Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 53 No. 4 April 2010 태아빈혈에서도플러초음파검사의유용성및제대혈관수혈후주산기예후 울산대학교의과대학산부인과학교실 백수진 원혜성 심재윤 이필량 김암 The usefulness of Doppler ultrasonography and the perinatal outcome of fetal anemia treated with intraumbilical venous transfusion Su-jin Baek, M.D., Hye-Sung Won, M.D., Ph.D., Jae-Yoon Shim, M.D., Ph.D., Pil Ryang Lee, M.D., Ph.D., Ahm Kim, M.D., Ph.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Objective: We undertook this study to determine the clinical characteristics and the prognostic factors of neonatal survival in patients with fetal anemia who were treated by intraumbilical venous transfusion (IUT). Methods: From July 2000 to March 2009, 16 cases of fetal anemia were diagnosed at Asan Medical Center in Seoul, Korea. These patients underwent intraumbilical venous transfusions and were thus included in our study. Doppler measurement of the middle cerebral artery peak systolic velocity was performed before and after cordocentesis in all fetuses. Results: The gestational age at the time of the diagnosis of anemia ranged from 21.3 to 33.6 weeks. There was a linear correlation between pre- and post-procedure fetal hemoglobin (Hb,MoM, (x)) and the MCA-PSV (MoM, (y)), i.e., y=0.810-0.229x, r 2 =0.542, CI 0.316-0.141, P<0.005; and y=1.374-0.391x, r 2 =0.499, CI 0.584-0.197, P<0.005. The survival was better in patients with severe anemia than those with mild to moderate anemia (P<0.05), and survival was better in patients with anemia of a known cause than those with anemia of an unknown cause (P<0.001). Conclusion: In fetuses with anemia, the severity of the anemia before IUT and the change of hemoglobin concentration after IUT, can be estimated noninvasively using Doppler ultrasonography, on the basis of an increase in the peak velocity of systolic blood flow in the middle cerebral artery. Both severity and etiology were meaningful factors for the survival of neonates with fetal anemia who were treated by intraumbilical venous transfusion. Although fetuses have severe anemia, they expected improved survival through IUT. These data are valuable information for use when counseling the parents of an affected fetus. Key Words: Fetal anemia, Hydrops fetalis, Fetal transfusion 태아빈혈은최근 20 년간진단및치료에있어많은발 접수일 :2009. 7. 19. 채택일 :2010. 3. 22. 교신저자 : 원혜성 E-mail:hswon@amc.seoul.kr 전을하여생존율의향상을기대하는질환이다. 태아의빈혈은태아수종의원인중하나로, 산전태아수종의특징적인소견이보이는경우침습적인검사를통하여확진을하게되므로산전에태아수종과태아빈혈을엄밀히각각의다른질환으로구분하기는어렵다. 태아에게빈혈이지 - 303 -
