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주간뇌연구동향 2015-10-09

01. 국내외뇌연구학술동향 1. 신피질미세회로의재구성과시뮬레이션 스위스 EPFL Henry Markram 박사연구팀은디지털기술을활용하여유년기쥐 (juvenile rat) 체감각피질 (somatosensory cortex) 의미세회로를재구성함. 컴퓨터알고리즘을 이용한재구성과정은산재되어있는실험데이터로부터상세한해부학과생리학을재구성하기위해세포및시냅스조직원리들을이용함. 연구팀은해부학적방법을통해 ~31,000 개의신경세포를포함하는 0.29 ± 0.01 mm 3 의신피질부피를정의하고, 패치클램프연구는 55 층고유의형태와 207 가지의신경하위유형 (morpho-electrical neuron subtypes) 을식별함. 디지털기술을통해복원된뉴런들이볼륨과시냅스형성에위치할때, 생체부톤밀도 (biological bouton densities) 와연결당시냅스숫자가제한되는경우, 뉴런들의중복분지 (overlapping arbors) 는 ~3,700 만개시냅스가있는 ~800 만개연결을형성함. 연구팀은시뮬레이션을통해파라미터튜닝없이 in vivo 및 in vitro 에서의배열 을재현하고, 생리학적메커니즘에의해변조된동시성및비동시성활동의급격한변화를가진다양한네트워크상태를확인함. 이러한동적변화를재구성한네트워크상태는 다양한정보처리전략을지원함 Cell 163, 456 492, October 8, 2015

01. 국내외뇌연구학술동향 1. 신피질미세회로의재구성과시뮬레이션 A digital reconstruction and simulation of the anatomy and physiology of neocortical microcircuitry reproduces an array of in vitro and in vivo experiments without parameter tuning and suggests that cellular and synaptic mechanisms can dynamically reconfigure the state of the network to support diverse information processing strategies 원문 http://www.cell.com/cell/abstract/s0092-8674(15)01191-5?_returnurl=http%3a%2f%2flinkinghub.elsevier.com%2fretrieve%2fpii%2fs0092867415011915%3 showall%3dtrue

01. 국내외뇌연구학술동향 2. 정신지체질환 ' 취약 X 증후군 ' 치료가능성열었다출처 : 연합뉴스 가장흔한유전성정신지체질환으로자폐증과도연관이있는것으로알려진 ' 취약 X 증후군 '(Fragile X Syndrome) 유전자를국내연구진이세계최초로교정하는데성공했다 김동욱연세대의대연구팀은취약 X 증후군환자에게서세포를채취해만든역분화줄기세포 ( 유도만능줄기세포 ) 에서이질환을일으키는요인을제거하고유전자를정상작동 시켰다고 4 일밝혔다 취약 X 증후군은 FMR1 이라는유전자의데옥시리보핵산 (DNA) 부위에 CGG 라는염기서열이 200 개이상으로지나치게늘어나면서생기는질병이다. 이렇게 CGG 서열의반복이 비정상적으로증가하면 FMR1 유전자가불활성화하면서작동을멈춰이질환이발생한다. 정상인의 CGG 반복서열은 55 개이하다. 취약 X 증후군은남성 3 천 600 명당 1 명꼴로 발생하며, 남성정신지체환자가운데약 6%, 자폐증의 5% 가량을차지한다. 환자의 30 50% 는자폐증진단을받는것으로알려져있다. 근본치료법은아직발견되지않았다 연구진은유전자의특정부위를잘라내유전체를교정하는 ' 크리스퍼유전자가위 ' 기술을이용, 취약 X 증후군환자의역분화줄기세포에서이질환을일으키는반복 CGG 염기서열을제거했다. 반복염기서열이사라지자 FMR1 유전자를작동하게하는 ' 프로모터 ' 부분에서유전자발현조절에중요한역할을하는 'CpG섬'(CpG island) 이활성화 ( 탈메틸화 ) 해유전자가다시작동하는것으로확인됐다. 연구진은이번연구로취약 X 증후군을일으키는요인을유전자에서제거했을뿐아니라해당유전자가다시정상화하는원리를규명하는데까지성공했다며향후이질환의치료법연구에중요한단서를제공하게됐다고설명했다 김교수는 " 취약 X 증후군의 CGG 서열과같은반복서열의유전자교정은매우어려운연구로이질병에서는세계최초의성과 " 라며 " 환자의 FMR1 유전자에서반복되는 CGG 서열을제거함으로써유전자의프로모터부분이재활성화해결국유전자를재발현시킨다는원리를밝힌것 " 이라고말했다 이번연구결과는분자생물학분야에서최고권위를인정받는학술지 ' 셀 '(Cell) 의자매지 ' 셀리포트 '(Cell Reports) 온라인판에이달 2 일실렸다 김교수연구팀은앞서혈우병환자의역분화줄기세포에서도처음으로유전자를교정, 올 7 월저명학술지 ' 셀스템셀 '(Cell Stem Cell) 지에연구결과를발표한바있다

