방사선조사, 교통사고에의한뇌손상, Sheehan 증후군과같은뇌하수체병변, 그리고특발성뇌하수체기능저하증등이다. 성장호르몬의결핍증을진단하는기준으로는 1997 년에호주의 Port Stephen 에서열린국제성장호르몬회의에서결정된사항이있는데인슐린에의한저혈당검사 (ITT; insulin tolerance test 또는 IHT; insulin induced hypoglycemic test) 로성장호르몬의최고값이 3mg/L (=ng/ml) 이하의심각한결핍일때치료한다 54,55). 이외에 GHRH 자극검사, 아지닌자극검사, L-DOPA 자극검사등도유용한검사로인정받고있다. 이중일차진료기관에 S262
서할수있는검사는 L-DOPA 검사로밤사이공복한환자에게 500mg 의 L-DOPA 를경구로투여하고투여전과투여후 90분, 120 분에혈중성장호르몬을측정하여서진단기준에합당한환자를색출하면된다. 검사의부작용으로는 L-DOPA 에의한오심과구토가있을수있는데 L-DOPA 차단제인 metoclopromide 를투여하여완화시킬수있다. 진단에유의할점은성장호르몬의보충요법에해당되지않는환자들이있는데 1) 현재암이라고진단을받고치료중인환자, 2) 뇌압이증가한환자, 그리고 3) 진행성당뇨병성망막증을앓고잇는환자들이다. 따라서당뇨병환자들은꼭안저검사를하거나망막사진을찍어서이러한변화가없다는것을확인하고검사를시작하여야한다. 6. 성장호르몬의치료치료는성인에서는소아에비하여무척낮은용량을사용하는데그이유는성장호르몬이나트륨저류를유발하여부종을일으킬수있기때문에항상소량으로사용한다. 따라서시작용량은체중에상관없이 0.5~1.0 단위 / 일로하고일주일에 6-7회를저녁에자기전에피하주사한다 54,55). 이후매 3-4주마다혈청 IGF-I 을측정하여정상범위에이를때까지용량을증량하는데단, 부종이없을때에만증량하는것이좋다. IGF-I 의우리나라기준값은아직없다. 스웨덴의표준값을쓰고있으므로우리나라고유의표준값을구하는범국가적인연구가필요한시점에와있다. 치료의기간으로는보충요법의개념이므로평생투여하는것이원칙이지만경제적, 그리고주사라는점을감안하여최소 2 내지 3년의치료를기본으로한다. 7. 성장호르몬의부작용 아또다른이유가있을것으로사려되었다. 우리나라에서사용되는성장호르몬은모두 4가지로서국산은유트로핀 (LG 화학, 4단위 / 병 ), 그로우트로핀-II( 동아제약, 4단위 / 병 ), 외산으로는휴마트로프 ( 일라이-릴리, 4단위 / 병 ), 지노트로핀 ( 화이자 16단위 / 카트리지 ) 등이다. 결론우리나라에서는 1999 년 2월26 일자로성인에서성장호르몬결핍증환자에대하여의료보험혜택을적용하고있다. 인슐린, GHRH, L-DOPA, 아지닌자극검사중한개의검사를시행하고성장호르몬의최고값이 3 ng/ml 이하이면결핍증으로진단할수있다. 대상환자로는뇌하수체종양, 방사선조사, 쉬한증후군, 특발성성장호르몬결핍증모두를포함하고있다. 치료기간은최소 3년이며이후다시검사하여다시결핍증이확인되면 3년을더연장하여사용할수있다. 성장호르몬결핍증도여성호르몬결핍증과도같이심각한질환임에틀림없으며결핍이생기면평생보충요법을시행하여야하는질환임은두말할나위가없다. 이미우리나라는 2,000 년에유엔에서정의한 65세이상의노인인구가전인구의 7% 이상인노인국가로접어들었다. 또, 생명공학의눈부신발달로평균연령이 100 세인시대로가고있다. 100 세를사는것은꿈이아닌현실로노인인구가폭발하는사회로진입한것이다. 그러나노인의삶의질이형편없는상태로생명을연장할수는없다. 당당하고꼿꼿한노인으로젊은세대의정신적인지도자로사회의근간이되는그런사회의일원이되기를바라는것이다. 맑은정신은건강한육체에서온다. 우리의사들은노인들의맑은정신을위하여부단히건강한육체를위한삶의질향상에대한임상의학의기수가되어야할것이다. 성장호르몬의대표적인부작용은부종이다. 약 30% 정도에서나타날수있다. 심한부종을보이는경우는성장호르몬의용량을과다하게투여한때이고, 용량을감소하면소실된다 56-59). 심한경우에는이하선부종까지도발생하여안면신경마비가발생한환자도있었다. 근육통과관절통이발생하기도하며, 드물게는 carpal tunnel 증후군 (1%) 이발생하기도한다. 성장호르몬의사용중에암이발생했다는보고는거의없으며, 유럽 database 에등록된 4,000 명의성인성장호르몬결핍증환자에서 6명이새로이암이발생하였다는보고가있다. 대장암이 3명으로가장많았으며, 성장호르몬을쓴기간이나용량의과다에상관없이발생한것으로보 참고문헌 1. Birney E, et, al. Mining the draft human genome. Nature, 2001. 409(6822); 827-8. 2. Christiansen JS, et al. Effects of growth hormone on body composition in adults. Horm Res, 1990; 33 Suppl 4: p. 61-4. 3. Holcombe JH, et al. Biosynthetic human growth hormone in the treatment of growth hormone deficiency. Acta Paediatr Scand Suppl, 1990; 367: 44-8. S263
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