ISSN 2093-3274 THE JOURNAL OF ORTHOPAEDIC PAIN SOCIETY 대한정형통증의학회지 September 2012, Volume 3, Number 2 THE ORTHOPAEDIC PAIN SOCIETY 대한정형통증의학회

대한정형통증의학회지 The Journal of Orthopaedic Pain Society September 2012, Volume 3, Number 2 목차 CONTENTS 종 만성신질환환자에서의통증치료김영모 강태환 주용범 차수민 심부전환자에서 NSAID의사용이가연 전은석 간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점조남수 이상현 황상필 원 고관절-슬관절연관통남호진 김태인 김정만 MRI상연골연화증과반월상연골판파열을동반한슬관절골관절염환자에서증식치료의효과이준환 노준모 문준기 황규태 김이석김영호 김종헌 견봉하점액낭염의감별진단남호진 김태인 김정만 증 설 저 례 중족관절 Charcot 관절병증에대한한국형 CROW 보조기를이용한치료차성무 서진수 33 40 44 55 59 64 69 Review Articles Pain Management in Patients with Chronic Kidney Disease Young-Mo Kim, Tae-Hwan Kang, Yong-Bum Joo, Soo-Min Cha How to Use NSAID in Patients with Cardiovascuar Disease Ga Yeon Lee, Eun-Seok Jeon The Hepatotoxicity of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Patients with Liver Disease Nam-Su Cho, Sang-Hyeon Lee, Sang-Phil Hwang Original Article Referred pain of hip and knee joint Ho-Jin Nam, Tai-In Kim, Jung-Man kim The Effect of Prolotherapy in Patients with Osteoarthritis of Knee Associated with Chondromalacia and Meniscal Tear in MRI Joon-Hwan Lee, June-Mo Noh, Jun-ki Moon, Kyu-Tae Hwang, Yee-Suk Kim, Young-Ho Kim, Jong-Heon Kim Differential Diagnosis of Subacromial Bursitis Ho-Jin Nam, Tai-In Kim, Jung-Man kim Case Report Treatment of Midfoot Charcot Arthropathy Using the Korean CROW Brace Seong-Mu Cha, Jin-Soo Suh

종 설 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:33-39 만성신질환환자에서의통증치료 김영모 강태환 주용범 차수민 충남대학교의학전문대학원정형외과학교실 Pain Management in Patients with Chronic Kidney Disease Young-Mo Kim, M.D., Tae-Hwan Kang, M.D., Yong-Bum Joo, M.D., Soo-Min Cha, M.D. Department of Orthopedic Surgery, Chungnam National University, School of Medicine, Daejeon, Korea Chronic kidney disease could occur by many reasons and has a diverse disease progression. The number of chronic kidney disease is growing every year, especially in the elderly. Chronic kidney disease could accompany pain by itself and since the patients are old, pain due to musculoskeletal disease such as arthritis could also occur. However, controlling the pain of a patient with accompanied chronic kidney disease should be performed carefully due to drug tolerance or difference in metabolic effect.for patients with chronic kidney disease, AAP is used as the primary analgesic, and to control pain at least moderate degree, tramadol or opioids such as methadone or fentanyl patch could be safely used. Though it is possible to choose the medication according to WHO, due to pharmacokinetic changes such as absorption and metabolism of the drug and increased toxicity additional caution and patient surveillance is necessary. Key Words: Chronic kidney disease, Pain, Management 서 만성신부전이란여러원인에의해신장기능이점진적으로회복불능의상태로저하되고연령 (> 65 세 ) 의증가로발병률은증가하는질환으로매년유병률은증가하여 2010 년건강보험심사평가원기준으로한국인의 117.000 명이추산되고있다. 신부전증의초기에는증상이없으며신장기능이정상의 20% 이하가되어야비로소증상이나타나기시작하므로환자들이요독증증세로내원하였을때에는이미말기신부전증 ( 신장기능이정상의 5% 이하인경우 ) 에이른경우가많다. 우리나라만성신부전의원인질환은당뇨병에의한경우가가장많고고혈압, 사구체신염의순으로많으며그외에유전적질환으로서다낭신, 알포트씨 론 병, 만성신우신염, 신장결핵등이있는데, 진단시에이미병이너무진행되어원인을알수없는경우도흔하다. 만성신부전의임상증상은소변량이줄어들게되고말기에는소변이거의나오지않는소변량의변화, 수분과염분배설의저하로인한부종과고혈압, 적혈구조혈인자 (erythropoietin) 생산의현저한감소로인한빈혈, 인산의배설이저하되어혈중에축적되어상대적으로칼슘치가저하되고이에따라부갑상선호르몬이분비되어뼈의칼슘이유리되어혈중으로이동하여섬유성골염, 골다공증및골연화증등의발생과부갑상선호르몬과다분비등으로피부소양증등이있다. 근골격계와말초신경병증에기인한중등도이상의만성적인통증도많은과반수이상의환자 ( 비투석환자 : 72.9%, 투석환자 : 50%) 에서호소하 통신저자 : 김영모대전시중구대사동 640 번지충남대학교의학전문대학원정형외과학교실 Tel: 042-220-7350, Fax: 042-252-7098 E-mail: osdr69@cnu.ac.kr Address reprint request to Young-Mo Kim, M.D. Department of Orthopedic Surgery, Chungnam National University, School of Medicine, Munwha-ro Jung-Gu Daejeon, Korea Tel: +82-42-220-7350, Fax: +82-42-252-7098 E-mail: osdr69@cnu.ac.kr 33

34 / 김영모 강태환 주용범 차수민 고있으며, 특히투석환자에서는근골격에서기인한통증의비율이 63.1% 로높게보고되고있다 1) (Table 1). 만성신부전환자의질병경과자체가진행성만성질환이기에고령의환자들이많으며만성신부전환자들의통증은흔한증상이기에정형외과영역에서도통증을겪고있는만성신부전환자를많이접하고있다. 대부분의치료는보존적치료로일차적으로통증조절이필요하나비스테로이드성소염제 (NSAIDs) 약물자체가만성신부전을유발할수있으며, 신기능이저하된만성신부전의병의특성상약물선택에어려움을느낄수있다. 이에만성신부전환자에게비교적안전하게사용할수있는통증조절약물을알아보고자한다. 통증의특징과약물선택 만성신부전환자에서통증은상당히흔한증상이지만, 약물의흡수, 대사등약동학적인변화로치료용량의변화와약물독성의증가로통증조절이어렵다 2). 또한만성신부전증환자에서특정약물은 GFR (Glomerular Filtration Rate) 을급성또는만성으로저하시킬수있다. 그러므로신부전의진행정도에따라세계보건기구 (WHO) 가제시한 Analgesic ladder 에따라약물선택을신중히하여야한다 (Table 2). 통증조절약물 세계보건기구는진통치료를위한단계적접근을지지한다. Acetaminophen 혹은비스테로이드성소염제 (NSAIDs) 같은약제들은경증에서중등도의 통증에서쓰인다. NSAID 로충분한통증조절이안되는경우, 경도의마약성진통제가추가될수있다. 더강력한마약성진통제는중등도에서중증의통증혹은더약한마약성진통제가통증조절에부족한경우사용된다. 추가적약제들이다른진통제의효과를증진시키기위해어떠한단계에서든사용될수있다 3). 의사들이진통제를처방하기에앞서이러한환자들에서약조절을하는것이중요하다. 따라서, 신부전은의사의진통제선택원칙에영향을끼친다. 만성신부전단계시스템은신부전의다양한단계를가진환자들을규명하는것을도와준다 4). 1. 말초작용약제들 1) Acetaminophen Acetaminophen은일반적으로말초작용진통제로분류되나실제기전은잘알려져있지않다. Acetaminophen 의 N-acetyl-p-benzoquinoneimine은간세포의 macromolecule을공격하여세포내의 Ca2+ 농도를높이고궁극적으로세포를파괴함으로써간독성을유발하여, 기존에간질환이나장기알코올복용중인환자에서는하루 4,000 mg 이상복용시간독성이있는것으로보고되나 5) 알코올사용이없을때에도 acetaminophen 과다사용은간손상의위험이있는것으로보고된다. 만성신부전환자에서가장안전하게사용할수있는약으로경도에서중증도의통증을조절하기위한비마약성진통제로가장추천된다 6). 그러나신장에대한이상반응으로암모니아상승, 만성적복용시신독성, 무균성농뇨증이발생할수있어감시가필요하다. Table 1. Pain etiology in hemodialysis CKD patients. Etiology of Pain Percentage (%) Musculoskeletal 63.1 Osteoarthritis 19.4 Musculoskeletal: Not yet diagnosed 18.4 Osteoporosis (resulting in spinal fractures) 09.7 Inflammatory Arthritis 06.8 Renal Osteodystrophy 04.9 Discitis/Osteomyelitis 01.9 Related to Dialysis Procedure 13.6 Peripheral Polyneuropathy 12.6 Peripheral Vascular Disease 09.7 Other (including trauma, PCKD, malignancy, calciphylaxis) 20.3 N=205, HD pts Prospective cohort study, Davison SN. AJKD 2003