01. 국내외뇌연구학술동향 3. 모유수유와자녀 IQ 발달은무관출처 : 메디칼트리뷴 모유수유가자녀의인지발달에도움이되지않는다는연구결과가나왔다 영국골드스미스대학소피본스텀 (Sophie von Stumm) 교수는 1994~1996 년에태어난쌍둥이 11.582 명을대상으로모유수유와자녀 IQ 의관련성을분석, 그결과를 PLOS ONE 에발표했다 쌍둥이의모유수유기간을대략적으로분석한후 2, 3, 4, 7, 9, 10, 12, 14, 16 세때 IQ 를테스트했다 출산당시산모나이와재태기간, 부모의교육수준등관련인자를조정한결과모유수유가자녀의 IQ 발달과무관한것으로나타났다 다만출생 24 개월이전여아의경우모유수유한경우에 IQ 가약간높게나타났지만유의하지는않았다 스텀교수는 " 연구결과 IQ 발달은모유수유가직접적인원인이라기보다는가정이나학교교육등외적인요인의영향을받는것같다 " 고지적했다

01. 국내외뇌연구학술동향 4. 폭식증치료에옥시토신효과적첫입증출처 : 메디칼트리뷴 섭식장애가운데하나인폭식증치료에호르몬옥시토신이효과적이라는연구결과가나왔다 서울백병원정신건강의학과김율리교수와영국킹스칼리지런던대학자넷트레저 (Janet Treasure) 교수팀은옥시토신이폭식증환자의음식섭취량을줄여준다고 PLOS ONE 에 발표했다 옥시토신은신뢰, 사회성, 불안, 스트레스등을관장하는신경회로의핵심역할을하며, 동물연구에서뇌의식욕관련신경회로에작용하는것으로밝혀졌다. 최근정상남성을대상으로한연구에서옥시토신은인슐린반응성을높여혈당을낮추는효과가있는것으로나타났다. 연구팀은거식증여성 35명과폭식증여성 34명과건강한여성 33명 ( 평균연령 22세 ) 을대상으로옥시토신과위약을 1주간격으로투여한후 1일간섭취열량을측정했다. 연구결과, 폭식증여성은위약투여시하루평균 2,757칼로리를, 옥시토신투여상태에서는 2,277칼로리를섭취해 480칼로리를적게섭취하는것으로나타났다. 건강한여성의경우각각 2,295칼로리와 2,179칼로리로열량감소폭이적었다. 반면거식증환자는각각 1,988칼로리와 2,151칼로리 ) 로열량섭취가줄어들지않았다. 이밖에도옥시토신은폭식증여성과건강한여성에서얼굴표정의인식능력높이는것으로확인됐다 김율리교수는 " 이번연구는개념입증단계로앞으로광범위한임상시험이필요하다 " 면서도 " 옥시토신은섭식장애, 비만, 대사성합병증등의치료제가능성이크다 " 고밝혔다 폭식증은섭식행동을통제하지못해간헐적으로폭식하는게특징인섭식장애의일종이다. 신경성폭식증의경우는폭식으로인한체중증가를피하고자구토나지나친운동등 의보상행동을한다 국내건강보험공단자료에따르면섭식장애진료환자는 2008 년 1 만 940 명에서 2012 년 1 만 3,000 명으로 5 년새 18.8% 증가했다. 하지만폭식증유병률은전체인구의 4% 로추산 되고있는만큰의료보험통계치는빙산의일각이라는게전문가들의견해다

