간경변환자에서발생한간세포암의진단전컴퓨터단층촬영소견분석 연세대학교대학원 의학과 박철환
간경변환자에서발생한간세포암의진단전컴퓨터단층촬영소견분석 연세대학교대학원 의학과 박철환
간경변환자에서발생한간세포암의진단전컴퓨터단층촬영소견분석 지도교수유정식 이논문을석사학위논문으로제출함 2008 년 12 월 연세대학교대학원 의학과 박철환
박철환의석사학위논문을인준함 심사위원 인 심사위원 인 심사위원 인 연세대학교대학원 2008 년 12 월
감사의글 항상곁에서응원해주시고, 지켜봐주시는부모님감사합니다. 많은가르침을주신모든교수님그리고곁에서함께해준동료분들감사합니다. 긴시간동안지도와격려를아끼지않으신유정식, 정재준, 유선국교수님깊이감사드립니다. 부족한제가이분들의도움으로학위논문을완성할수있었습니다. 항상감사하는마음으로, 더나은영상의학과의사가되도록노력하겠습니다. 저자씀
< 차례 > 국문요약...1 I. 서론..3 II. 재료및방법. 5 1. 환자선택. 5 2. 진단전컴퓨터단층촬영.....6 3. 영상분석. 7 4. 통계...14 III. 결과 14 IV. 고찰 23 V. 결론. 28 참고문헌. 29 영문요약.35
그림차례 그림 1. 진단전 CT 에서그룹 1 의간암전병소를보인 55 세남자환자...10 그림 2. 진단전 CT 에서그룹 2 의간암전병소를보인 49 세남자환자...11 그림 3. 진단전 CT 에서그룹 3 의간암전병소를보인 77 세남자환자...12 그림 4. 진단전 CT 에서그룹 4 의간암전병소를보인 62 세남자환자...13 그림 5. 진단전 CT 에서간암전병소를보인간세포암과보이지않은간세포암의비율...16 그림 6. 진단전 CT 에서간암전병소를보인간세포암의그룹별비율...17 그림 7. 간암전병소의그룹별평균크기...18 그림 8. 간암전병소의그룹별평균용적배가시간...19 그림 9. 진단전 CT 에서간암전병소를보이지않은간세포암의크기별비율...20 그림 10. 진단전 CT 에서간암전병소를보이지않은간세포암의크기및검사간격...21 표차례 표 1. 간암전병소의그룹별평균크기및평균용적배가시간...22
국문요약 간경변환자에서발생한간세포암의진단전컴퓨터단층촬영소견분석 목적 : 간경변환자중, 영상검사로새로진단된간세포암에대해진단전컴퓨터단층촬영의소견을분석하여간암전병소 (pre-existing lesion) 가발견되는빈도를알아보고, 다양한간암전병소의용적배가시간 (volume-doubling time) 을계산하여, 주기적컴퓨터단층촬영검사의적정간격을알아본다. 재료및방법 : 2005 년 1 월부터 2007 년 12 월까지간경변증을주소로주기적추적검사를받던중영상검사로간세포암을새로진단받은환자중, 진단시부터과거로 1 년이내에다위상역동적컴퓨터단층촬영 ( 이하진단전 CT) 을시행한환자를후향적으로분석하였다. 총 102 명의환자에서 140 개의간세포암이대상군에포함되었다 ( 남자 :68 명, 여자 : 34 명, 평균연령 : 62 세 ). 간경변의원인은만성 B 형간염이 79 명, 만성 C 형간염이 15 명, 그외원인이 8 명이었다. 진단전 CT 에서간세포암과동일한해부학적위치에간암전병소의존재유무를확인하였으며, 병소존재시병소의조영증강패턴에따라그룹을나누고각그룹별병소크기와용적배가시간을분석하였다. 결과. 59.3% 에해당하는 83 개의간세포암은진단전 CT 에서간암전병소를보였으며, 모든병소는조영증강패턴에따라 4 개의그룹으로분류되었다. 지연기조영배출없이동맥기조영증강만을보이는병소 ( 그룹 1) 는 58 개 (41%) 였으며평균크기는 1.24±0.5cm, 평균용적배가시간은 153±148 일이었다. 동맥기조영증강없이지연기조영배출만을보이는병소 ( 그룹 2) 는 15 개 (11%) 였으며평균크기는 1.64±0.75 cm, 평균배가시간은 190.1±112 일이었다. 결절내결절양을보이는병소 ( 그룹 3) 는 7 개 (5%) 였으며, 내부결절의평균크기는 0.7±0.2cm, 평균배가시간은 35±16 일이었고, 외부결절의평균크기는 2.2±1.8cm, 평균배가시간은 338±299 일이었다. 동맥기조영증강과지연기조영배출을 1
보이나크기가 1cm 보다작은병소 ( 그룹 4) 는 3 개 (2%) 였으며, 평균크기는 0.86±0.05cm, 평균용적배가시간은 36.8±24 일이었다. 동맥기조영증강을보이는군 ( 그룹 1 과그룹 3 중내부결절, 그리고그룹 4) 과동맥기조영증강을보이지않는군 ( 그룹 2, 그리고그룹 3 의외부결절 ) 으로구분하였을때동맥기조영증강을보이는군이동맥기조영증강을보이지않는군보다통계학적으로유의하게크기가작고용적배가시간이짧았다 (t-test for independent pair. P=0.014 in size, 0.34 in volume doubling time). 57 개의간세포암 (40.7%) 은진단전 CT 에서, 주변간실질과구별되는병소를발견할수없었으며 ( 그룹 5), 간세포암의진단시평균크기는 1.53±0.49cm, 평균검사간격은 166.3±94 일이었다. 결론 : 간경변환자에서치료가능한작은간세포암발견을위하여다위상역동적컴퓨터단층촬영을시행할때, 6 개월전후주기의감시검사가조기간암발견에적절할것으로판단된다. 감시검사중발견된병소의소환검사의경우도일반적으로 6 개월전후의간격이적절하나, 결절내결절 양또는 1cm 이하의동맥기조영증강, 문맥기 / 지연기조영배출을보이는병소가의심될경우, 6 개월보다짧은간격의소환검사가간세포암의조기진단및근치적치료에도움이될것으로판단된다. ----------------------------------------------- 핵심되는말 : 다위상역동적컴퓨터단층촬영, 간경변증, 간세포암 2
간경변환자에서발생한간세포암의진단전컴퓨터단층촬영소견분석 < 지도교수유정식 > 연세대학교대학원의학과 박철환 I. 서론원발간암 (primary liver cancer) 은우리나라의경우인구 10만명당남자 47.1명, 여자 11.4명의발생률을보이며위암, 폐암에이어 3번째로많이발생하는암종이다. 1,2 전세계적으로도 5번째로많이발생하며, 암사망순위 4위인주요암이다. 간세포암 (hepatocellular carcinoma) 은간에발생하는일차성암 (primary cancer) 의 85~90% 를차지하며, B형간염바이러스감염과이로인한간경변증 (liver cirrhosis) 이간세포암의주요원인인우리나라의경우만성 C형간염바이러스나알코올성간경변이많은일본이나서구에비해약 10년정도일찍발생하는경향이있다. 간세포암의발생은간세포성결절 (hepatocellular nodule) 이여러단계를거쳐간세포암 (overt HCC) 으로발전하는다단계발암 (multistep hepatocarcinogenesis) 과여러단계를거치지않고정상간조직에서발생하는새로운발암 (de novo hepatocarcinogenesis) 으로구분된다. 간세포암의가장중요한위험인자 (risk factor) 인만성간질환 (chronic liver disease) 과 3