만성신질환환자에서의통증치료 / 35 2) NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) 모든 NSAIDs 는간에서대사되어소변으로배출되며 acetaminophen 과함께사용되어경도에서중등도의통증을조절한다. 이약제들은 COX 효소들을억제함으로써 prostaglandin 을억제하여효과를나타낸다 7). COX-1 은위장관점막을포함한대부분의조직에서발현이되며, COX-2 발현은염증부위에선택적으로유도된다 8). 최근 ESRD (End Stage Renal Disease) 환자에서심혈관계사망사고의위험도가높아지는관점에서 COX-2 억제제의사용으로인한잠재적심혈관위험성이간과되지않아야한다는목소리가커지고있다 9). 고칼륨혈증 (prostaglandin 으로인한 renin 방출의둔화와원위 sodium 전달의감소로인해발생 ) 과다른전해질의효과는일반인구혹은고혈압인구에서의혈압효과보다덜하다. 하지만, NSAIDs 로유도된고칼륨혈증은진행된만성신부전 ( 투석중이지않은경우 ), 혈당조절이잘이루어지지않는당뇨, 진행된울혈성심부전, 다발성골수종, 그리고 angiotensin-converting enzyme inhibitor 를복용중인환자들에서는심각하고생명을위협할수있다 10). NSAIDs 는가역적인 GFR 의감소도유발한다. 잔여신기능은투석중인환자들의전반적상태에지대한영향을미치며, 이것은생존률연장, 투석사이체중증가의감소, 용질제거의증가를포함한다 11,12). Indomethacin 이 GFR 악화에가장큰위험도를나타내는것으로나타났다 13,14). 신증 후군과관련된간질성신염은 NSAIDs 사용의특유한부작용이며 ESRD 의아주드문원인이다 10). 2. 중추작용약제들 1) Tramadol Tramadol은말초와중추에작용하는비마약성진통제이다. Tramadol은만성신부전환자에게가장안전하고부작용이적어중등도이상의통증의치료에적합하다하겠다. Tramadol은 2가지작용기전을가져신경세포에의한 norepinephrine과 serotonin의재흡수를억제하고 μ-opioid receptors에 agonist로작용한다 15). Tramadol은간에서대사되어활성대사물질인 O-demethyl tramadol 이되며이는신장에서배설되며혈액투석으로제거되지않는다. 그리고반감기는대략 5시간정도이나 GFR이감소된경우에는 2배까지증가된다 16). 그래서 ESRD환자에서처방용량은 50 mg 씩두번을넘으면안된다. 임상적으로 Ultracet (32.5 mmg Tramadol+325 mmg AAP) 을하루에 3알까지복용가능하나 Creatinine clearances (Ccr) 가 30/ml/min 이하인환자에서는용량조절이필요하다. 부작용으로는오심, 중추신경계저하, 변비, 간질, 호흡저하등이보고되고있다. Table 2. Pain management in CKD patients Severity Pharmacologic options for non-ckd Special considerations for CKD Acetaminophen at greater intervals recommended (i.e. 650 mg p.o. q6 h instead of 4 h); if NSAIDS required; Non-opioids±adjuvants ASA 650 mg q4-6 h Mild (pain scores 1-3/10) (acetylsalicylic acid(asa), NSAIDS, Short-acting NSAIDS acetaminophen) Consider sulindac or salsalate Avoid concomitant use of other haemodynamically compromising drugs Moderate (pain scores 4-6/10) Tramadol may be considered because it is not known Non-opioids±adjuvants±opioids to be nephrotoxic; (codeine, dihydrocodeine, tramadol, Opioids: toxic metabolites accumulation in CKD; hydrocodone) Consider dose adjustments (see Table 3.) Severe (pain scores 7-10/10) Fentanyl or methadone may be acceptable; dose and Non-opioids±adjuvants±opioids frequency reduction may be advisable.see Table 3 for (fentanyl, morphine, hydro-morphone, opioid dose adjustment.fentanyl transdermal system is methadone, levorphanol, oxycodone) reserved for opoids-tolerant patients with severe pain

36 / 김영모 강태환 주용범 차수민 2) Narcotics Narcotics 는조절이힘든중등도및중증이상의통증치료로가장흔하게쓰이는약물이다. 그러나만성신부전환자에서의일반적인 Narcotics 사용은심각한부작용을초래할수있어약물처방시주의가요구된다. Narcotics 는중추신경계의 opioid receptor 에작용하여진통작용을나타낸다 17). Opioid 의부작용은중추신경계와호흡기계의저하와저혈압, 오심구토, 변비가려움이있으며 17), 부작용은 CKD (Chronic Kidney Disease) 와 ESRD 가있는사람에게더욱흔하다 18-20). 그리고특히 opioid 의부작용에서나타나는증상들이 ESRD 혹은투석치료에서나타나는증상들과비슷하기때문에구분하기가힘들다. 일반적으로신부전이환자에서가장안전하게쓰일수있는약제는 Fentanyl 과 Methadone 이추천되고있다. Oxycodone 이나 Hydromorphone 등이주의하에사용가능하다고하나 Meperidine (Demerol), Morphine, Codein 과함께가능하면사용하지않는것이안전하겠다 (Table 3). 만성신부전환자에서의 Opioid 용량은 Ccr 에따라추천되는용량이다르고 Ccr > 50 ml/min 이상인환자에서는정상적인용량, 10~50 ml/min 의경우는정상의 75%, Ccr < 10 ml/min 인환자에서는 50% 정도감량해서사용하여야한다. (1) Codeine 간에서대사되어소변으로배설되며 4~6 시간정도의효과를나타내는 codeine 은 morphine 과비슷한구조로자연에서얻어지는 opioid 로서역가는낮다. Codeine 의 conventional doses 를사용한만성신부전환자들의지속되는중추신경계의 depression 현상에대한보고는 codeine 의신경독성을확실히나타낸다 21,22). 또한신부전환자에서는반감기가연장되므로 codeine 은만성신부전환자에게추천되지않는다. (2) Hydrocodone Hydrocodone 은 codeine 보다역가가높은합성된 opioid 이다. 경구복용후장으로흡수되어간에서대사되는 hydrocodone 은널리쓰임에도불구하고만성신질환자에서안정성과약동학적역할에대한자세한자료는없는실정이다. (3) Dihydrocodeine Dihydrocodeine 은 morphine 과구조적으로연 관된 codeine 과 morphine 의사이의중등도의역가를가진약물로신장을통해배설된다. 기전은정확하지않지만 dihydrocodeine 과연관된 ESRD 환자에서중추신경계저하에대한보고가있다 23,24). (4) Oxycodone Noroxycodone 과 oxymorphone 은 oxycodone 의주요대사물로, 10% 이하만이소변으로변하지않고배출된다 25). 약동학적연구에서 ESRD 환자에서는그반감기가훨씬증가한다 25). (5) Morphine Morphine 은일차적으로 hepatic biotransformation 에의해대사되더라도, morphine disposition 혹은 sensitivity 는진행된 CKD 나 ESRD 환자들에서변한다는것이제기되어왔다. Morphine 을사용하는 ESRD 환자들과연관된부작용을기술한몇몇의증례보고에서 CKD 환자들이중추신경계와호흡기계의저하가더생기기쉽다는것을제시한다 18). CKD 또는 ESRD 환자에서 sustained release preparations 을위해조절된용량에대해서는데이터가없어 Morphine 은만성신장질환자에게추천되지않고사용하지않는것이좋다. (6) Hydromorphone Hydromorphone은간에서대사되어소변으로배설되며 morphine에비해 10배나강력하고짧은작용기간을가졌다. ARF 환자에서고용량을투여하여 myoclonus와 mental status changes가발생한보고가있지만약동학적자료는이환자들에서얻지못했다 26). 한보고에서는 hydromorphone의대사물이증상이없는만성신부전환자에게축적된다는것을제시하였으나 27) 다른보고에서는 hydromorphone이 CKD와 ESRD 환자들에게안전하게투여될수있다는것을보여주었고다른 narcotics 의부작용에취약한환자들에게부분적으로유용할수있다고한다 28). (7) Meperidine (Demerol) Meperidine 은합성된 opioid 로서반감기는 3.5 시간이며간에서대사되어활성화된대사물인 normeperidine 과다른비활성대사물이된다. Renal elimination 은 single dose 에서 5% 미만을차지하지만소변의 ph 에따라변한다. Normeperidine 의배설은 GFR 에관련된다. Meperidine 과관련되부작용을경

만성신질환환자에서의통증치료 / 37 험한 48 명의환자들연구에서 29% 가혈중 urea 농도가 20 mg/dl (7.14 mmol/ L) 를넘는신부전을가지고있었다 29). Seizures, myoclonus, mental status changes 가 meperidine 을투여한환자들에서나타났다 30-32). (8) Methadone Methadone 은합성된 opioid 로심한통증이나 narcotic 남용에흔히사용되어왔다. Methadone 은주로간에서대사되어제거되지만신배설은개개인마다큰폭의차이가있다 33). ESRD 환자의 methadone 약동학은잘연구되지않았지만오랜기간의치료를받은 ESRD 와 CKD 환자에서 methadone level 은차이가없음을한보고에서제시하였다 34). 자에서치명적일수있다. (10) Fentanyl Fentanyl 은합성된 opioid 로마취와진통목적으로사용되어왔고 morphine 에비해빠르고짧은작용시간을가졌다. Fentanyl 이활성화된대사물없이 biotransformation 하더라도 CKD 환자에서는청소율이다르다 37). 지속되는 sedation 과호흡기능의저하가 fentanyl 을지속적으로주입하는 ESRD 환자에서관찰되었다 38,39). 그러나 Fentanyl 은 Methadone 과함께만성신장질환자에게가장안전하게사용될수있는약물로추천되고있다. 3. Adjuvants (9) Propoxyphene Propoxyphene 는 quinidine 과비슷한국소마취효과를지닌 methadone 과관련되어있는 opioid compound 이다 35). Propoxyphene 은간에서대사되어소변으로배출되나신부전환자에서의약동학적연구는잘알려져있지않고그대사물은투석으로잘제거되지않는다 36). 더욱이 propoxyphene 에유발된 cardiotoxicity 은 naloxone 으로환원되지않는다. 따라서, propoxyphene 의축적은 ESRD 환 1) Anticonvulsants Gabapentin 은 neuropathic pain 을치료하는약물중가장잘연구된항경련제이며부가적혹은일차적으로 neuropathic pain 을치료하는데효과적이다. GFR 과연관되어제거되는데신기능이감소된환자에서제거율이감소한다. 약동학은신기능에따라다양하게나타난다 40). Loading dose 로서 ESRD 환자에서는 300 mg 을통상권장용량으로하고, 투석후에 200 mg 에서 300 mg 정도를사용한다. 투석환 Table 3. Recommended use of selected opioids in patients with renal dysfunction Opioid Recommended Use Comment Morphine Use cautiously; adjust dose as Metabolites can accumulate causing increased the appropriate therapeutic and adverse effects Hydromorphone/ Use cautiously; adjust dose as The 3-glucuronide metabolite can accumulate and cause Hydrocodone appropriate neuro-excitatory effects Use cautiously with careful Metabolites and parent drug can accumulate causing Oxycodone monitoring; adjust dose as toxic and CNS-depressant effects appropriate Codein Do not use Metabolites can accumulate causing adverse effects Methadone Appears safe Metabolites are inactive Fentanyl Appears safe; however, a dose No active metabolites and appears to have no added risk reduction is necessary of adverse effects; monitor with long term use Meperidine Do not use Metabolites can accumulate causing increased risk of adverse effects Metabolites can accumulate and use in renal Propoxyphene Do not use dysfunction has been associated with hypoglycemia, cardiac conduction problems, and CNS and respiratory depression