대한산부회지제 53 권제 4 호, 2010 속되면, 조직의산소공급저하와소동맥확장, 혈관의투과성증가로고박출심장기능상실이발생한다. 1,2 그결과정수압이증가할뿐만아니라간의골수외조혈의증가로물질합성기능이감소하여저알부민혈증과문맥고혈압이발생하여부종이나타나게되고심지어자궁내태아사망도초래할수있다. 빈혈의원인으로밝혀져있는것중가장흔한것은 Rh 음성인산모가 Rh 양성인태아를임신하고있을경우에발생하는동종면역에의한면역성빈혈이며최근면역글로블린의사용으로급격히감소하고있다. 비면역성질환으로는 parvovirus B19 감염, 드물게태아- 모성출혈, 쌍태아수혈증후군, 두개내출혈, 그외혈액학적질환등이있으나아직도원인불명이많으며상대적으로증가하는추세이다. 3 질환의정도예측에고려되는요인은과거의용혈성질환의병력, 산모항체역가 (antibody titer), 세포매개성모체항체기능검사결과이며면역성태아수종의경우 Liley 등이임신제 3분기의양수내빌리루빈수치를측정함으로써태아상태의평가가가능하게되었으나임신중기에는양수측정이태아상태와의상관성이높지않아직접제대혈을채취하여태아의혈색소수치를측정하는방법이더우수하다고보고되었다. 4 하지만태아빈혈진단을위한양수천자나제대천자시술후치료를위해반복적으로시행되는침습적인시술자체의위험과합병증발생으로인한한계가있으며, 이를극복하고자비침습적인진단방법에대한연구가활발하게시도되고있다. 최근에는초음파도플러를이용한비침습적인태아빈혈진단과자궁내태아수혈치료를통해혁신적인개선이이루어지게되었으나, 국내에서는동종면역에의한태아빈혈에제한적으로일부에서사용되고있으며비침습적인태아빈혈진단방법의유용성과자궁내태아수혈치료의주산기예후에대한보고는전무한상태이다. 본연구는산전진찰에서태아빈혈로진단되어자궁내태아수혈을시행한환자들을대상으로혈액학적상태예측을위한초음파도플러의유용성과수혈을시행받은후태아의혈액학적변화및주산기예후를분석해보았다. 연구대상및방법 1. 연구대상 서울아산병원산부인과에서 2000년 3월부터 2009년 3 월까지산전시행한초음파에서태아수종및빈혈이의심되어제대천자술을시행하여확진된태아빈혈 16예를대상으로하였으며총 35회의자궁내제대혈관수혈이이루어졌다. 본연구에서는염색체이상이진단되거나산전초음파상심기형을비롯다른중증의동반기형이존재하는경우는대상에서제외되었다. 2. 연구방법 1) 태아빈혈의진단및검사태아혈색소수치와초음파도플러상태아중뇌동맥의최고속도와의관련성을알아보고비침습적태아빈혈의초음파도플러검사의유용성과자궁내제대혈관수혈이시행된태아빈혈의주산기예후및이와관련된예후인자를분석해보았다. 초음파산전에태아의피부부종, 복수, 흉수등이있어태아수종으로진단받고제대천자를시행하여태아빈혈이진단된 16예에서자궁내제대혈관수혈전후초음파도플러를이용하여중뇌동맥에서수축기혈류의최고속도를측정하였다. 도플러검사는산모의복부를통하여초음파기계 (Accuvix Prestige 05; Medison, Seoul, Korea) 의저주파 4.0 MHz 의탐촉자를이용하였다. 태아머리의횡단면에서태아의시상하부 (thalamus) 와투명중격실강 (cavum septum pellucidum) 을확인하고이횡단면과평행하도록주사부위를태아두개골기저부로이동시켜서대뇌각 (cerebral peduncle) 의단면상을얻은후에색도플러 (color Doppler) 를이용하여윌리스고리 (circle of Willis) 를확인하였다. 그리고내경동맥으로부터양측대뇌열구로지나가는중뇌동맥의박동위에펄스도플러 (pulsed wave Doppler) 기기의커서 (cursor) 를위치시킨후혈류속도를측정하였다. 이때 wall filter 는 100 MHz 로고정하였으며표본용적 (sample volume) 은 2 mm로하였다. 도플러파형분석은태동이없고태아의무호흡이나타나는순간일정한모양의파형이 5개이상얻어졌을때영상을고정시켜수축기혈류의최고속도를측정하였다. 태아수종이있을경우, 먼저면역학적원인에의한태아수종의가능성을배제하기위한검사를시행하였으며원인을찾기위하여핵형분석, 태아심에코, 감염에대한 - 304 -
백수진외 4 인. 태아빈혈에서도플러초음파의유용성및제대혈관수혈후주산기예후 검사로톡소플라즈마증, 풍진, parvovirus, 거대세포바이러스, 헤르페스등에대한검사를실시하였다. 2) 자궁내제대혈관수혈시술전산모및보호자에게제대천자술의검사와자궁내제대혈관수혈방법과시술을통해얻을수있는이득및위험등에대하여충분히설명하고, 산모및보호자들의의견을청취한후동의할경우동의서에직접서명한뒤시술을준비하였다. 태아가생존가능한임신주수에들어섰을경우에는시술전산모를공복상태를유지하게한후만일의경우에대비하여응급제왕절개수술을할수있도록조치를취한상태에서시술을하였다. 검체를채취하기전먼저복부초음파로태아의크기및형태학적이상여부, 도플러를살펴보았으며, 산모가임신 28주이후일경우에는비자극검사 (nonstress test) 와태아생물리학적계수 (biophysical profile) 도함께시행하여태아의안녕여부를확인하였다. 이때가장적절한태아혈액채취부위를결정하였다. 조기진통을예방하기위해시술 4시간전부터리토드린또는황산마그네슘을점적하였다. 