간경변증의경우, 간세포암이대부분다단계발암과정을거쳐 발생하는것으로알려져있다. 3,4 만성간질환이있는간에는다양한 단계의간세포성결절들이흔히발견되며, 여기에는 재생결절 (regenerating nodule), 저등급이형성결절 (low grade dysplastic nodule), 고등급이형성결절 (high grade dysplastic nodule) 등이포함된다. 5 지난 20 년간다양한영상기법이병리소견과 비교연구되었으며이를통해만성간질환과간경변증에서조영제를이용한영상기법이간세포암의발견에도움이됨이밝혀졌다. 6-10 European Association for Study of the Liver( 이하 EASL) 에서는간세포암의고위험군에속하는환자에대해침습적조직검사를통한병리학적진단이없다하더라도영상검사에서크기에따라간세포암의전형적인조영증강패턴을보이는결절에대해서는 간세포암을진단, 치료하도록권고하고있다. 11 간세포암의치료는 간세포암의병기와간기능을고려하여결정되며, 최근보고된간세포암의 5년생존율은 10% 이하로매우불량하다. 1 이를극복하기위하여고위험군을대상으로하는간세포암의감시검사 (surveillance test) 및조기진단이필수적이다. 간경변증의경우, 간세포암의가장강력한위험인자이나초음파검사만으로는소간세포암 (small hepatocelluar carcinoma) 을발견하기가어렵다. 12 그러나아직까지 컴퓨터단층촬영을주기적으로시행하는간경변증환자에서새로발생한간세포암의진단전컴퓨터단층촬영 (prior computed tomography, 이하진단전 CT) 소견을분석하고, 이를토대로컴퓨터단층촬영 (computed tomography) 의적정검사간격 (ideal follow up interval) 을보고한연구는없었다. 이에본연구에서는간경변증으로정기검사를받던중, 영상검사로새로진단된간세포암의진단전 CT소견을분석하여간암전병소 (pre-existing 4
lesion) 가발견되는빈도를알아보고, 다양한간암전병소의 용적배가시간 (volume doubling time) 을계산하여간경변증환자에서 주기적컴퓨터단층촬영의적정간격을알아보고자하였다. II. 재료및방법 1. 환자선택영동세브란스병원에서 2005 년 1 월부터 2007 년 12 월까지간경변증을주소로주기적추적검사를받던중영상검사로간세포암을새로진단받은환자를후향적으로연구하였다. EASL 의권고안에따라다위상역동적컴퓨터단층촬영 (multiphase dynamic computed tomography), 역동적자기공명영상 (dynamic magnetic resonance imaging), 그리고고식적간동맥촬영술 (conventional hepatic arteriography) 중 1 종류이상의영상검사에서고혈관성에의한전형적간세포암의조영증강패턴 ( 동맥기조영증강과지연기조영배출-coincidental hypervascularity and subsequent washout of contrast enhancement) 을보이는 2 cm 이상크기의결절과, 2 종류이상의영상검사에서전형적간세포암의조영증강패턴을보이는 1cm 이상, 2cm 미만크기의결절에대하여, 침습적조직검사를통한병리학적확진없이간세포암으로진단하였다. 또한간경변증으로추적검사를받던중다위상역동적컴퓨터단층촬영또는역동적자기공명영상중하나의영상검사에서 1~2cm 크기로간세포암에특징적인조영증강패턴을보이고, 경동맥화학색전술 (transcatheter arterial chemoembolization, 이하 TACE) 후컴퓨터단층촬영에서병소내에고음영의리피오돌 (lipiodol) 침착을보일경우간세포암으로진단하였다. 진단시점부터과거로 1 년이내에다위상역동적컴퓨터단층촬영 ( 이하, 진단전 CT) 을시행했던환자만을 5
대상군으로하였으며, 간세포암의변연재발 (marginal recurrence) 과 간내전이 (liver to liver metastasis) 를배제하기위하여다음과같은 네가지경우에해당하는환자를연구대상에서제외하였다. 가. 간세포암으로부분간절제술 (partial hepatectomy) 을받거나간소작술 (local ablation) 을받은병력이있는환자. 나. 간세포암진단시직접적문맥침범 (direct portal vein invasion) 이있거나암혈전증 (tumor thrombosis) 이함께있는환자다. TACE 로치료한위치에간세포암이다시발생한환자라. 여러개의간세포암으로 TACE 를받은병력이있는환자. 단, TACE 을받은병력이있더라도색전술을받은위치에서 1 년이상간세포암의재발이없었고새로발견된간세포암이이전에색전술을받은위치와해부학적으로떨어져있는환자의경우새로발생한간세포암으로간주하여연구대상에포함시켰다. 총 102 명의환자에서 140 개의간세포암이대상군에포함되었으며남자가 68 명여자가 34 명이었다. 연령은 38-82 세였으며평균연령은 62 세였다. 간경변의원인은만성 B 형간염이 79 명, 만성 C 형간염이 15 명, 그외원인이 8 명이었다. 2. 진단전 CT 진단전 CT 영상은모두 16-MDCT scanner (Somatom Sensation 16, Siemens Medical Solutions) 또는 64-MDCT scanner (Somatom Sensation 64, Siemens Medical Solutions) 를이용하여촬영하였다. 조영전 (preconstrast) 영상을촬영후, 비이온성조영제인 iopromide (Ultravist 300, Bayer HealthCare) 150cc 6 를자동주입기 (power