01. 국내외뇌연구학술동향 5. " 고학력일수록치매덜걸린다 " 확인뇌노화적어, 평생학습중요해, 출처 : 메디칼트리뷴 고학력자는저학력자에비해치매에덜걸린다는사실이규명됐다 삼성서울병원신경과서상원 김준표교수, 건강의학본부신희영 강미라교수, 美존스홉킨스대병원엘리세오겔라 (Eliseo Guallar) 교수 ( 삼성서울병원겸직 ) 연구팀은약 2 천명의성인을대상으로뇌사진을분석한결과를 Neurology 에발표했 다 대상자는평균 63.8 세로인지기능이정상적이었다. 교수팀은이들을대상으로학습기간 12 년을기준으로이하군 (977 명 ) 과초과군 (982 명 ) 으로나누어대뇌피질두께의변화를비교했다 대뇌피질은전체뇌신경의 25% 가모여있으며인지, 기억, 의식등을관장한다. 노화와함께두께가감소하며특히알츠하이머치매환자는대뇌피질두께가얇아져있는경우가 많다 비교결과, 2 개군모두학습기간에따라대뇌피질두께가다르게감소한것으로나타났다. 즉 1 년마다감소하는대뇌피질의두께는이하군의경우 6μm 인반면초과군은 5μm 였 다 교수팀은 " 학습기간이길수록감소폭이적다는것은교육이뇌노화를지연시켜치매예방에효과적이라는사실을입증하는것 " 이라며 " 고령화시대에평생학습이중요하다 " 고 강조했다

1. 2015 세계과학정상회의출처 : 미래창조과학부

2. 노벨화학상린달 모드리치 산야르공동수상 7 일노벨위원회발표 손상된 DNA 복구연구인정, 출처 : 대덕넷 2015 노벨화학상은 DNA 손상복구매커니즘을연구한스웨덴, 미국, 터키 출신의화학자 3 명이공동수상했다 스웨덴왕립과학원노벨위원회는 7 일노벨화학상수상자로토마스린달프 란시스크릭연구소교수, 폴모드리치듀크대교수, 아지즈산야르노스캐롤 라이나대교수를선정했다고발표했다 위원회는 " 이들의연구는살아있는세포기능에대한정보를제공했으며, 암 치료제개발의새로운가능성을제시했다 " 고설명했다 토마스린달교수는 " 후보에오른것은알고있었지만, 선정될지는몰랐다 " 면서 "DNA 손상과정에대한연구를통해앞으로환자들의선택적치료와 신약개발로이어지길기대한다 " 고밝혔다 시상식은오는 12 월 10 일스웨덴스톡홀름에서개최된다 2015 노벨화학상수상자들의모습 < 유투브중계화면캡쳐 = 강민구기자 >

3. 항우울제우울증진료환자 처방액연평균 5% 성장, 일라이릴리 화이자제약 양강구도 형성, 출처 : 의학신문 - 질환별치료제시장분석 우울한한국사회 항우울제처방급증 국내항우울제시장현황 자살률 1위국, 삼포세대, 노인자살증가, 전세대란등최근많이접할수있는키워드들이다. 이런단어들에서느끼는공통된느낌은 우울 이다. 한국사회는발전속도가빠르지만그에따른뒤쳐짐을겪고있는구성원들에게상대적인박탈감을부여한다. 우울증환자가증가하는이유다 우울증으로진료받고있는환자는지난 2009 년 55 만명에서 2013 년 66 만명으로한해평균 4.6% 씩증가하고있다. 이에우울증치료제처방액도해마다증가추세다 최근 5 년간우울증치료제처방액을보면 2014 년처방액은 1379 억원으로전년 (1248 억원 ) 대비 10.5%, 2010 년 (1128 억원 ) 대비 22.2% 각각증가한것으로나타났다. 연평균성장률이 5.1% 인것으로예상하면올해 1527 억원어치가처방될것으로전망된다 우울증이라는질환에대한노출을꺼리는우리환경을감안한다면실제우울증을겪는인구는이보다더많을것이라는예측이우세하다. 이에우울증치료제가새삼주목을받 고있다 지난해 IMS 데이터를기준으로살펴보면국내항우울제시장은 1500 여억원으로추산되고있다. 물론시장은성장세다