38 / 김영모 강태환 주용범 차수민 자에서 400 mg/d 를사용한환자에서 Gabapentin 의축적과동반된신경독성이보고되었고긴기간의투석을받는환자에게는기관삽관을필요로할정도의독성이다 41,42). Carbamazepine 은간대사에의해제거되며투석환자에서는 300 mg/d 가넘어서는안되나 ESRD 환자에서는용량조절을필요로하지않는다. 2) Antidepressants Tricyclic antidepressants (TCAs, desipramine, nortriptyline, amitriptyline) 은낮은용량에서항우울작용과별개로진통효과를가진다. Opioids 와함께복용하였을경우시너지효과를가진다. TCAs 는 neuropathic pain 의일차적치료제로사용된다 43). TCAs 는간에서대사되지만부작용때문에 ESRD 환자에서사용은제한된다. 약동학적연구에서 ESRD 를가진환자들은 glucuronidated metabolites 가올라있는데, 그것이아마도 ESRD 를가진환자들이부작용에대한민감도가높아지는원인일수있다 44). 요 만성신부전환자에서통증을조절하고부작용을최소화하여삶의질을개선하는것은힘든일이나, 통증은불필요한증상이라는전제하에약물치료뿐만아니라및비약물적치료 ( 정신적, 사회적부분 ) 에대해서도유기적으로다루어져야하겠다. 특히, 통증조절에서약물치료는 WHO 에서제시한통증조절단계에따른약물선택이가능하나약물의흡수, 대사등약동학적인변화와약물독성의증가로좀더세심한주의가요한다. 약 참고문헌 01. Davison SN. Pain in hemodialysis patients: prevalence, cause, severity, and management. Am J Kidney Dis. 2003; 42(6): 1239-47. 02. Wilder-Smith C. Pain treatment in multimorbid patients, the older population and other high-risk groups. The clinical challenge of reducing toxicity. Drug Saf. 1998; 18: 457-72. 03. Jacox A, Carr DB, Payne R. New clinical-practice guidelines for the management of pain in patients with cancer. N Engl J Med. 1994; 330: 651-5. 04. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002; 39 (2 suppl 1): S1-266. 05. Whitcomb DC, Block GD. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and ethanol use. JAMA. 1994; 272: 1845-50. 06. Henrich WL, Agodoa LE, Barrett B, et al. Analgesics and the kidney: Summary and recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation from an Ad Hoc Committee of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 1996; 27: 162-5. 07. Cryer B, Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998; 104: 413-21. 08. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte LB. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum. 2000; 43: 4-13. 09. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001; 286: 954-9. 10. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs: Physiologic foundations and clinical implications. Am J Med. 1999; 106: S13-S24. 11. Canada-USA (CANUSA) Peritoneal Dialysis Study Group: Adequacy of dialysis and nutrition in continuous peritoneal dialysis: Association with clinical outcomes. J Am Soc Nephrol. 1996; 7: 198-207. 12. Shemin D, Bostom AG, Laliberty P, Dworkin LD. Residual renal function and mortality risk in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2001; 38: 85-90. 13. Tan SY, Shapiro R, Kish MA. Reversible acute renal failure induced by indomethacin. JAMA. 1979; 241: 2732-3. 14. Kimberly RP, Bowden RE, Keiser HR, Plotz PH. Reduction of renal function by newer nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1978; 64: 804-7. 15. Dayer P, Collart L, Desmeules J. The pharmacology of tramadol. Drugs. 1994; 47: S3-S7. 16. Lee CR, McTavish D, Sorkin EM. Tramadol: A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in acute and chronic pain states. Drugs. 1993; 46: 313-40. 17. Miller RR. Clinical effects of parenteral narcotics in hospitalized medical patients. J Clin Pharmacol. 1980; 20: 165-71. 18. Don HF, Dieppa RA, Taylor P. Narcotic analgesics in anuric patients. Anesthesiology. 1975; 42: 745-7. 19. Bigler D, Eriksen J, Christensen CB. Prolonged respiratory depression caused by slow release morphine. Lancet. 1984; 1: 1477.

만성신질환환자에서의통증치료 / 39 20. Osborne R, Joel S, Grebenik K, Trew D, Slevin M. The pharmacokinetics of morphine and morphine glucuronides in kidney failure. Clin Pharmacol Ther. 1993; 54: 158-67. 21. Levine DF. Hypocalcaemia increases the narcotic effect of codeine. Postgrad Med J. 1980; 56: 736-7. 22. Matzke GR, Chan GL, Abraham PA. Codeine dosage in renal failure. Clin Pharm. 1986; 5: 15-6. 23. Barnes JN, Goodwin FJ. Dihydrocodeine narcosis in renal failure. Br Med J. 1983; 286: 438-9. 24. Redfern N. Dihydrocodeine overdose treated with naloxone infusion. Br Med J. 1983; 287: 751-2. 25. Kirvela M, Lindgren L, Seppala T, Olkkola KT. The pharmacokinetics of oxycodone in uremic patients undergoing renal transplantation. J Clin Anesth. 1996; 8: 13-8. 26. Fainsinger R, Schoeller T, Boiskin M, Bruera E. Palliative care round: Cognitive failure and coma after renal failure in a patient receiving captopril and hydromorphone. J Palliat Care. 1993; 9: 53-5. 27. Babul N, Darke AC, Hagen N. Hydromorphone metabolite accumulation in renal failure. J Pain Symptom Manage. 1995; 10: 184-6. 28. Lee MA, Leng ME, Tiernan EJ. Retrospective study of the use of hydromorphone in palliative care patients with normal and abnormal urea and creatinine. Palliat Med. 2001; 15: 26-34. 29. Kaiko RF, Foley KM, Grabinski PY, et al. Central nervous system excitatory effects of meperidine in cancer patients. Ann Neurol. 1983; 13: 180-5. 30. Reutens DC, Stewart-Wynne EG. Norpethidine induced myoclonus in a patient with renal failure. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1989; 52: 1450-1. 31. Stock SL, Catalano G, Catalano MC. Meperidine associated mental status changes in a patient with chronic renal failure. J Fla Med Assoc. 1996; 83: 315-9. 32. Hassan H, Bastani B, Gellens M. Successful treatment of normeperidine neurotoxicity by hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2000; 35: 146-9. 33. Sawe J. High-dose morphine and methadone in cancer patients: Clinical pharmacokinetic considerations of oral treatment. Clin Pharmacokinet. 1986; 11: 87-106. 34. Kreek MJ, Schecter AJ, Gutjahr CL, Hecht M. Methadone use in patients with chronic renal disease. Drug Alcohol Depend. 1980; 5: 197-205. 35. Nickander R, Smits SE, Steinberg MI. Propoxyphene and norpropoxyphene: Pharmacologic and toxic effects in animals. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 200: 245-53. 36. Giacomini KM, Gibson TP, Levy G. Effect of hemodialysis on propoxyphene and norpropoxyphene concentrations in blood of anephric patients. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 508-14. 37. Scholz J, Steinfath M, Schulz M. Clinical pharmacokinetics of alfentanil, fentanyl and sufentanil: An update. Clin Pharmacokinet. 1996; 31: 275-92. 38. Koehntop DE, Rodman JH. Fentanyl pharmacokinetics in patients undergoing renal transplantation. Pharmacotherapy. 1997; 17: 746-52. 39. Davies G, Kingswood C, Street M. Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction. Clin Pharmacokinet. 1996; 31: 410-22. 40. Wong MO, Eldon MA, Keane WF, et al. Disposition of gabapentin in anuric subjects on hemodialysis. J Clin Pharmacol. 1995; 35: 622-6. 41. Bassilios N, Launay-Vacher V, Khoury N, Rondeau E, Deray G, Sraer JD. Gabapentin neurotoxicity in a chronic haemodialysis patient. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 2112-3. 42. Jones H, Aguila E, Farber HW. Gabapentin toxicity requiring intubation in a patient receiving long-term hemodialysis. Ann Intern Med. 2002; 137: 74. 43. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999; 159: 1931-7. 44. Lieberman JA, Cooper TB, Suckow RF, et al. Tricyclic antidepressant and metabolite levels in chronic renal failure. Clin Pharmacol Ther. 1985; 37: 301-7.