injector, EnVisionCT; Medrad, Pittsburgh, PA, USA) 를이용하여 3 4 ml/s 의속도로정맥주입하였다. SmartPrep technique 16 을 이용하여, 동맥조영증강이 100 하운스필드단위 (Hounsfield unit) 를 초과하는순간부터 15 초후동맥기 (arterial phase) 영상을촬영하였으며, 동맥기영상획득시작시간부터 30 초, 3 분지연후문맥기 (portal phase) 영상과지연기 (delayed equilibrium phase) 영상을각각촬영하였다. 획득된모든영상은 PACS(Picture archiving and communication system, Centricity, GE Health care) 로전송한후 PACS workstation 을이용하여분석하였다. 3. 영상분석새로운간암이진단된컴퓨터단층촬영영상또는자기공명영상 ( 이하 진단시영상 ) 을기준으로진단전 CT 에서동일위치에주변 간실질과구별되는병소가존재하는지분석하기위하여, 간세포암과인접한혈관구조물을지표로축상면영상 (axial image) 의높이 (level) 를동일하게한후, 간표면으로부터간세포암까지의거리를이용하여동일한해부학적위치를진단전 CT 에서결정하였다. 진단전 CT 의영상소견은 2 명의영상의학과전문의와 1 명의영상의학과전공의가각각독립적으로분석한후합의를이루었다. 영상분석항목은간세포암위치의병소존재유무, 병소의크기, 병소의조영증강패턴이었으며, 조영증강패턴에따라병소를분류하였다. 가. 병소의존재유무진단전 CT 에서간세포암과동일한위치에정상간실질과영상의학적으로구분되는병소의존재유무를판단하였으며, 조영전, 동맥기, 문맥기, 지연기영상중하나이상에서주변간실질과 7
구별되는국소적이상소견이있는경우간암전병소 (pre-existing lesion) 로판단하였다. 나. 병소의크기진단전 CT 에병소존재시, 병소가가장크게관찰되는축상면영상 (axial plain) 에서 PACS 모니터의전자자 (electronic caliper) 를이용하여최대직경을측정하였다. 진단시영상에서간세포암의크기또한동일한방법을이용하여측정하였으며진단전 CT 에서관찰된병소와같은방향으로측정하여측정오차를최소화하였다. 병소가 결절내결절 소견을보이는경우내부결절과외부결절의최대직경을각각측정하였다. 크기측정오차를줄이기위해한명의영상의학과의사가 2 주의간격을두고 2 회측정한후평균을구하였다. 간암전병소와간세포암의크기측정값을이용하여병변의용적배가시간 (volume doubling time) 를다음의공식을이용하여계산하였다. : 용적배가시간 = 검사간시간 ( 일 ) / (log 간세포암의장경 log 간암전병소의장경 ) 다. 병소의조영증강패턴분석병소의조영증강패턴을 PACS 모니터영상에서타원형 ROI (region of interest) 를이용하여하운스필드단위 (Hounsfield unit, HU) 를측정하여분석하였다. 하운스필드단위 (Hounsfield unit, HU) 는병변이최대한포함되도록 ROI 를설정하여조영전, 동맥기, 문맥기, 지연기영상에서각각측정하였다. 측정오차를줄이기위해한명의영상의학과의사가 2 주의간격을두고 2 회측정한후평균값을구하였다. 8
라. 병소의분류진단전 CT 에서병소존재시병소의조영증강패턴에따라다음과같은 4 개의그룹으로나누어각그룹의평균병소크기및평균용적배가시간을계산하였다. 그룹 1) 진단전 CT 에서동맥기조영증강을보이나문맥기나 지연기에조영배출을보이지않는병소 ( 그림 1) 그룹 2) 진단전 CT 에서문맥기또는지연기에조영배출을보이나동맥기조영증강을보이지않는병소 ( 그림 2) 그룹 3) 진단전 CT 에서 결절내결절 양 ( 동맥기조영증강을보이지않는외부결절내에동맥기조영증강을보이는작은결절을포함하는모습 ) 을보이는병소 ( 그림 3) 그룹 4) 진단전 CT 에서동맥기조영증강을보이고문맥기나 지연기에조영배출을보이나, EASL 의권고기준을만족시키지못하는병소 ( 크기가 1cm 미만이거나 1-2cm 이면서컴퓨터단층촬영과자기공명영상중하나의영상검사에서만동맥기조영증강및문맥기나지연기의조영배출을보이는병소, 그림 4) 진단전 CT 에서병소가존재하지않을경우그룹 5 로분류하였으며 이경우, 진단시간세포암의크기및 진단전 CT 와진단시 영상검사간의간격 ( 이하검사간격 ) 을구하였다. 그룹 5) 진단전 CT 에서간세포암과동일한위치에주변간실질과 구분되는병소가보이지않는경우. 9
그림 1) 55 세남자환자가간경변증으로추적검사중 (a) 동맥기조 영증강과 (b) 지연기조영배출을보이는 1.8cm 크기의간세포암을 보이고있다. 102 일전시행한진단전 CT 에서 (c) 0.9cm 크기의동 맥기조영증강을보이는병소가있으나 (d) 문맥기조영배출은보이 지않고있다. 그룹 1 의간암전병소이며, 용적배가시간은 35 일이다. 10
그림 2) 49세남자환자가간경변증으로추적검사중 (a) 동맥기조영증강을보이고 (b) 지연기조영배출을보이는 2cm 크기의간세포암을보이고있다. 96일전시행한진단전 CT에서 (c) 동맥기조영증강은보이지않으나 (d) 문맥기조영배출을보이는 1.2cm크기의병 소를보이고있다. 그룹 2 의간암전병소이며, 용적배가시간은 43 일 이다. 11
그림 3) 77 세남자환자가간경변증으로추적검사중 (a) 조영전 CT 에서 1.5cm 의저음영결절이관찰된다. (b) 동맥기에내부에 1.4cm 크기의조영증강결절을보이며 (c) 지연기영상에서 조영배출을보 이고있다. 190일전촬영한진단전 CT상 (d) 조영전영상에서 1.4cm크기의저음영결절이있으며 (e) 동맥기에 7mm 크기의조영증강을보이는내부결절이보인다. (f) 문맥기영상에서내부결절의조영배출은보이지않으며외부결절은지속적인저음영을보이고있다. 결절내결절 양을보이는그룹 3의간암전병소이며, 내부결절의용적배가시간은 63일, 외부결절의용적배가시간은 305일이다. 12
그림 4) 62세남자환자가간경변증으로추적검사중 (a) 동맥기조영증강을보이고 (b) 지연기조영배출을보이는 1.4cm 크기의간세포암을보인다. 125일전시행한진단전 CT에서 (c) 0.9cm 크기의동맥기조영증강을보이고 (d) 문맥기조영배출을보이는병소가있다. 그룹 4의간암전병소이며, 용적배가시간은 62일이다. 13