3. 항우울제 SSRI SNRI 계열항우울제 75~80% 차지 국내항우울제치료제현황 현재항우울제시장은 SSRI계열과 SNRI계열이대부분을형성하고있다 SSRI(selective serotonin reuptake inhibitor) 는세로토닌을신경말단이재흡수하지않도록만들어시냅스내세로토닌농도를증가시키는작용을한다 SNRI(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor) 는세로토닌과더불어노르에피네프린의두가지신경전달물질을강화한다 SNRI 는 SSRI 가세로토닌만강화시키는데비해세로토닌및노르에피네프린에동시에작용하는것이다. 기전상우울증은세로토닌또는노르에피네프린이부족하면발생할수 있는데이들약물은이런호르몬이뇌로재흡수되는것을막아우울증상을개선하는역할을하게된다. 현재한국항우울제시장에서는 SSRI 와 SNRI 제제가 75~80% 를차지하고 있다. 이중 SSRI 와 SNRI 는 7:3 정도의비율로사용되고있다 릴리관계자는 하지만글로벌데이터에서보면 SNRI 가 SSRI 보다더우세한것으로나타난다 며 세계추세와달리한국및동아시아에서는 SSRI 비중이더높은편 이라고말했 다 SSRI 보다앞선약물로는 TCA 제제가있다. 삼환계항우울제로불리며 1 세대약물이라고알려져있다. 하지만이약물은부작용등의이유로현재는사용량이많지않다. TCA 를 사용했을때세로토닌과노르에피네프린뿐만아니라다른신경전달물질에도작용한다는것을확인했기때문이다 릴리관계자는 TCA 제제의경우장기간사용했을때심각한부작용을경험했다는보고가있었다 며 현재는 1 차치료로 SSRI 또는 SNRI 를써보고여기에실패했을때 2 차로사 용되고있다 고말했다

3. 항우울제 우울증유발요인많아시장전망 맑음 항우울제치료제시장전망 항우울제시장의미래는밝다. 사회적으로우울증을유발하는요인들이점점많아지고있기때문이다 우울증환자가늘어난다는것은결코반가운소식은아니지만그에따라제약사들의우울증치료제에대한집중력도높아지고있다 화이자관계자는 우울증은단지환자자신의고통뿐만아니라사회적으로손실되는비용이만만치않은중요한질환 이라며 화이자는정신신경계치료제에있어앞으로도다 양한포트폴리오를구축해환자들의삶의질에도움을주고자노력할계획 이라고밝혔다 릴리역시 CNS 쪽파이프라인강화를다짐하고있다 릴리관계자는 한국사회의고령화가지속되면서노인우울증환자가급증하고노인우울증시장이급속하게성장하고있다 며 릴리는지속적으로 CNS 분야에집중적인투자를 하고있다. 현재 10 여가지의 CNS 임상후보물질의임상이진행되고있는데, 앞으로도환자와의료진들에게좋은치료옵션을제공할수있는회사가되도록하겠다 고말했다

3. 항우울제 일라이릴리 화이자제약 양강구도 형성 항우울제주요제품별특징 최초의 SSRI제제는릴리의 푸로작 ( 플루옥세틴염산염 ) 이다. TCA의개발이항우울제를타깃으로하지않은것에비해 SSRI는처음부터우울증치료를목적으로개발된약물이다. 하루한알을복용하는푸로작은 1988년미국에서출시된이후전세계적으로가장많이처방된 SSRI계약물이다 푸로작은기존 TCA 사용에서나타났던부작용을줄이기위한노력이있었다. 푸로작은우울증의대표적인증상중하나인체중증가를줄인것이특징이다 또한환자가느끼는진정작용이덜하기때문에낮시간대에정상적인사회활동이가능하다. 릴리관계자는 푸로작은반감기가길고낮에피곤하거나노곤함을덜느낄수있다 며 시냅스간세로토닌의농도뿐만아니라도파민과노르에피네프린의농도를함께증가시켜우울증환자의에너지를증가시키고피로감을낮추는역할을한다 고말했다 또다른 SSRI 계열로는화이자의 졸로푸트 ( 설트란린염산염 ) 가있다. 이약물역시일일 1 회경구투여를하며우울증외에도강박장애, 공황장애, 외상후스트레스장애, 사회불안장 애, 월경전불쾌장애등에효과가있는것으로알려져있다. 2005 년 50mg 이허가된데이어 2011 년 100mg 을추가로출시했다. 위약대비심근경색증, 불안정형협심증환자들의 우울증재발치료에효과적이고심혈관계이상반응이적어심혈관계질환을동반한환자의주요우울장애개선에적합한약물로평가받고있다