예방적항생제로 1세대 cephalosporine 을시술 30분전에정주하고, 산모를안정시키기위해시술직전 pethidine 50 mg 을근주하였다. 통상적인제대천자시와같이 betadine solution 으로복부를소독하고, 초음파 (ACCUVIX XQ Prestige 05; Medison) 안내하에제대정맥을찾아태반부착부위에서 20 gauge spinal needle 로천자를하였다. 태아혈액의역류를확인한후, 3 ml 가량의혈액을채취하여태아혈액의헤마토크리트, 혈색소, 총빌리루빈, 혈액형및 Coombs 검사등을시행하였다. 첫번째수혈을위한혈액으로 D-음성, O형의 leukocyte-filtered, irradiated packed RBC를사용하였고반복되는수혈의경우는태아의혈액형및농축된 donor blood 의확보상태에따라결정하였다. 혈액이주입되는동안, 지속적으로초음파를시행하여제대정맥내의혈액흐름을확인하고, Warton s jelly 의혈종발생과주사침의위치이탈여부를확인하였다. 주입통로를통한공기의유입을방지하고, 잔재공기를제거하기위해 3-way valve 를사용하였다. 또한 syringe pump 를사용하여일정한속도로혈액이주입되게하였다. 주입용량은다음과같은 식에의해계산하였다. 5 주입용량 (infused volume)= ( 최종목표 Hct- 처음태아의 Hct) 150 EFW (kg) 수혈할혈액의 (donor blood) Hct *150: placental correction factor 5 *Hct: hematocrit 예상용량주입후태아제대혈액을다시한번 3 ml 가량채취하여, 수혈후교정된혈액수치를측정하였다. 초음파가이드하에주사침을제거한후제대혈관으로부터의출혈유무를확인하였다. 산모는절대침상안정을하게하였으며, 예방적으로리토드린또는황산마그네슘을술후 12시간더사용하였다. 반복수혈은첫번째수혈직후시행한혈색소와헤마토크리트의값및태아수종의호전여부등을고려하여결정하였으며, 반복되는수혈시기는 48~72 시간내에재차시행하며, 그이후 2~3 주간격을두고시행하였다. 3) 통계분석방법통계적분석은 SPSS (version 12.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램을이용하였다. 태아의중뇌동맥혈류의최고속도와혈색소치의분석에서임신주수에따른차이를보정하기위한기준값은다음공식을사용하였다. 6 Expected value : MCA-PSV=e (2.31+0.046*GA) Hemoglobin concentration (Hb)=e (2.84-8.55/GA) *MCA-PSV: middle cerebral artery peak systolic velocity *GA: gestational age 태아빈혈은혈색소수치를임신주수로보정하여 0.65 에서 0.84 MoM 을경증 (mild) 으로 0.55 에서 0.65 MOM 을경중증 (moderate), 0.55 MOM 이하를중증 (severe) 으로분류하여예후와의관련성을분석하였고태아수혈전후측정한중뇌동맥혈류의최고속도또한임신주수로보정하여혈색소수치와의관련성을분석하였다. 6 연속변수의평균치는평균 ± 표준편차로표시하였으며평균치에대한비교에는 Fisher s exact test, Student t-test, paired t-test 를이용하였다. 예후에미치는인자들을단변량분석에는 Pearson s chi-square test를사용하였고생존분석에서는 Kaplan-Meier 생존분석을이용하였다. - 305 -
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백수진외 4 인. 태아빈혈에서도플러초음파의유용성및제대혈관수혈후주산기예후 결과산모의나이는평균 29±4.25 세였으며, 첫번째수혈시의평균임신주수는 26±3.81 (21.30~33.60) 주이고시술전의평균태아혈색소치는 3.95±2.48 (1.60~9.30) g/dl, 헤마토크리트는 12.49±7.95 (4.40~28.10)%, 혈소판 (platelet concentrate) 수치는 164.38±105.74 (34.00~ 442.0) 10 3 /mm 3 였다. 태아빈혈의원인으로는동종면역이 5예, Parvovirus B19 감염이 3예, 쌍태아수혈증후군이 1예였고, 원인불명이 7예로가장많았다 (Table 1). 원인에따른빈혈의중등도는통계적으로유의한차이는없었으며제대천자를통하여산전태아빈혈로확진된 16예에서총 35회의자궁내제대혈관수혈이이루어졌으며자 궁내제대혈관수혈전후의혈색소치 (Hb, MoM, (x)) 와초음파도플러검사상태아중뇌동맥의최고혈류속도 (MCA-PSV, MoM, (y)) 와의관계를선형회귀분석한결과, y=0.810-0.229x, r 2 =0.542, CI 0.316-0.141, P<0.001; y=1.374-0.391x, r 2 =0.499, CI 0.584-0.197, P<0.001로통계적으로유의한음의상관관계를확인하였다 (Figs 1, 2). 각태아수혈횟수별로나누어분석하였을때에도첫번째수혈 (n=16) 과두번째수혈 (n=13) 시전후의혈색소수치와태아중뇌동맥의최고혈류속도는통계적으로유의한음의상관관계를보였다 (P<0.05, P<0.05). 