4. 통계진단전 CT에서발견된간암전병소들을동맥기조영증강을보이는군 ( 그룹1, 그룹 3의내부결절, 그리고그룹 4) 과동맥기조영증강을보이지않는군 ( 그룹 2와그룹 3의외부결절 ) 으로구분하여그크기와용적배가시간을 Independent t test를이용하여비교하였다. P value 가 0.05 미만인경우통계학적으로유의한차이가있는것으로간주하였다. III. 결과총 102명의간경변환자에서 140개의간세포암을영상의학적으로진단하였다. 진단전 CT와진단시영상검사간의검사간격은 30-365일이었으며, 평균 141일이었다. 진단시간세포암의크기는 1.0~4.3cm 이었으며, 평균 1.6 cm 였다. 총 140 개의간세포암중 59.3% 에해당하는 83개의간세포암은진단전 CT에서주변간실질과구분되는병소를보였다 ( 그림 5). 그룹 1 병소 ( 지연기조영배출없이동맥기조영증강만을보이는병소 ) 는 58개 (41%) 였으며이들병소의크기는 0.6~2.6cm, 평균크기는 1.24±0.5cm였다. 용적배가시간은 14~227일이었으며, 평균 배가시간은 153±148 일이었다. 그룹 2 병소 ( 동맥기조영증강없이 지연기조영배출만을보이는병소 ) 는 15개 (11%) 였으며크기는 0.8~3.8cm, 평균크기는 1.64±0.75cm이었다. 용적배가시간은 43~545일로평균배가시간은 190.1±112일이었다. 그룹 3 병소 ( 결절내결절양을보이는병소 ) 는 7개 (5%) 였으며동맥기조영증강을보이는내부결절의크기는 0.4~0.9cm, 평균크기는 0.7±0.2 cm이었다. 용적배가시간은 16~62일로, 평균배가시간은 35(±16) 일이었다. 지연기조영배출만을보인외부결절의크기는 14
1.3~6.2cm, 평균크기는 2.2±1.8cm, 용적배가시간 61~820일, 평균용적배가시간은 338±299일이었다. 그룹 4 병소 ( 동맥기조영증강과지연기조영배출을보이나간세포암의기준을충족시키지못하는병소 ) 는 3개 (2%) 였으며모두 1 cm이하로, 평균크기는 0.86±0.05cm, 용적배가시간은 14~62일, 평균용적배가시간은 36.8(±24) 일이었다 ( 표 1, 그림6,7,8). 진단전 CT에서발견된 83개의간암전병소들을동맥기조영증강을보이는군 ( 그룹 1, 그룹 3의내부결절, 그리고그룹 4) 과동맥기조영증강을보이지않는군 ( 그룹 2, 그리고그룹 3의외부결절 ) 으로구분하여평균크기및평균용적배가시간을비교하였을때, 동맥기조영증강을보이는군은 1.16±0.5cm, 123±82일, 동맥기조영증강을보이지않는군은 1.74±1.1cm, 237.5±197 일로, 동맥기조영증강을보이는군이 통계학적으로유의하게그크기가작고용적배가시간이짧았다 (t-test for independent pair. P=0.014 in mean size and 0.034 in doubling time). 40.7% 에해당하는 57개의간세포암에서는 1년이내에촬영한진단전 CT에서주변간실질과구별되는병소를발견할수없었다 ( 그룹 5). 이경우, 간세포암의진단시크기는 1.0~3.1cm, 평균크기는 1.53±0.49cm 었다. 검사간격은 30~365일로다양하였으며, 평균검사간격은 166.3±94일이었다. 15
83HCCs (59( 59%) 진단전 CT 에간암전병소있음 57HCCs (41%) 진단전 CT 에간암전병소없음 Total n=140 그림 5) 총 140 개의간세포암중진단전 CT 에서주변간실질과구분 되는간암전병소를보인간세포암은 83 개 (59%) 이며, 간암전병소를 보이지않은간세포암은 57 개 (41%) 이다. 16
Group 3 5% Group 2 11% Group 4 2% Group 5 41% Group 1 41% Total n=140 그림 6) 그룹 1 병소는 58개 (41%) 였으며, 그룹 2 병소는 15개 (11%) 였다. 그룹 3 병소는 7개 (5%) 였으며, 그룹 4 병소는 3개 (2%) 였다. 진단전 CT에서병소를보이지않았던그룹 5 병소는 57개 (41%) 였다. 17
그림 7) 그룹 1 병소의크기는 0.6~2.6cm, 평균크기는 1.24±0.5cm이다. 그룹 2 병소의크기는 0.8~3.8cm, 평균크기는 1.64±0.75cm이다. 그룹 3 병소중동맥기조영증강을보이는내부결절 (Group 3 (I)) 의크기는 0.4~0.9cm, 평균크기는 0.7±0.2 cm이며, 지연기조영배출만을보인외부결절 (Group 3(O)) 의크기는 1.3~6.2cm, 평균크기는 2.2±1.8cm 이다. 그룹 4 병소의크기는 0.8~0.9cm, 평균크기는 0.86±0.05cm 이다. (I: Inner nodule, O: Outer nodule) 18
그림 8) 그룹 1 병소의용적배가시간은 14~227 일이며, 평균배가시 간은 153±148 일이다. 그룹 2 병소의용적배가시간은 43~545 일이 며, 평균배가시간은 190.1±112일이다. 그룹 3 병소중내부결절 (Group 3(I)) 은용적배가시간이 16~62일, 평균배가시간은 35±16일이며, 외부결절은용적배가시간이 61~820일, 평균용적배가시간은 338±299일이다. 그룹 4 병소의용적배가시간은 14~93일, 평균용적배가시간은 36.8±24일이다. (I: Inner nodule, O: Outer nodule) 19
>=2cm 18% 1.5~2cm 35% 1~1.5cm 47% 그림 9) 간세포암중 40.7% 에해당하는 57개의간세포암은진단전 CT에서특이병소를보이지않았다. ( 그룹 5). 그룹 5의진단시간세포암의평균크기는 1.52cm이며, 평균검사간격 ( 진단전 CT와진단시영상검사간간격 ) 은 166일이다. 진단시 30개의간세포암 (53%) 은크기가 1.5cm이상이며, 이중 10개 (18%) 의간세포암은 2cm 이상의 stage 2 간세포암이다. 20
그림10) 진단전 CT에서특이병소를보이지않은그룹 5 간세포암의진단시크기와검사간격은양의상관관계를보이지않는다. 평균검사간격은 166일이며, 1.5cm이상간세포암의평균검사간격은 159일이다. 2cm 이상의 Stage 2의간세포암은모두 200일이하의검사간격을보이며평균검사간격은 132일이다. 21
표 1) 간암전병소의그룹별평균크기및평균용적배가시간 그룹병변수 진단전 CT소견 평균크기 (cm) 용적배가시간 ( 일 ) 1 58 동맥기조영증강만보임 1.24±0.5 153±148 2 15 문맥기 / 지연기조영배출만보임 1.64±0.75 190.1±112 3 7 결절내결절양을보임내부결절외부결절 4 3 동맥기조영증강및지연기 조영배출을보이나, 1 cm미만임. 0.7±0.2 35±16 2.2±1.8 338±299 0.86±0.05 36.8±24 22