3. 항우울제 - 항우울제 5 개품목성상및특징

3. 항우울제 현재항우울제시장에서연간약 40억원의매출을보이고있으며, 특허만료이후에도성장을유지해지난해에는전년대비기준 40% 성장한것으로파악되고있다. 이밖에 SSRI 제제로는 GSK의 세로자트 ( 파록세틴 ) 와룬드벡의 셀렉사 ( 시탈로프람 ) 렉사프로 ( 에스시탈로프람 ) 가있다 하지만세로토닌만이재흡수가되는것을억제하는것으로는우울증상개선에한계가있었다. 이런이유로개발된약물이 SNRI 제제다. SNRI 제제는세로토닌뿐만아니라노르에 피네프린의재흡수까지막아우울증상개선에더욱효과적이다 최초의 SNRI 약물은화이자의 이팩사 ( 염산벤라팍신 ) 다. 2003 년출시됐으며, 현재한국화이자에서는 이팩사엑스알서방정 이두용량 (37.5mg, 70mg) 이사용되고있다 이팩사엑스알 은 SSRI 계열에비해높은우울장애치료효과를보이고있다. 기존항우울제에불충분한반응을보인환자의우울증과중등도이상의우울증에서도유의한개선효 과를나타냈다. 또한 둘록세틴 ( 심발타 ) 과간접비교에서효과와이상반응으로인한치료중단율이유의하게우수한것으로나타났다고한다. 이팩사 는 SNRI 계열항우울제시장 에서약 14% 의점유율을차지하면서연간약 40 억원의매출을보이고있다 대항제품으로는릴리의 심발타 ( 둘록세틴염산염 ) 가있다. 심발타는주요우울장애, 범불안장애, 당뇨병성말초신경병증성통증, 섬유근육통, NSAIDs 에반응이적절하지않은골 관절염성통증에적응증을가지고있다 현재국내항우울제들중 NSAIDs 에반응이적절하지않은골관절염통증에도적응증을승인받은유일한우울증치료제이다 릴리관계자는 우울증은정신적인고통과함께여러가지신체적인증상도동반하는데, 심발타 는이런우울증의기분증상은물론신체증상을효과적으로개선시킨다 며 또한 2014 년국제골관절염학회 (OARSI) 가이드라인에서공존질환이없는무릎단일골관절염통증환자와모든다관절골관절염통증환자에적절한치료제로권고되었다 고말했다. 특히타연령에비해항우울제효과가적은노인우울증환자에적합한약물이라고한다

3. 항우울제 화이자는포스트이펙사인 프리스틱 ( 데스벤라팍신 ) 을지난 3 월시장에내놨다. 프리스틱 은이펙사의활성대사체를통해만든제품이다. 프리스틱이내세우는장점은기존 SNRI 제제에비해부작용을줄인것이다. SNRI 을복용했을때나타났던오심, 구토등의부작용을낮춘것이다 8 주간진행한 9 개의임상시험에서 프리스틱 은 SNRI 계열약물과동등한효과를보이면서도부작용은위약과비슷한수준으로낮춘것을확인시켰다. 우울증환자들의초기치 료중단율이높은것을감안할때특정환자군보다는부작용에취약할수있는환자들의 1 차치료제로사용하기에적합한것으로일부의료진은해석하고있다. 프리스틱은미국 정신의학회에서 1 차치료제로권고되고있다 또다른항우울제약물로는룬드벡의 브린텔릭스 ( 보르티옥세틴 ) 가있다. 이제품은세로토닌수용체활성을조절하고재흡수를억제하는등상호보완적인메커니즘으로작용 한다. 세로토닌을포함한우울증상관련기타신경전달물질들의활성을조절하는새로운다중양식기전의항우울제다. 6~8 주의급성기에속하는약 7000 명의환자를대상으로 진행된임상과장기간재발방지연구등을통해항우울효과가확인됐다. 성인우울증환자들의인지기능개선에도효과적으로작용할수있다는결과가입증됐다 지난해 8 월국내허가를획득했고, 용량은 5, 10, 15, 20mg 등총 4 가지이며, 일일 1 회, 최대 20mg 까지복용할수있다 이밖에한국세르비에의 밸덕산 도새로운작용기전으로주목받는약물이다. 밸덕산은멜라토닌수용체작용제인동시에 5-HT2C 수용체에길항작용을하는이중작용기전을가 지고있다. 밸덕산 은중등중또는중증의주요우울증환자를대상으로한임상연구에서위약과비교해치료 1 주후부터반응률이 2 배이상개선된것으로알려졌다 현재국내에서는비급여약물이지만약 20 여개대학병원 DC( 약사심의위원회 ) 를통과해이미처방되고있거나혹은심의중인것으로알려져있어앞으로의전망이밝다

감사합니다