종 설 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:40-43 심부전환자에서 NSAID 의사용 이가연 전은석 성균관의대삼성서울병원순환기내과 How to Use NSAID in Patients with Cardiovascuar Disease Ga Yeon Lee, M.D., Eun-Seok Jeon M.D., Ph.D. Cardiac and Vascular Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) is one of the factors aggravating congestive heart failure. Regular intake of NSAID increases mortality and morbidity in the alleged heart failure patients. And even without previous history of cardiovascular disease, the patients on frequent and larger amount of NSAID have increased overall cardiovascular risk including myocardial infarction and cerebrovascular accidents. Furthermore, NSAID inhibits the cardioprotective effects of aspirin, angiotensin converting enzyme and angiotensin receptor blocker. Hence, NSAID needs to be prescribed cautiously in the patients with cardiovascular disease. Regular NSAID use should be avoided, and lowest effective dose for the shortest possible time is recommended. Key Words: Non-steroidal anti-inflammatory drugs, Adverse effects, Heart failure. 심부전환자에서갑자기심장기능이악화되는요인들은새로발생한심근경색이나심근허혈, 잘조절되지않는고혈압, 부정맥의발생, 감염, 신장기능의저하, 과다한염분섭취, 부적절한약물복용등이있다. 특히심부전환자들에게서심장기능의급격한저하나심부전증상을악화시키는약제중가장흔한약물은비스테로이드성소염제, NSAID (Nonsteroid anti-inflammatory drugs) 이다. 본종설은심부전환자에서비스테로이드성소염제 ( 이하 NSAID 로약함 ) 사용시악화되는심부전증상의기전과약제선택시주의점, 또심장질환에서흔히사용되는약제들과의약물상호작용에대해서술하고자한다. NSAID 와심부전의악화 심부전환자가 NSAID 복용할경우, 심부전의악화기전은 NSAID 가프로스타글란딘 (prostaglandin, PG) 의이차적인합성을저해하기때문이다. PG 의합성이감소하면전신혈관저항이증가하고, 이에후부하 (afterload) 가증가하여심장의수축력과심박출량이감소하게된다 1). 또한, PG 는신장에서나트륨의재흡수를억제하는데관여하기때문에, PG 합성의감소는체내나트륨의축적, 즉수분저류로이어지게된다 2). 특히, 안지오텐신전환효소억제제 (Angiotension converting enzyme inhibitor, ACEi) 또는안지오텐신수용체차단제 (Angiotensin receptor blocker, ARB) 를복용하는환자가 NSAID 를복용하는경우, ACEi/ARB 의심장보호 통신저자 : 전은석서울시강남구일원동 50 번지삼성서울병원순환기내과 Tel: 02-3410-3419, Fax: 02-3410-3849 E-mail: eunseok.jeon@samsung.com Address reprint request to Eun-Seok Jeon, M.D. Division of Cardiology, Department of Medicine, Cardiac and Vascular Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, #50, Irwon-dong, Gangnam-Ku, Seoul, Korea, 135-710. Tel: +82-2-3410-3419, Fax: +82-2-3410-3849 E-mail: eunseok.jeon@samsung.com 40

심부전환자에서 NSAID 의사용 / 41 효과가상쇄될가능성이있다 1). 십만명이상의심부전환자에서사용된다양한 NSAID 약제에따른사망률 (mortality) 과이환율 (morbidity) 을비교발표한덴마크자료에의하면, celecoxib, diclofenac 사용군에서는용량에관계없이, ibuprofen 과 naproxen 은고용량사용군 (ibuprofen >1200 mg/d, naproxen >500 mg/d) 에서유의하게사망률이증가하였다 3). 심부전의악화로인한입원률역시용량에관계없이 celecoxib, diclofenac, ibuprofen 사용군에서증가하였다 3). 그렇지만심부전환자가아닌일반인구에서 NSAID 에의해심부전이새로발생할위험은낮은것으로보고된다 4). NSAID 와심혈관계위험도의증가 NSAID 와심혈관계위험도에대해서는 116,429 명의환자, 31 개의대규모무작위대조시험을종합한메타분석연구가 2011 년에발표된바있다 5). 이연구는 naproxen, ibuprofen, diclofenac, celecoxib 모두에서심혈관계사망률, 심근경색, 뇌졸중을모두종합한총심혈관계위험도증가와어느정도상관성이있음을보여주었다 (Fig. 1). 한편, 이연구에서 naproxen 과 ibuprofen, diclofenac, celecoxib 을비교하였을때, naproxen 이다른약제와비교하여상대적으로심혈관계위험도가낮은경향을보였으며 (Fig. 2), 이는 NSAID 약제선택에참고가될법하다. 이러한심혈관계위험도의증가는심혈관계질환의 과거력이없는환자들을대상으로하였을때도 NSAID 의복용빈도가잦을수록, 1 주간복용하는 NSAID 의양이많을수록, 심근경색과뇌졸중을종합한심혈관계위험도가증가한다고한다 6). NSAID 와 aspirin 과의상호작용 비선택적 NSAID 는 aspirin 이결합하는 COX-1 부위에경쟁적으로결합함으로써 aspirin 의효과를방해할수있는데, 이는비선택적 NSAID 가 aspirin 이결합해야하는부위에먼저결합하여 COX-1 과 aspirin 의결합이이루어지지못하게하기때문에혈소판응집억제가불가능하게되었기때문이다 7). 이런현상은전향적임상실험에서도증명된바있는데, 건강한성인남자를대상으로 aspirin 을먹지않았던군에서는 NSAID 사용량에따른심근경색의위험도가큰차이가없었지만, aspirin 을먹고있던군에서는 NSAID 를 1 년에 60 일이상복용한군에서그미만으로먹었거나아예 NSAID 를복용하지않은사람에비해심근경색의위험도가크게증가되었다 8). 규칙적으로 NSAID 를복용하는사람이아니라면, aspirin 을복용한적어도 2 시간뒤에비선택적 NSAID 를복용하는것이하나의대안이될수있다 7). NSAID 에관한미국순환기학회 (ACC/AHA) 치료지침 (guideline) ACC/AHA 에서제시하는 NSAID 복용에대한가이드라인은아래와같다. Fig. 1. Adapted from BMJ. 2011 Jan 11;342:c7086. doi: 10.1136 * APTC: Antiplatelet Trialists Collaboration composite outcome, cardiovascular death + non-fatal myocardial infarction + stroke

42 / 이가연 전은석 1. 좌심실구혈율이감소하였거나이전또는현재에심부전의증상이있었던사람에서는 NSAID 를가능한사용하지않아야한다. 2. 급성관상동맥증후군 ( 급성심근경색또는불안정성협심증 ) 이발생하였거나이로인해입원하고있을때에는 aspirin 을제외한모든 NSAID 를중단해야한다. 3. 급성관상동맥증후군으로입원치료가끝나퇴원시에는아세트아미노펜이나저용량의마약성진통제를먼저시도해보고효과가없는경우에 naproxen 과같은비선택적 NSAID 를만성적근골격계통증에사용할수있다. 4. NSAID 를사용할때는가능한짧은기간동안가능한가장낮은용량을복용하도록한다. 결 심혈관계질환의위험도가낮은환자에서 NSAID 가어떠한영향을미치는지에대해서는아직충분한데이터가없다. 새로운심부전의발생에는관련이없으나, 고용량 NSAID 의규칙적복용은뇌졸중또는 론 Fig. 2. Adapted from BMJ. 2011 Jan 11; 342: c7086. doi: 10.1136 * APTC: Antiplatelet Trialists Collaboration composite outcome, cardiovascular death + non-fatal myocardial infarction + stroke

심부전환자에서 NSAID 의사용 / 43 심근경색을종합한심혈관계질환의증가와관련이있을수도있다는가능성이현재중론이다. 하지만, NSAID 가기존심부전환자에서입원률및사망률을증가시키고, 허혈성심질환환자에서처방되는 aspirin 의효과를방해한다는것은이미여러연구에서증명되었다. 따라서, 이미심장질환을앓고있는환자의경우에 NSAID 는가능한한피해야하는약제이며, 만약저용량의마약성진통제또는아세트아미토펜으로통증이조절되지않는불가피한경우에가능한저용량의 NSAID 를단기간사용하는것이필요하겠다. 이경우약제의선택은 naproxen 또는저용량의 ibuprofen 이적절한선택이될것이다. 참고문헌 01. Amabile CM, Spencer AP. Keeping your patient with heart failure safe: a review of potentially dangerous medications. Arch Intern Med 2004; 164: 709-720. 02. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, Ottervanger JP, Stricker BH, Bakker A. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Intern Med 1998; 158: 1108-1112. 03. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML, Fosbol EL, Sorensen R, Folke F, Buch P, Gadsboll N, Rasmussen S, Poulsen HE, Kober L, Madsen M, Torp-Pedersen C. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009; 169: 141-149. 04. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbee DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 2002; 162: 265-270. 05. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Juni P. Cardiovascular safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342: c7086. 06. Chan AT, Manson JE, Albert CM, Chae CU, Rexrode KM, Curhan GC, Rimm EB, Willett WC, Fuchs CS. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006; 113: 1578-1587. 07. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809-1817. 08. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, Chan KA, Buring JE, Hennekens CH, Gaziano JM. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003; 108: 1191-1195.