4. 고찰정상간조직의경우 3/4이상의혈류를문맥으로부터공급받으며 1/4이하의혈류를간동맥으로부터공급받으므로, 다위상컴퓨터단층촬영을시행할경우동맥기에서문맥기로갈수록조영정도가증가하는양상을보인다. 그러나간경변환자에서정상간세포가양성재생결절로부터저등급이형성결절, 고등급이형성결절, 초기간세포암, 간세포암으로변화해가면서문맥혈류공급은감소하고비정상적인간동맥혈류공급이증가한다. 8 이에따라조영증강패턴이변화하게되고, 역으로조영증강패턴을이용하여결절의조직학적상태를추정할수있다. 대부분의암은치료전조직검사를통한병리적확진이필수적이다. 그러나간세포암의경우수술절제가가능한경우 0.6~5.1% 에서생검경로에대한암종전파가보고되고있으며, 생검에의한간조직손상및출혈등의합병증의위험이있고, 작은병소에대한세침생검의기술적어려움과, 세침생검으로얻은조직만으로간세포암과전암병변, 경계성병변과의감별이어려울수있어, 조직검사의적응증과결과에 대해논란이있다. 13 이러한배경으로, EASL 에서는조직검사를통한 병리학적확인없이, 다중위상역동적컴퓨터단층촬영, 역동적자기공명영상그리고고식적간동맥촬영술을이용하여영상의학적으로간세포암을진단할수있는기준을제시하고있다. 11 간세포암발생의주요위험인자는간경변증, 만성 B형간염, 만성 C형간염, 남성, 고령, 알코올과다섭취, 지속적으로높은 ALT등이다. 14 이중간경변증은그원인에상관없이가장중요한위험인자로간암환자의 80% 가간경변증을동반하고있다. 간경변증환자는연간 1.4~6.6% 에서간암이발생된다고추정되며, 간세포암발생률이 1.5% 이상일경우감시검사가생존기간연장을가능하게하는것으로 23
보고되고있으므로, 간경변증환자의감시검사는유용하다. 그러나감시검사로가장널리이용되는혈청알파태아단백질 (alpha-fetoprotein, afp) 검사와주기적초음파검사가간경변증환자의조기간암발견에효용성이높지않은문제가있다. 알파태아단백질검사의경우가장오랫동안사용되어온감시검사이지만간암에대해민감도, 특이도, 양성예측도가높지않으며, 소간세포암에서는약 50%, 진행성간세포암에서도약 30% 에서정상수치를보인다. 초음파의경우간경변의재생결절로인해간세포암발견의민감도와특이도가낮아지게된다. 15 컴퓨터단층촬영 (computed tomography, CT) 을이용한간세포암의선별검사및감시검사의효용성은논란의대상이나, 현실적으로간세포암의고위험군에대해 6~12개월간격의 CT검사를이용한감시검사가널리이용되고있다. 그러나추적검사의적정간격 (ideal follow up interval) 이확립되지못한상태이므로, 방사선피폭을최소화하며근치적치료가가능한간암조기진단이가능한 CT검사의 적정간격에대한더많은연구가필요하다. 간경변증환자의 추적검사과정에서많은고혈관성전형적간세포암이새로발견되며, 다단계발암 (multistephepatocarcinogenesis) 과정에기초하여볼때최초로간세포암을진단하기이전의영상검사에서간세포암의진단기준을충족시키지못하는병소또는전암병변이존재할수있다. 16 Yu 등은만성간질환환자에서발생한 152개의간세포암의진단전역동적자기공명영상을분석하여이중 36% 에서간암전병소 (pre-existing lesion) 가있으며, 영상학적특징에따라 용적배가시간이다름을보고하였다. 17 Choi 등은감시검사로시행한 자기공명영상에서간세포암의전형적인소견을보이지않는병소가 존재하더라도 6-12 개월내에근치적치료가불가능한간세포암이 24
발생하는경우가없음을보고하여, 역동적자기공명영상의경우간암전병소 (pre-existing lesion) 의존재와상관없이 1년간격의감시검사로근치적치료가가능한간세포암조기진단의기능을할수있음을제시하였다. 18 그러나이연구의경우대상군의대부분이 C형간염에의한만성간질환환자로, B형간염환자가많은우리나라의경우차이가있을수있어더많은연구가필요할것으로생각된다. 감시검사의주기는일반적으로종양의배가시간에따라결정된다. 11 그러나간세포암의배가시간은연구보고마다다르며, 14일부터 398일로큰차이를보이고있다. 본연구에서도간세포암의배가시간은 14일부터 820일로다양하였으며평균배가시간은 141일이었다. 진단전 CT에서간암전병소를보이는경우다단계발암과정에서알려진간세포성결절및간세포암의조영증강패턴에따라구분하고자하였으며, 발견된모든간암전병소가 4가지의조영증강패턴중하나를보였다. 동맥기조영증강만을보인그룹 1과지연기조영배출만을보이는그룹 2의경우평균크기와평균용적배가시간이각각 1.24 cm, 153일및 1.64 cm, 190일이었다. Hwang 등은간경변환자에서동맥기조영증강만을보이는 5~30 mm크기의 169개의결절중 17% 만이간세포암임을보고하였고, 19 Chung 등은간경변환자에서 634개의문맥기나지연기의조영배출만을보이는결절을분석하여이중간세포암의발생률을 8.6% 로보고하였다. 20 따라서간경변환자의감시검사에서 2 cm 이하크기결절로, 동맥기조영증강만을보이거나문맥기 / 지연기의조영배출만을보이는경우, 6개월보다짧은간격의추적검사는불필요할것으로판단된다. 그러나그룹 1의간세포암중 17 개 (29%) 는진단시 2cm 이상의크기를보였으며 (Stage 2), 4개 (7%) 는 3 cm이상의크기에서발견되었다. 이들 17개의그룹 1-25
Stage 2 간세포암의 평균검사간격은 157 일, 평균용적배가시간은 146 일로그룹 1 전체 (125 일, 153 일 ) 와비슷한값을보였다. 그룹 2 의 간세포암도 7 개 (46%) 가진단시 2cm 이상의크기를보였으며이중 1 개 (6%) 는 3cm 이상의크기에서발견되었다. 이들 7 개의그룹 2 - Stage 2 간세포암의 평균검사간격은 100 일, 평균용적배가시간은 194일로그룹 2 전체 (120일, 190일 ) 와비슷한값을보였다. 그룹 1 - Stage 2 간세포암의간암전병소중 7개 (41%) 와그룹 2 - Stage 2 간세포암의간암전병소중 5개 (71%) 가진단전 CT에서 2cm 이상의크기를보였다. 따라서진행된간경변증환자의경우 2 cm이상의동맥기조영증강병소또는문맥기 / 지연기조영배출병소가있을경우, 조직대조도가컴퓨터단층촬영보다좋은자기공명영상촬영및 6개월이하의짧은추적검사가고려될필요성이있다. 간암발생의위험인자를많이가지고있어간암발생위험이높은경우, 간암발생률은높지만, 간암자체가더빠르게자라는것을의미하는것은아니므로위험이상대적으로낮은환자에비해더짧은 감시간격이필요한것은아니다. 21,22 그러나, 본연구에서 결절내 결절 양을보이는경우내부결절의용적배가시간이 35일로가장짧았으며, 1 cm이하의크기이면서동맥기조영증강과지연기조영배출을보이는경우용적배가시간이 36.8일로짧았다. 결절내결절 양은이형결절내에간세포암이발생하거나, 고분화간세포암내부에저분화간세포함이증식하여나타나는형태로알려져있으며 23,24, 동맥기조영증강및문맥기 / 지연기조영배출은 간세포암의특징적인소견이다. 8 따라서이경우 EASL 의진단기준에 포함되어있지않지만추적검사보다는즉각적인치료가적절한병변으로판단된다. 그러나이러한병소들의경우크기가작고, 패턴을분석하는데, 관찰자간차이가있을수있어, 즉각적인치료가 26