첫번째수혈시행시검사한결과, 혈색소치와헤마토크리트는수혈전에비해직후상승하나두번째수혈직전검사시 (n=13) 두값이모두통계적으로유의하게다시감소되어 y=0.810-0.229x, r 2 =0.542 P<0.001 y=1.374-0.391x, r 2 =0.499 P<0.001 Fig. 1. Correlation between middle cerebral artery peak systolic velocity (MCA-PSV, MoM) and hemoglobin concentration (Hb, MoM) in 35 samples taken from fetuses with anemia before intraumbilical transfusion. r 2 =0.542; P<0.001; y=0.810-0.229x; CI 0.141-0.316. MoM: multiples of median. Fig. 2. Correlation between middle cerebral artery peak systolic velocity (MCA-PSV, MoM) and hemoglobin concentration (Hb, MoM) in samples taken from fetuses with anemia after intraumbilical transfusion. y=1.374-0.391x; CI 0.197-0.584, r 2 = 0.499; P<0.001. MoM: multiples of median. Table 2. Hematologic parameter of patients treated with intraumbilical venous transfusion Hb 0.32±0.20 (0.13-0.78) Hct 12.5±7.9 (4.4-28.1) Plt 164.4±105.7 (34-442) 1 st IUT (n=16) 2 nd IUT (n=12) 3 rd IUT (n=5) Before After Before After Before After 0.67±0.17 (0.39-1.02) 25.7±5.6 (15.7-37.8) 132.4±90.3 (21.00-369) 0.49±0.49 (0.18-0.80) 19.3± 6.7 (6.5-29.7) 174.1±94.7 (19.0-346) 0.85±0.24 (0.83-0.98) 32.8±8.4 (20.3-46.5) 111.3±82.6 (14.0-294.0) 0.43±0.18 (0.20-0.68) 17.1±6.7 (8.8-25.7) 145.2±125.9 (9.0-276.0) 0.88±0.24 (0.83-0.98) 32.8±8.4 (31.8-34.7) 148.3±129.2 (10.0-266) Hb: hemoglobin (MoM), Hct: hematocrit (%), Plt: platelet concentrate (k/l), IUT: intraumbilical venous transfusion. - 307 -
대한산부회지제 53 권제 4 호, 2010 (%/day) Hct (%) Case 1 Case 2 Case 3 Case 4 Case 5 A Hct decrease rate between 1 st and 2 nd IUT Hct decrease rate between 2 nd and 3 rd IUT B Pre- 1 st IUT Post- 1 st IUT Pre- 2 nd IUT Post- 2 nd IUT Pre- 3 rd IUT No. of intraumbilical venous tranfusion Fig. 3. Box-plot for the fetal hematocrit daily decrease (%) between the first and second intraumbilical venou transfusions (IUT) between second and third intrauterine transfusion in fetus with anemia (A), and individual patient data showing the change of hematocrit (Hct) before and after IUT (B). The middle line of the box represents the median, and the upper and lower perimeters of the box represent the 75 th and 25 th, respectively. Upper adjacent value (upper tail) represents the largest data value that is less than or equal to the thirdquartile plus 1.5 IQR (interquartile range, the difference between the 75 th and 25 th centiles), and the lower adjacent value (lower tail) represents the smallest data value that is greater than or equal to the first quartile minus 1/5 IQR. Post- 3 rd IUT P<0.05 Follow-up duration (days) Fig. 4. The perinatal overall survival of patients with known cause was significantly better than those of patients with unknown cause (P<0.05). 