종 설 대한정형통증의학회지제 3 권제 2 호 2012 J Orthop Pain Society 2012;3:44-54 간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 조남수 이상현 황상필 경희대학교의과대학강동경희대학교병원정형외과 The Hepatotoxicity of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Patients with Liver Disease Nam-Su Cho, M.D., Sang-Hyeon Lee, M.D., Sang-Phil Hwang, M.D. Shoulder & Elbow Clinic, Department of Orthopaedic Surgery, College of Medicine, Kyung Hee University, Seoul, Korea Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) constitute a family of drugs, which taken as a group, represents one of the most frequently prescribed around the world. Thus, not surprisingly NSAIDs, along with antiinfectious agents, list on the top for causes of Drug-Induced Liver Injury (DILI). The incidence of liver disease induced by NSAIDs reported in clinical studies is fairly uniform ranging from 1 to 8/100,000. However, compared with these results, a higher risk of liver-related hospitalizations was reported (3-23 per 100,000 patients). NSAIDs exhibit a broad spectrum of liver damage ranging from asymptomatic, transient, hyper-transaminasemia to fulminant hepatic failure. However, under-reporting of asymptomatic, mild cases, as well as of those with transient liver-tests alteration, in conjunction with reports non-compliant with pharmacovigilance criteria to ascertain DILI and flawed epidemiological studies, jeopardize the chance to ascertain the actual risk of NSAIDs hepatotoxicity. Several NSAIDs, namely bromfenac, ibufenac and benoxaprofen, have been withdrawn from the market due to hepatotoxicity; others like nimesulide were never marketed in some countries and withdrawn in others. Indeed, the controversy concerning the actual risk of severe liver disease persists within NSAIDs research. The present work intends (1) to provide a critical analysis of the dissimilar results currently available in the literature concerning the epidemiology of NSAIDS hepatotoxicity; and (2) to review the risk of hepatotoxicity for each one of the most commonly employed compounds of the NSAIDs family, based on past and recently published data. Key Words: Non-steroidal anti-inflammatory drugs, Side effects, Fulminant hepatic failure, Cholestasis, Liver injury, Hepatitis, Hepatotoxicity. 서 비스테로이드성항염증제 (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) 는정형외과영역에서가장널리사용되고있는약제중하나이다. 비스테로이드성항염증제사용시발생할수있는위장관계합병증에대해서는잘알려져있으나약물대사 론 에중추역할을담당하는간에미치는영향에대해서는아직많은연구가진행되어있지는않다. 일반적으로비스테로이드성항염증제사용시간손상을일으킬확률은 100,000 명당 1~8 예정도로낮은것으로알려져있어 1-6) 대체로간손상은드물고설령간손상이발생된다하더라도대부분저절로회복되는경우가많다 (Table 1). 하지만경우에따라서급성간부전 통신저자 : 조남수서울시강동구상일동 149 번지강동경희대학교병원정형외과 Tel: 02-440-6154, Fax: 02-440-7498 E-mail: nscos1212@empas.com Address reprint request to Nam-Su Cho, M.D. Shoulder & Elbow Clinic, Department of Orthopaedic Surgery, Kyung Hee University Hospital at Gangdong #149 Sangil-dong, Gangdong-gu, Seoul 134-727, Korea Tel: +82-2-440-6154, Fax: +82-2-440-7498 E-mail: nscos1212@empas.com 44

간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / 45 등의합병증이발생할수있으므로주의를요한다 7-10). 이에비스테로이드성항염증제사용중발생할수있는간손상에대해알아보고기존의간질환이있는환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점에대해정리해보고자한다. 약인성간손상의특징 간염, 간경변, 간괴사와같은용어는조직소견을뒷받침하는경우에한하여사용할수있으며생화학적이상만있는경우 간손상 이라표현한다. 바이러스, 자가면역, 알코올, 대사이상및약물등이간손상의원인이될수있고그가운데약물이원인이되는것이약물에의한간손상이다. 약물에의한간손상은간세포가파괴되어간세포괴사나세포사멸을보이는간세포형손상이대부분이지만, 경우에따라간세포손상없이담관세포에손상을일으켜담즙정체를유발할수있고, 간문맥동내피세포 (sinusoidal endothelial cell) 를손상시킨다. 때로는여러세포에동시에손상을주기도한다. 따라서임상적으로나타나는간손상의형태는급성간염에서부터만성간염, 지방간또는지방간염, 혈관손상, 간경변, 심지어간종양까지다양하게나타나나그중 3 개월이내회복되는급성간손상이전체의약 90% 를차지한다 11). 급성간손상은 alanine aminotransferase(alt), alkaline phosphatase, ALT/alkaline phosphatase ratio 에기초하여세군으로분류된다. 이러한분류는임상경과와함께예후를예측할수있기때문에도움을준다. 1. 급성간세포손상 ALT 치가정상상한의 2 배이상혹은 ALT/alkaline phosphatase ratio 가 5 이상일때에는급성 간세포손상으로정의한다 12). 약인성간손상중가장흔한형태이다. 2. 급성담즙정체성간손상 Alkaline phosphatase 가정상상한치의 2 배이상으로상승하거나 ALT/alkaline phosphatase ratio 가 2 이하인경우이다. 여기에는두가지유형이포함되어있는데제 1 유형은 pure cholestasis 혹은 canalicular type 으로불린다. 제 2 유형은 acute cholestatic hepatitis 혹은 hepatocanalicular type 으로불린다. 3. 혼합성간손상 ALT 치와 alkaline phosphatase 치가모두 2 배이상이면서 ALT/alkaline phosphatase ratio 가 2~5 배사이일때혼합성간손상으로칭한다 12). 비스테로이드성항염증제에의한간손상의임상적특징 비스테로이드성항염증제에의한간손상은약물복용후언제든발생할수있으나일반적으로는최초투약후 6~12 주이내에발생한다고알려져있다 7). Banks 등 13) 은비스테로이드성항염증제에의한간손상발생시최초투약후 24% 는 1 개월내, 63% 은 3 개월내, 85% 는 6 개월내에간손상이발생한다고보고하였다. 비스테로이드성항염증제에의한간손상시임상적특징은크게두가지로나뉜다 14,15). 하나는황달, 열, 오심과 aspartate aminotransferase (AST)/ALT 가상승된급성간염의형태이다. 또하나는혈청학적으로 anti-nuclear factor (ANF) 양성이며조직학적으로는간문맥주변부염증과함 Table 1. 비스테로이드성항염증제사용시간손상발생율 Authors Incidence rate of hepatotoxicity (ALT>3ULN) per 100,000 patient-years (95% CI) Garcia Rodriguqez et al 1) (1992) 9/100,000 (6-15) Traversa et al 2) (2003) 1.4/100,000 (1.0-2.1) de Abajo et al 3) (2004) 2.4/100,000 (2.0-2.8) Rubenstein et al 4) (2004) 3.1 to 23.4/100,0000000000 Rostom et al 5) (2005) 0.29/100,000 (0.17-0.51) Laine et al 6) (2009) 2.1/100,000 (1.9-2.3) ALT: Alanine transaminase, ULN: Upper limit of normal, CI: Confidence interval.

46 / 조남수 이상현 황상필 께간엽으로확대되는혈장과림프구의침윤과섬유화가보이는만성활동성간염의형태이다. 일반적인경우비스테로이드성항염증제에의한간손상발생시원인이되었던약제를끊은후 4~8 주내에간기능은정상으로되는것으로알려져있다 16). 일반적인간손상발생기전 크게내인성과특이반응에의한간손상으로구분한다. 특이반응은다시면역특이반응과대사성특이반응으로세분된다. 약물에의한특이반응은예측이불가능하고주로면역알레르기반응에의해발현되고경우에따라서약물대사의차이로인해발생된다. 최근에는특이반응에의한간독성도일정용량이상이되어야발생한다는보고 9) 가있지만대부분약물용량과무관하게나타난다. 1. 내인성간손상 약물자체또는 CYP450 효소에의한불안정한대사산물, 대사산물이생성될때발생하는 3 가지반응성산물, 즉유리기 (free radicals), 전자친화성산물 (electrophilic intermediate), 산소유리기 (Oxygen free radical) 등이세포안에있는단백질또는 DNA 와결합하여세포기능을마비시켜간독성을일으킨다. Acetaminophen, methotrexate 가대표적인약물이다. 간손상의예측이가능하고용량의존적으로발생된다. 2. 특이반응에의한간손상 어떤약물에노출되어예측할수없는간손상이초래될수있는데이는약물에대한개개인의감수성차이때문으로설명된다. 이러한특이반응은면역적특이반응과대사성특이반응으로구분되며두가지가함께나타나기도한다. 비스테로이드성항염증제에의한간손상의위험인자 비스테로이드성항염증제에의한간손상은여성의경우, 50 세이상의연령인경우, 자가면역질환을앓고있는경우발병위험율이높다고알려져있다 7,10). 퇴행성관절염환자군과류마티스성관절염환자군과의비교시류마티스성관절염환자군에서비스테 로이드성항염증제사용에의한간손상이더잘발생한다고알려져있으며다른간독성이있는약물에노출된경우비스테로이드성항염증제사용에의해서도간손상이더잘발생한다고알려져있다 5,17). 이는비스테로이드성항염증제에의한간손상이 hypersensitivity 와 metabolic aberration 에의해발생하기때문이다 18). Hypersensitivity 반응은 antinuclear factor (ANF) 나 anti-smooth muscle antibody titer, lymphadenopathy 와호산구증 (eosinophillia) 에의해서확인될수있다. Metabolic aberration 은 genetic polymorphism 에의해서일어날수있으며약물반응및범위의적합성을변동시킬수있다. 진 약물에의한간손상을진단할수있는특별한방법은없다. 특별한증상없이가볍게 ALT 치만상승하는경우가있어주의를기울이지않으면 1~2 주이내정상으로회복되기때문에진단하지못하고놓치는경우가많다. AST/ALT 의상승이동반될때약물에의한간손상가능성을염두에두고의심하는것이가장중요하며, 자세한병력청취와약물투여기록을상세히살펴보아야한다. 약물이외에도한약, 건강식품, 민간요법치료제등에관해서도자세히물어보아야한다. 따로물어보지않으면놓치기쉽다. 특히기존간질환을가진환자에서 AST/ALT 상승이동반될때기존질환이악화되는양상인지약물에의한간손상이중복되어나타나는지감별하기가어렵다. 의심되는약물이있으면추가검사를시행하거나다른질환을감별하기위해기다리는것보다우선의심되는약물의투여를즉시중단해야한다. 그래야만진행되는치명적인간손상을막을수있기때문이다. 원인약물로단정짓기위한가장좋은방법은의심되는약물을재투여하는것이지만윤리적인문제때문에시행할수없고여러자료를모아점수를내어확률적인판정을내리는원인산정법을많이이용한다. 1. 병력청취 무엇보다도진단에가장중요한실마리를제공한다. 병력조사를통해약물, 한약, 건강식품등복용여부를철저히문진하는것이중요하다. 언제부터언제까지, 어느정도복용하였는지, 의사또는한의사처방에의한것인지, 자가복용한것인지, 이전에약물 단