유보되고추적관찰후진단및치료방침을결정하는경우, 병소의짧은용적배가시간을고려해 6개월이내의추적관찰기간이적절할것으로판단된다. 간세포암중 40.7% 에해당하는 57개의간세포암은진단전 CT에서특이병소를보이지않았으며 ( 그룹 5), 평균 166일후추적감시검사에서평균크기 1.52cm의간세포암이발생하였다. 가장큰간세포암의크기는 3.1cm였다. 53% 에해당하는 30개의간세포암은 1.5cm이상의크기에서발견되었으며, 이중 10개 (18%) 는 2cm이상에서발견되었다 ( 그림9). 1.5cm이상인간세포암의평균검사간격은 159일이었다. 2cm 이상의 Stage 2의간세포암모두 200일이하의검사간격을보였으며평균검사간격은 132일로오히려더짧았다 ( 그림10). T1병기에속하는 2 cm이하의간세포암중 1.5 cm이하의간세포암은, 조기간세포암이나침습성이없는고분화간세포암인경우가대부분이지만, 1.5~2 cm크기의경우, 약 20% 에서혈관침습 (vascular invasion) 을동반하며 25, 간내전이의위험성과함께국소치료후재발의위험성이높아지게된다. 따라서본연구결과는한번의컴퓨터단층촬영검사를이용한감시검사에서음성결과를보인경우라도 6개월이상의기간을두고추적감시검사를하였을때에는 Stage 2이상의간세포암또는진행된간암 (advanced HCC) 의상태로발견되어근치적치료가실패할가능성이높아짐을시사한다. 그룹 2~5의간암전병소를동맥기조영을보이는병소와그렇지않은병소로나누어그평균크기와평균용적배가시간을비교하였을때동맥기조영을보이는병소가그렇지않은병소보다통계적으로유의하게크기는작고, 용적배가시간이짧았다. 따라서간경변증환자의추적검사에서크기가작더라도동맥기조영을보이는경우좀더면밀히영상소견을분석할필요가있으며각병소의조영증강패턴에따라적정추적검사를적용할경우근치적 27
간세포암의발견률을높일수있을것으로기대된다. 4. 결론본연구에서새로진단된간세포암중 60% 는진단전 CT에서간암전병소를보였으며, 조영증강패턴에따라 4개의그룹으로구분이가능하였다. 동맥기조영증강을보이는간암전병소가동맥기조영증강을보이지않는간암전병소보다크기가작고용적배가시간이짧았다. 특히결절내결절양을보이거나 1cm 미만의크기로동맥기조영증강및지연기조영배출을보이는간암전병소는매우짧은용적배가시간을보였다. 40% 의간세포암은진단전 CT에서병소를보이지않았으나진단시평균 1.53cm의간세포암을보였으며이중 18% 는 2cm이상의크기로발견되었다. 평균검사간격은 166.3±94 일이었다. 간경변환자에서다중위상역동적컴퓨터단층촬영을이용한주기적감시검사를시행할때, 일반적으로 6개월간격의추적검사가근치적치료가가능한조기간암발견에필요할것으로판단된다. 더욱이상적으로는컴퓨터단층촬영과자기공명영상을 6개월간격으로교대로시행하는경우방사선피폭을줄일수있겠으나악성종양이진단되지않은환자에대한정기적인자기공명영상의적용에대해서는경제적측면이고려되어야하는문제가있다. 추적검사중 결절내결절 양또는 1cm 이하의동맥기조영증강, 문맥기 / 지연기조영배출을보이는병소가의심되나작은크기로인해병소의조영증강패턴이확실치않을경우 6개월보다짧은간격의소환검사가간세포암의조기진단및근치적치료에도움이될것으로판단된다. 28
Reference 1. 통계청 2000년사망원인통계연보, 서울, 2001 2. 국립암센터한국중앙암등록사업연례보고서, 고양, 2002 3. Ferrell LD, Crawford JM, Dhillon AP, Scheuer PJ, Nakanuma Y. Proposal for standardized criteria for the diagnosis of benign, borderline, and malignant hepatocellular lesions arising in chronic advanced liver disease. Am J Surg Pathol 1993; 17:1113-23. 4. Sadek AG, Mitchell DG, Siegelman ES, Outwater EK, Matteuccí T, Hann HW. Early hepatocellular carcinoma that develops within macroregenerative nodules: growth rate depicted at serial MR imaging. Radiology 1995;195:753-6. 5. International Working Party. Terminology of nodular hepatocellular lesions. Hepatology 1995;22:983-93. 6. Muramatsu Y, Nawano S, Takayasu K, Moriyama N, Yamada T, Yamasaki S, et al. Early hepatocellular carcinoma: MR imaging. Radiology 1991;181:209-13. 29
7. Earls JP, Theise ND, Weinreb JC, DeCorato DR, Krinsky GA, Rofsky NM, et al. Dysplastic nodules and hepatocellular carcinoma: thin-section MR imaging of explanted cirrhotic livers with pathologic correlation. Radiology 1996;201:207-14. 8. Hayashi M, Matsui O, Ueda K, Kawamori Y, Kadoya M, Yoshikawa J, et al. Correlation between the blood supply and grade of malignancy of hepatocellular nodules associated with liver cirrhosis: evaluation by CT during intraarterial injection of contrast medium. AJR Am J Roentgenol 1999;172:969-76. 9. Inoue E, Kuroda C, Narumi Y, Fujita M, Kadota T, Kuriyama K, et al. Magnetic resonance imaging-histologic correlation of small hepatocellular carcinomas and adenomatous hyperplasias. Invest Radiol 1993;28:691-7. 10. Kanematsu M, Hoshi H, Yamada T, Murakami T, Kim T, Kato M, et al. Small hepatic nodules in cirrhosis: 30