간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / 47 에의한간손상으로치료받은적이있었는지등에관하여꼼꼼하게물어보는것이중요하다. 2. 원인산정법 점수표에의해확률적인판정을내리는것이원인산정법인데 RUCAM 원인산정법이가장많이사용되고있다. 증상발현까지시간, 약물중지후의경과, 위험인자, 동반투여약물, 약물이외의간손상원인, 약물에관한이전의정보및약물재투여시반응 ( 보통은시행하지않음 ) 을종합평가해서판정을내린다. 실제임상에서 RUCAM 원인산정법을적용함에있어몇가지어려움과문제점을내포하고있는데최근 2008 년미국에서개최된워크숍에서올바른적용을위한지침이마련되었다 19). 일본은 2004 년 RUCAM 산정법을변형시켜만든표준진단법 DDW-J 를사용하고있는데약물에의한임파구자극시험 (drug-lymphocyte stimulation test) 과호산구증 (eosinophillia) 에의한점수를포함하고있다 20). 감작된약물에노출되면말초임파구가증식하게되는데이를이용한검사가임파구자극시험이다. 임파구자극검사를이용하면 50% 이상약물에의한간손상을진단할수있다고하나일본이외에는널리사용되지않고, 검사의표준화가이루어져있지않은문제점이있다. 3. 간조직검사 약물유발성간손상의특징적인병리소견은없다. 조직검사로다른질환을감별하는데도움을얻고간손상의중한정도를파악할수있다. 가끔간손상의원인을알수없는경우조직검사에서약물반응과일치하는호산구증또는육아종 (granuloma) 소견이도움을주는경우가있다. 조직소견으로 90% 이상이급성간염양상을나타내고이외에만성간염, 간경변증, 육아종, 지방간, 지방간염, 혈관성병변및종양등의소견을볼수있다. 간혹약물에따라특징적인조직소견을보여주기도한다. 예를들면 isoniazid, phenytoin, acetaminophen, iron, troglitazone 은간세포괴사, glucolcorticoid, valproic acid, tetracycline 정맥주사는지방증, chlorpromazine, rifampicin, erythromycin estolate 는담즙정체, sulfonylurea 는육아종, 골수이식후투여하는면역억제제는정맥폐쇄성질환 (venooclusive disease) 을야기한다. 같은환자에서한가지이 상의간손상이다발적으로나타날수있고, 한가지약물이여러사람에게다양한형태로간손상을일으킬수있다. 4. 생체표식자 (biomarkers) 최근 F protein, arginase I, glutathione S- transferase, sorbitol dehydrogenase, glutamate dehydrogenase, paraxonase, malate dehydrogenase, purine nucleoside phosphorlyase 및 microrna 등과같은생체표식자를이용하여조기진단할수있는방법에대해활발히연구중이다. 5. 후생유전학 (epigenetics) 약물에의한간손상이 DNA 메틸화의변화와연관성이있는지와 DNA 메틸화변화를인지함으로써약물유발성간독성을밝혀내고모니터링할수있는생체표식자로서사용될수있을지에대한연구가최근보고되었다. 항결핵제인 pyrazinamide 를쥐에 45 일간투여 (250, 500, 1,000 mg/kg/day) 하니 cytosine DNA methylation 감소, long interspersed nucleotide elements (LINE-1) 의점차적인저메틸화, 간내 placental form 의 glutathione-s-transferase (GSTP) 와 pl6ink4a 유전자의 aberrant promoter 과메틸화를유도하였고, 혈청빌리루빈과 transmainase 가중정도로상승되었다. 이러한후생유전학적변화가조기에일어나서점차로간손상과특정병변을초래한다는사실로약물간독성을판정할수있는지표로유용하리라생각된다 21). 예 간손상의위험이높다고알려진비스테로이드성항염증제를투여할때간손상가능성을생각하면서투여하고, 특히노인, 기존간질환이있는경우, 한번이라도약물에의한간손상경험이있는환자는주의를기울어야한다. 이약저약함부로섞어먹지말아야한다. 약물 - 약물상호작용, 약물 - 식물제제상호작용, 약물 - 식품상호작용가능성이있다는사실을환자들에게항상주지시켜야할것이다. 음주자는 acetaminophen 과량복용이간독성을나타낼수있고, 다른약제를병용투여할때는적절한가이드 방

48 / 조남수 이상현 황상필 라인에따라투여한다. 특히비스테로이드성항염증제와항결핵약제를함께투여시주의를기울여야한다. AST/ALT 이상환자를접할때항상약복용력, 즉처방약뿐만아니라임의로복용하는약물, 한약, 건강식품등모든병력을상세히물어보아야한다. 신약일수록널리처방되고있는기존약물에비해간독성이발생할위험이높다는사실을알아야한다. 그외유전적요인을사전에검사하여예방에도움을얻을수있지만현실적으로적용하기엔아직어려움이많다. 면서약물중지후 8~12 주기다려도 AST/ALT 가회복되지않고황달이지속되는경우고려해볼수있다. 근거중심으로시행한대조연구는없지만일부환자에서호전을보이는경우가있다. 5. 의심되는약물의재투여금지 특히면역학적반응을일으키는약물은재투여시처음보다더심각한간독성을유발하기때문에주의해야한다. 치 료 6. 간이식 대부분외래에서별다른치료없이가볍게지나가는경우가많은데경우에따라서입원치료가필요하다. 1. 투약중지후경과관찰 의심되는약물뿐만아니라한약재, 식물제제및건강식품등을모두중단하고경과를관찰하는것이중요하다. 약물중단을언제하느냐에따라간손상정도가달라질수있어서가능하면조기에중단하는것이중요하다. 복용중인약물을중단하고기다리면대부분호전되며간기능검사를반복해서시행한다. 경우에따라서약물을중지하더라도즉시좋아지지않고간손상이계속진행될수있기때문에주의를요한다. 2. 보존적치료 장기간담즙정체로인한혈액응고장애가나타나면비타민 K 를투여하고, 대부분심한소양증을동반하므로 cholestylamine, 항히스타민제, rifampicin 투여로증상호전에도움을줄수있다. UDCA 는황달, 피곤함, 소양증을완화시켜주고간기능호전과아울러간손상진행을억제하는데도움을줄수있다. 3. 해독제 (Antidote) 투여 Acetaminophen 을과량복용한경우 N-acetyl cystein 투여가효과적이다. Valproate 에의한간손상일때 carnitine 정맥주사가도움이된다. 4. 스테로이드투여 Corticosteroid 는면역과민반응에의한간손상이 간부전이점점악화되어의식장애나혈액응고장애를동반하는경우간이식을고려해야한다. 과민반응에의한약물유발성급성간부전에서간이식을시행받지않으면생존율이 20% 미만이다. 예 대부분경도의 AST/ALT 이상을동반하므로특별한치료없이도저절로회복된다. 드물게만성간염, 담도소실, 간경변증으로진행되며사망할수도있다. 사망의주원인은급성전격성간염이며드물게간경변증의합병증으로사망한다. 미국에서급성간부전의원인가운데 13% 로가장흔한원인질환인동시에급성간부전으로인한사망원인중가장큰비중을차지하고있다. 급성전격성간염인경우즉시간이식을시행하지않으면 90% 에서사망한다. AST/ALT 만상승하는경우수치가아무리높더라도 3 개월이내대부분회복된다. 하지만 AST/ALT 상승과더불어빌리루빈상승, INR 이상, 급성간염의증상이동반되는경우예후가좋지않아사망률이 10~50% 정도된다. Acetaminophen 에의한간부전인경우사망율이 60% 로비교적예후가양호하나다른약물에의한간부전인경우예후가좋지않다. 담즙정체성간손상에서의심되는약물을중지하면대개 4 주이내황달이정상으로회복된다. AST/ALT 는수개월이지나정상으로회복되며담도손상을동반하지않는한대부분완전히정상으로회복된다. 사망률도낮으며담도소실또는간경변증으로진행은아주드물다. 조기에빨리진단을못하고의심되는약물을 6 개월이상지속적으로투여하는경우비가역적인간손상을초래한다. 담도소실또는섬유화를동반하는간손상인경우만성간질환으로이행이 후

간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / 49 잘된다. 초기에간조직검사에서섬유화소견을보일때만성화되는비율이 71% 정도이다. 생화학적이상이정상으로회복되는시간은 4 주에서 12 주정도걸리고심지어 1 년까지시간이걸리는경우도있다. Acetaminophen 및비스테로이드성항염증제에있어서의약인성간손상 1. Acetaminophen Acetaminophen 은미국, 영국, 호주등에서급성간부전의주된원인으로많은연구가되어왔다. 이에의한간장애는용량의존성으로 1~4 g/d 의치료용량에서는안전하지만 15~25 g 이상의양을한번에섭취할경우간장애가일어날수있다. Acetaminophen 에의한간장애의기전은사이토크롬 P450 2E1 이나사이토크롬 P450 3A4 에의해생성되는반응성대사산물인 N-acetyl-p-benzo-quinoneimine (NAPOI) 이간세포의세포막에있는단백질을직접변화시키거나간세포내 glutathione 을소모시킴으로써증가된산화스트레스에의해세포손상과세포사를일으키는것으로알려져있다. 따라서사이토크롬 P450 2E1 의활성을증가시키고세포내 glutathione 을소모시키는만성적알코올섭취이나금식 (48 시간이상의탄수화물섭취를하지않는경우 ) 의경우에서는 4 g/d 이하의치료용량에서도간독성을일으킬수있다. 이외에도 isoniazid 와 phenytoin 과같이사이토크롬 P450 2E1 과사이토크롬 P450 3A4 의활성을증가시키는약제를동시에사용할때 에도주의를요한다. Acetaminophen 에의한간장애시 glutathione 을공급해주는 N-acetylcystein 의투여가효과적치료법으로 acetaminophen 섭취 16 시간내에투여하면심각한간장애는드문것으로알려져있으나 acetaminophen 섭취 24 시간까지투여해도효과를볼수있다. N-acetylcystein 의경구요법으로는처음 140 mg/kg 을투여하고이후초기용량의절반을 4 시간마다 72 시간동안투여한다. 주사요법으로는처음 150 mg/kg 을 15 분간, 50 mg/kg 을 4 시간동안, 100 mg/kg 을 16 시간동안주사하는 20 시간요법과처음 140 mg/kg 을주사하고이후 4 시간마다 70 mg/kg 을 12 회주사하는 48 시간요법이있다. N-acetylcystein 을투여할때 6~15% 에서 anaphylactoid reaction 이일어날수있는데 angioedema 나호흡곤란증상이있으면투여를중단하고항히스타민제를투여하며증상이사라지면한시간내에다시투여할수있다. N-acetylcystein 에의한과민반응이심할경우 acetaminophen 을섭취한지 10 시간이내이면 methionine 을대신투여할수있다. 2. 비스테로이드성항염증제 비스테로이드성항염증제를사용하는환자의약 15% 에서간효소치의상승을관찰할수있으나현재사용되는비스테로이드성항염증제에의한간장애빈도는그리높지않다. 한편비스테로이드성항염증제는그구조의다양성으로인해간세포성간장애, 담즙정체성간장애, 육아종성간질환, 전격성간염 Table 2. 각비스테로이드성항염증제사용에의한간손상의특징 Drug Pattern of liver damage Proposed mechanism Incidence Aspirin Acute and chronic hepatitis Dose dependent Low Reye s syndrome >with high dose Diclofenac Acute and chronic hepatitis Metabolic Low Mixed damage and pure cholestasis Immunologic Sulindac Acute hepatitis and mixed injury Hypersensitivity Moderate Ibuprofen Acute hepatitis, ductopenia Metabolic Low Naproxen Cholestatic, mixed damage Metabolic Low Coxibs Acute hepatitis, mixed damage Probably metabolic Low Acute hepatitis, massive and Oxicams submassive necrosis, cholestasis Metabolic Low and ductopenia Nimesulide Acute hepatitis, pure cholestasis Probably metabolic Moderate

50 / 조남수 이상현 황상필 등이약제에따라다양하게나타날수있다. Diclofenac 에의한간장애는 100,000 명당 1~5 명의빈도로나타나고노인이나여성에서흔하며주로급성간염이나간세포성담즙정체성의혼합형인형태를보인다 13). 대개약제시작후 3 개월내에전구증상이발생하며대부분은약제를중단하면호전되나노인에서는일부치명적이다. Diclofenac 에의한만성간염의경과를보인일부환자에서약제중단후 3 개월까지증상의호전이없을경우 corticosteroid 가효과적이었다는보고가있다. Propionic acid 유도체인 fenoprofen, ketoprofen, pirprofen, tiaprofenic acid 에의한전격성간염의보고가있으며같은계열인 bromfenac, benoxaprofen, ibufenac 은치명적인간독성으로인해허가가취소되었다. Ibuprofen 의경우심각한간장애는거의일으키지않으나간세포성또는간세포성 - 담즙정체성혼합형의간장애에대한몇예의보고가있으며치명적인간부전과소아에서의 vanishing bile duct syndrome 의보고도있다. Piroxicam 에의한간장애는드물지만급성간염이나담즙정체의보고가있고전격성간세포괴사의보고도있으며다른 oxicam 유도체인 isoxicam, droxicam 의경우에도급성담즙정체성간염의보고가있다. 선택적 COX-2 억제제인 celecoxib 의경우위약대조임상시험에서위약과비교하여간기능장애의빈도에서차이가없었으나적어도 3 예이상의담즙정체성간장애가중년여성에서보고되었는데이들간장애는약제시작 4 일에서 3 주사이에시작되었고약제중단후 1~4 개월후에호전되었다. 다른선택적 COX-2 억제제인 nimesulide 에의한간세포성간장애와전격성간부전의보고도있다. 각비스테로이드성항염증제에있어서의간손상의특징 최근널리사용되고있는비스테로이드성항염증제에있어서의간손상에는각각의특징이있어이에대한이해가필요하다 (Table 2). 1. Aspirin 일반적으로 hypoalbuminemia 가동반된전신성홍반성루프스환자와연소기류마티스성관절염환자에게서사용시간독성의발생비율이높은것으로알려져있다 22,23). 혈청 AST/ALT 수치의증가와함 께혈청 salicylate level 의증가 (>25 mg/100 ml) 가관찰되나황달은 5% 미만에서발생하는것으로알려져있다. Aspirin 은미토콘드리아의이상을일으켜대사성산증, 간성혼수, 저혈당증, 혈액응고장애와신부전증을야기할수있는데이를 Reye s syndrome 이라부른다. 2. Diclofenac Diclofenac 은세계에서가장널리사용되는비스테로이드성항염증제이다 24,25). 복용후 6 개월내에간독성을일으키는것으로알려져있으며가장주된증상은황달이다. 간기능수치의상승은 hepatocellular type 과 cholestatic type 이합쳐진경우가가장많은것으로알려져있다. Diclofenac 의안정성에대해많은연구가진행되었고그중가장유명한것은 MEDAL study 24,25) 로써이연구의저자들은전향성무작위연구시 diclofenac 에의한간독성으로입원치료를한환자는 100,000 명중 16 명이었으며 hypertransaminasemia(>3 ULN) 인경우가사용군의 3% 미만이었던것을발표하며 diclofenac 을매우안전한약제로평가하였다. 3. Sulindac Sulindac 은다른비스테로이드성항염증제에비해간독성을일으킬확률이 5~10 배정도높은것으로알려져있다. Sulindac 은 selective COX-1 & 2 inhibitor 와유사한기능을하는것외에도 colonic polyposis 의치료제로사용되어널리알려져있다 26). Sulindac 에의한간독성은 50 세이상의연령에서더잘발생한다. 4. Ibuprofen Ibuprofen 또한진통, 소염작용및해열작용으로널리사용되는약제중하나이다. Ibuprofen 은높은안정성과낮은간독성으로잘알려져있다. Traversa 등 2) 은수천명의환자를대상으로한코호트연구에서다른비스테로이드성항염증제사용군이 126 예에서간독성이발생한것에비해 ibuprofen 은단 2 예에서간독성이발생한것을보고하여 ibuprofen 의안정성을입증하였다.

간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / 51 5. Coxibs Selective COX-2 inhibitors 는기존의비스테로이드성항염증제가야기했던위장관계출혈등의합병증을감소시키기위해개발되어널리사용되었다 6). 하지만이후심혈관계합병증을발생시킨다는것이알려져여러약제들이개발된후현재는 celecoxib 가가장널리사용되고있다. Celecoxib 는다른비스테로이드성항염증제와비교하였을때간독성이매우낮은것으로알려져있다. 통상적으로 100,000 명당 1 예에서간독성이발생한다고알려져있으며 27) 퇴행성관절염환자에서장기간 celecoxib 사용시 transaminase level 의증가는약 0.6% 의환자에서나타났다고알려져있다 (celecoxib longterm arthritis safety study-class) 28). 6. Oxicams Oxicams 에의한간독성은매우비율이낮은것으로알려져있다. Piroxicam 에의한 hepatocellular necrosis 는임상적으로는잘알려져있으나 29,30) 실제 piroxicam 에의해서발생한간독성으로인해입원치료를했던경우는지난 30 년간 2 예뿐이었다는보고도있었다 31). 이런 Oxicams 에의한간독성의유발은 idiosyncratic 하며 dose-independent 한것으로알려져있다. 비스테로이드성항염증제에의한간손상을실제임상에서접할때의문점과해결방안 1. AST/ALT 상승환자를접할때일반적인접근방법은? 일시적상승인지검사실오류인지를알기위해추적검사가반드시필요하다. 다른원인에의한 AST/ALT 상승인지에대하여감별진단을한다. 음주력, 약물이외에다른한약, 식물제제, 건강식품, 민간요법등을의사모르게따로복용하는지, 기존간질환이있는지에대한상세한문진과병력을조사하고, 간초음파및 CT, 간염바이러스표지자및흔치않은바이러스검사 (CMV, EBV, Herpes virus) 를시행한다. 진단이애매하거나다른원인을배제하기위하여간조직검사를시행한다. 현실적으로 RUCAM 점수로약물에의한간독성임을확률적으로판정하고의심되는약물은일단끊는다. 약물 - 약물, 약물 - 한약, 약물 - 식품상호작용에대해서도면밀히조사하여기본지식을익혀두는것이진단에도움이된다. 주기적으로 AST/ALT 를검사하고간부전으로진행되면빨리간이식을의뢰한다. 회복후약물을재투여하는경우 AST/ALT 상승우려가있음을알아야한다. 2. 기존간질환이있는경우약물에의한간손상의발생과위험성은? 우선진단에있어기존질환이악화되는양상인지약물에의한간손상이중복되어나타나는지감별하기가어렵고, 기존간질환을가진환자에서약물에의한간손상이더잘발생한다는근거중심으로연구된것은없다. 하지만음주자에서 acetaminophen 과 isoniazid 간독성위험이높고, 간경변증에서잔여간기능이감소되어있어간손상으로부터회복할수있는복구능력이떨어져있기때문에약물투여에조심해야한다. 3. 이약저약섞어복용하거나한약과건강식품을같이복용해도되는지? 항상약물 - 약물상호작용, 약물 - 한약상호작용에의해간손상이발생할수있다는점을알고병용투여에조심해야한다. 예를들면 pyrrolizidine alkaloids 와 scutellaria 는 CYP3A4 효소에의해대사되는데 CYP3A4 효소유도약물과함께복용할경우중간대사산물이많이생겨간손상유발가능성이있고, St. John s wort 와 CYP3A4 에의해대사되는 cyclosporine 을병합투여했을때 St. John s wort 의성분가운데 PXR 활성물질인 hyperporin 이 CYP3A4 와 MDR1 발현을유도하여 cyclosporin 대사를촉진하고유출을증가시켜 cyclospoin 의혈중농도가감소되어거부반응으로간손상우려가있다. 또한 CYP3A4 에의해대사되는약물을포도쥬스와함께복용하는경우포도속의 furanocoumarin 과 epoxybergamottin 성분이 CYP3A4 효소를억제하고 citrusvpsoralens 성분이 p-glycoprotein (MDR1) 을통한수송을억제하기때문에간손상발생우려가있다.