ultrasonographic, CT, and MR imaging findings. Abdom Imaging 1999;24:47-55. 11. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughs AK, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. J Hepatol 2001;35:421-30. 12. Dodd GD 3rd, Miller WJ, Baron RL, Skolnick ML, Campbell WL. Detection of malignant tumors in end stage cirrhotic liver, efficacy of sonography as a screening technique. AJR Am J Roentgenol 1992:159:727-33 13. Pelloni A, Gertsch P. Risks and consequences of tumor seeding after percutaneous fine needle biopsy for diagnosis of hepatocellular carcinoma. Schweiz Med Wochenschr 2000;130:871-7 14. Han KH, Kim JK. Liver cancer in Korea. Hepatol Res 2007;37(Suppl 2):S106-9 31
15. Kim CK, Lim JH, Lee WJ. Detection of hepatocellular carcinomas and dysplastic nodules in cirrhotic liver accuracy of ultrasonography in transplant patients. J Ultrasound Med 2001;20:99-104 16. Sherman M. Diagnosis of small hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:14-6. 17. Yu JS, Cho ES, Kim KH, Chung WS, Park MS, Kim KW. Newly developed hepatocellular carcinoma (HCC) in chronic liver disease: MR imaging findings before the diagnosis of HCC. J Comput Assist Tomogr 2006;30(5):765-71 18. Choi D, Mitchell DG, Verma SK, Bergin D, Navarro VJ, Malliah AB, et al. Hepatocellular Carcinoma with Indeterminate or False-Negative Findings at Initial MR Imaging: Effect on Eligibility for Curative Treatment Initial Observations. Radiology 2007 244: 776-83 19. Hwang SH, Yu JS, Kim KW, Kim JH, Chung JJ. Small Hypervascular Enhancing Lesions on Arterial Phase 32
Images of Multiphase Dynamic Computed Tomography in Cirrhotic Liver: Fate and Implications. J Comput Assist Tomogr 2008;32(1):39-45. 20. Chung JJ, Yu JS, Kim JH, Kim MJ, Kim KW. Nonhypervascular Hypoattenuating Nodules Depicted on Either Portal or Equilibrium Phase Multiphasic CT Images in the Cirrhotic Liver AJR Am J Roentgenol 2008;191(1):207-14 21. Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130(7):417-22. 22. Bolondi L, Sofia S, Siringo S, Gaiani S, Casali A, Zironi G, et al Surveillance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocelluar carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Gut 2001;48:251-9. 23. Takayama T, Makuuchi M, Hirohashi S, Sakamoto M, Okazaki N, Takayasu K, et al. Malignant transformation 33
of adenomatous hyperplasia to hepatocellular carcinoma. Lancet 1990;336:1150-3. 24. Kojiro M. Nodule-in-nodule appearance in hepatocellular carcinoma: its significance as a morphologic marker of dedifferentiation. Intervirology 2004;47:179-83. 25. Kojiro M, Nakashima O. Histopathologic evaluation of hepatocellular carcinoma with special reference to small early stage tumors. Seminars in liver disease 1999;19:287-96. 34