52 / 조남수 이상현 황상필 4. 의심되는약물이치료제로꼭필요한상황인데약물투여를중지해야하는지? 약물에의한간손상이발생했을때진단및치료의대원칙은의심되는약물투여를중단해야한다. 다만약물에따라서는계속투여해도무방한경우가있다. 즉, 약물투여후 AST/ALT 가상승하는데약을중단하지않고계속투여함에도불구하고 AST/ALT 가정상으로회복되는적응반응 (adaptaton) 때문인데정확한기전은알려져있지않다. 예를들면고지혈증치료제인 statin 을복용하면약 3% 미만에서 AST/ALT 상승을동반하는데 statin 을중단하지않고계속복용해도 3 개월이내 AST/ALT 가정상으로떨어진다. 하지만비대상성간질환이있는경우간손상이악화될우려가있기때문에환자상태에따라신중히판단하여결정하는것이좋다. 5. 간조직검사는반드시시행해야하는가? 반드시필요한것은아니며, 진단이모호하여다른질환을감별하는데도움을얻고간손상의중한정도를파악할수있다. 간손상초기에조직검사에서섬유화소견이보이면만성으로진행되는경우가 71% 정도이고, 담도소실이관찰되는경우에도만성간질환으로이행될확률이높다. 조직검사에서호산구증또는육아종 (granuloma) 소견이관찰되면약물반응에의한것으로판단하는데도움을얻을수있다. 6. 급성간손상이어느정도만성으로진행되는지? 약물을중단하고간세포성간손상에서 5 개월이상, 담즙정체성또는혼합형간손상인경우 6 개월이상간손상이지속될때보통만성간손상으로부른다. 특이반응에의한급성간손상에서약 10% 가만성으로이행되며간세포성간손상보다담즙정체성이나혼합형간손상에서만성형으로진행되는경우가많다. Statin, fibrate, 안지오텐신전환효소억제제등순환계약물과신경계약물이만성간손상을잘일으키며항생제와비스테로이드성항염증제약물이급성간손상을주로일으킨다. Augmentin, bentazepam, atorvastatin, captopril 약물이만성간손상을잘일으키는대표적인약물이다. 7. 심한간손상의예측인자가있는지? 연구자마다다르다. 당뇨가위험인자라고하는경우도있고고령, 호산구증이위험인자라고하는연구결과도있다. 일반적으로간세포성간손상일때담즙정체성이나혼합형간손상보다위중한경과를보인다. 특히간세포형간손상에서황달을동반하는경우사망할확률이높다. 담즙정체형에서간질환보다기존질환이악화되어사망하는경우가많다. Acetaminophen, HIV 약물, troglitazone, 항전간제 (valproate), 진통제, 항생제및항암제는간손상의위험이높은약물이므로이러한약물을 1 가지이상투여할때주의를기울어야한다. 8. 스테로이드치료의효과와적응증은? 치료에도움이된다는확실한근거는없지만면역과민반응에의한간손상이면서황달이장기간지속되는경우일부환자에서호전을보이는경우가있다. 결 비스테로이드성항염증제에의한간손상은대체로드물게발생하는것으로알려져있고투여가금기시되는간질환이투약가이드라인으로제시되어있지는않다. 하지만비스테로이드성항염증제에의한간독성은임상에서항상당면할수있는문제이며조기에의심을가지고진단한다면간손상으로인한위험을낮출수있을것이다. 특히우리나라처럼약물을비롯한몸에좋다는건강보조식품, 민간요법, 한약을남용하는상황에서간손상이발생할수있다는사실을항상염두에두어야하며다른약제들의병용투여시간손상의위험성이증가할수있음을숙지해야할것이다. 내과적으로는최근활발히연구되고있는약물유전체학, 약물후생유전학과더불어생체표식자의개발로약물에의한간손상을조기에진단하고예방할수있을것으로기대되고있으며추후이에대한연구가비스테로이드성항염증제에의한간손상을예방하는데에도도움을줄수있을것으로평가된다. 론 참고문헌 01. Garcĺa Rodrĺguez LA, Pérez Gutthann S, Walker AM, Lueck L. The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in acute liver injury. BMJ. 1992; 305: 865-8.

간질환환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점 / 53 02. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, Abraha I, Menniti-Ippolito F, Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 2003; 327: 18-22. 03. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garcĺa Rodrĺguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58: 71-80. 04. Rubenstein JH, Laine L. Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 373-80. 05. Rostom A, Goldkind L, Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 489-98. 06. Laine L, Goldkind L, Curtis SP, Connors LG, Yanqiong Z, Cannon CP. How common is diclofenac-associated liver injury? Analysis of 17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial. Am J Gastroenterol. 2009; 104: 356-62. 07. Garcĺa Rodrĺ guez LA, Williams R, Derby LE, Dean AD, Jick H. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med. 1994; 154: 311-6. 08. Manoukian AV, Carson JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatic disorders. Incidence and prevention. Drug Saf. 1996; 15: 64-71. 09. Walker AM. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1997; 40: 201-8. 10. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, Lenoir C, Lemoine A, Hillon P. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology. 2002; 36: 451-5. 11. Zimmerman HJ. The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver, 2nd ed. Philadelphia : Lippincott WIliams & Wilkins; 1999: 427-56. 12. Bénichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol. 1990; 11: 272-6. 13. Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, Harter JG. Diclofenacassociated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology. 1995; 22: 820-7. 14. Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut. 1999; 44: 731-5. 15. Rabinovitz M, Van Thiel DH. Hepatotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol. 1992; 87: 1696-704. 16. O Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs. QJM. 2003; 96: 787-91. 17. Bareille MP, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M. Liver damage and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: case non-case study in the French Pharmacovigilance Database. Therapie. 2001; 56: 51-5. 18. Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjornsson E, Chalasani N. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals. Hepatology. 2008; 47: 2003-9. 19. Drug-induced liver injury: Standardization of Nomenclature and Causality Assessment. NH workshop, December 1-2, 2008, Bethesda, MD. 20. Takikawa H, Onji M. A proposal of the diagnostic scale of druginduced liver injury. Hepatol Res. 2005; 32: 250-1. 21. Kovalenko VM, Bagnyukova TV, Sergienko OV, Bondarenko LB, Shayakhmetova GM, Matvienko AV, Pogribny IP. Epigenetic changes in the rat livers induced by pyrazinamide treatment. Toxicol Appl Pharmacol. 2007; 225: 293-9. 22. Zimmerman HJ. Editorial: Aspirin-induced hepatic injury. Ann Intern Med. 1974; 80: 103-5. 23. Russell AS, Sturge RA, Smith MA. Serum transaminases during salicylate therapy. Br Med J. 1971; 2: 428-9. 24. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, Laine L. MEDAL Steering Committee. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) study program: cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006; 152: 237-45. 25. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, Reicin AS, Bombardier C, Weinblatt ME, van der Heijde D, Erdmann E, Laine L. MEDAL Steering Committee. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006; 368: 1771-81. 26. Guldenschuh I, Hurlimann R, Muller A, Ammann R, Mullhaupt B, Dobbie Z, Zala GF, Flury R, Seelentag W, Roth J, Meyenberger C, Fried M, Hoppeler T, Spigelman AD, Scott RJ. Relationship between APC genotype, polyp distribution, and oral sulindac treatment in the colon and rectum of patients with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum. 2001; 44: 1090-7. 27. Boelsterli UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002; 25: 633-48.

54 / 조남수 이상현 황상필 28. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study. JAMA. 2000; 284: 1247-55. 29. Farrell GC. Drug-induced liver disease. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994. 30. Lee SM, O Brien CJ, Williams R, Whitaker S, Gould SR. Subacute hepatic necrosis induced by piroxicam. Br Med J (Clin Res Ed). 1986; 293: 540-1. 31. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? World J Gastroenterol. 2010; 16: 5651-61. 국문초록 비스테로이드성항염증제는정형외과영역에서가장흔히처방되고있는약제중하나로써항생제와함께약제에의한간손상을일으키는대표적약제이다. 일반적으로비스테로이드성항염증제사용시간손상을일으킬확률은 100,000명당 1-8예정도로낮은것으로알려져있다. 하지만이런결과와비교해간과관련하여입원할위험성은보다높은것으로조사되고있다. 비스테로이드성항염증제는무증상, 일과성, 고아미노전이효소혈증으로부터전격성간부전에이르기까지다양한양상의간손상을보일수있다. 그러나무증상의경한간손상이거나간기능검사상일과성변화를보이는경우정확히보고되지않고, 또한약인성간손상을확진할진단기준의미흡및역학연구에있어서의오류등의문제로인해비스테로이드성항염증제가실제간에미치는영향에대해서는아직많은연구가진행되어있지는않다. 이미여러비스테로이드성항염증제, 즉 bromfenac, ibufenac 및 benoxaprofen은간독성으로시장에서퇴출되었고, nimesulide도시장에서퇴출되거나일부나라에서는아예출시조차되지못했다. 아직까지도비스테로이드성항염증제사용시발생되는실제간손상에대하여많은논란이있는실정이다. 이에비스테로이드성항염증제사용중발생할수있는간손상에대해알아보고기존의간질환이있는환자에서비스테로이드성항염증제사용시주의점에대해정리해보고자한다. 색인단어 : 비스테로이드성항염증제, 부작용, 전격성간부전, 담즙정체, 간손상, 간염, 간독성.