Abstract Prior Computed Tomography(CT) Features before the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma in the Cirrhotic Liver Chul Hwan Park Department of Medicine The Graduate School, Yonsei University (Directed by Professor Jeong-Sik Yu) Purpose: To characterize the earlier lesion of hepatocellular carcinoma (HCC) by analyzing the imaging finding of prior dynamic CT obtained before an imaging diagnosis of newly developed HCC and to determine the optimal follow-up interval of CT examinations for surveillance of high risk patients or recall of indeterminate lesions. Method: The patients who were diagnosed to have newly developed HCCs by the imaging studies and had taken the prior dynamic CT within one year from the diagnosis, were subjected. A total of 140 HCCs were enrolled in 102 patients (68 men, 34 women, 79 B-viral, 15 C-viral, 8-cryptogenic cirrhosis). Three radiologists determined the presence of the focal lesion in the prior CT at the same location of newly diagnosed HCC in conference. If the preexisting lesion was detected, the size, enhancement pattern and volume doubling time were analyzed Result: Out of 140 newly diagnosed HCCs, 83 HCCs (59.3%) showed preexisting lesions and could be categorized into four groups according to the enhancement pattern. Fifty-eight HCCs showed arterial enhancing nodules without delayed washout (Group 1, mean size: 1.24±0.5cm, mean doubling 35
time: 153±148 days). Fifteen HCCs showed delayed washout nodules without arterial enhancement (Group 2, mean size: 1.64±0.75cm, mean doubling time: 190.1±112days. Seven HCCs showed the nodule in nodule appearance (Group 3). The mean size and mean doubling time of inner nodules were 0.7±0.2cm and 35±16days. The mean size and mean doubling time of outer nodules were 2.2±1.8cm and 338±299days. Three subcentimeter HCCs showed arterial enhancing and subsequent washout appearance (Group 4, mean size: 0.86±0.05cm, mean doubling time: 36.8±24days). The size and the doubling time of arterial enhancing lesions (group 1, inner nodule of group 3 and group 4) were smaller and shorter than nodules without arterial enhancement (group 2 and outer nodules of group 3) with statistical significance. (t-test for independent pair. P=0.014 in size, 0.34 in volume doubling time.) 57 HCCs (40.7%) showed no focal lesion in the prior CT (Group 5). The mean size and mean follow-up interval of these HCCs were 1.53±0.49cm and 166.3±94days. Conclusion: Before the imaging diagnosis of HCC, prior CT could not delineate any preexisting lesions in about 40% of cases. In spite of the various dynamic CT features of preexisting lesions (60% of cases) with different speed of tumor growth, serial follow-up CT around 6 months would be proper to find most of the treatable HCCs in the cirrhotic liver. But, if lesion with nodule in nodule appearance or subcentemer arterial enhancing/delayed washout is suggested, recall with shorter interval less than 6 months would be proper. ----------------------------------------------- Key Words : multiphase dynamic CT, cirrhotic liver, hepatocellular carcinoma 36