있는것을확인할수있었다 (Table 2). 또한첫번째수혈후두번째수혈전까지헤마토크리트변화량과, 두번째수혈과세번째수혈전까지헤마토크리트변화량 (n=5) 을각각두시술사이기간으로나누어감소비율을비교한결과첫번째수혈과두번째수혈까지의헤마토크리트감소율에비해두번째수혈과세번째수혈간의헤마토크리트감소율이평균 5.99±2.67, 1.45±1.44 (%/day) 로통계적으로유의하게낮았다 (P<0.05, Fig. 3). 자궁내수혈을시행받은 16예의주산기예후를분석한 결과, 출생후 3일이내사망한 1예를제외하고 10예가생존하였다. 2예에서시술후에태아수종이악화되어생존가능성이없어보호자동의하에임신종결하였으며수혈전부터심한자궁내발육지연과심비대가있었던 2예에서는자궁내수혈후태아수종은호전되었으나각각 5주와 9주후원인을알수없는자궁내태아사망이있었다. 그외초음파소견상피부부종, 복수, 흉수가심하였던태아수종 1예에서수혈중태아심박수저하로응급제왕절개술을시행하였으나사망하여시술과관련된사망은 1예로본원에서태아빈혈로진단받고자궁내수혈을시행한환아의생존율은 65.2% 였다. 평균분만주수는 33.36±4.58 (24.30~40.00) 주이고평균출생체중은 2,107.4±884.1 (430~3,715) g이였다. 자궁내수혈을시행받은 16예의주산기예후를분석한결과산전에검사결과동종면역이나감염, 쌍태아수혈증후군으로그원인이명확하였던군 (n=9) 이원인불명이었던군 (n=7) 보다통계적으로유의하게생존율이높았으며 (P<0.05, Fig. 4), 첫번째수혈시의혈색소치를중등도를나누어비교하였을때중증의빈혈이있었던군 (n=13) 이경증이나경중증의빈혈이었던군 (n=3) 보다오히려생존율이높았다 (P<0.001, Fig. 5). 태아수혈후자궁내태아사망이나임신종결한 4예와신생아기에사망하여출생후충분한검사를시행하지못한 2예를제외한 10명의환아를평균 46.78±29.56 (2~104) - 308 -
백수진외 4 인. 태아빈혈에서도플러초음파의유용성및제대혈관수혈후주산기예후 P<0.001 Follow-up duration (days) Fig. 5. The perinatal overall survival of patients with severe anemia was significantly better than those of patients with mild to moderate anemia (P<0.001). 개월추적관찰한결과, 2예에서출생후뇌초음파에서두개강내출혈등의이상소견이있었으며최종성장발달장애는 1예가있었다. 고 찰 본연구에서는태아빈혈이의심되어시행한제대천자를통한혈색소수치와수혈후측정한혈색소및비침습적인도플러초음파검사로태아중간대뇌동맥수축기혈류의최고속도를측정하여선형회귀분석한결과, 빈혈이심할수록중간대뇌동맥수축기혈류의최고속도가상승하여통계적으로유의한역의상관관계를보였고수혈후혈색소와중뇌동맥의최고혈류속도또한역의상관관계를보였다. 이는태아빈혈의중동도예측에있어서중뇌동맥혈류의최고속도측정이진단및수혈후혈색소변화의추적관찰에유용한비침습적인방법임을확인한것이다. 또한수혈직후증가하였던헤마토크리트가시간에따라감소하나첫번째와두번째수혈사이의헤마토크리트감소율보다두번째와세번째수혈사이의감소율이일평균 5.99±2.67, 1.45±1.44 (%/day) 로 25% 가까이감소하였다. 태아빈혈로자궁내수혈을시행받은환아의생존율은 62.5% 이며시술로인한사망률은 6.2% 이었다. 연구대상 16예는산전에태아빈혈로진단받았으며 9예에서동종면역, parvovirus B19 감염, 쌍태아수혈증후군등의원인밝혀졌으나 7예에서는어떤기전에의해서인지모두밝혀 낼수는없었다. 본연구에서는표본수부족등의이유로다변량분석에서의미있지는않았으나생존분석으로이들의주산기예후를분석한결과, 빈혈정도가심할수록예후가나쁠것이라는예상과는달리중증의빈혈군과경중등증의빈혈을비교하였을때오히려중증이었던군이생존율이높았다. 경중등도의빈혈로예후가좋지않았던군을분석해보면모두원인이밝혀지지않았고태아수혈시행 8주후자궁내태아사망이있었던 6번예와시술후원인을알수없는서맥으로응급제왕절개술을시행하였으나사망한 10번예, 빈혈이심하지않았고수혈후에도태아수종이악화되어생존가능성이없다고판단되어보호자동의하에임신종결한 11번예가있었으며빈혈의원인중상대적으로흔한동종면역이나 parvovirus B19 감염이나쌍태아수혈증후군으로원인이밝혀진경우가원인불명인경우보다예후가좋은것을알수있었다. 이러한결과는반드시빈혈이심할수록예후가좋을것이라단정지을수는없으나, 산전에있어서의태아빈혈의진단시혈색소수치가낮고태아수종이심하더라도원인에따라수혈을통하여혈역학적이상이교정되는정도가다르고근본적인치료가달라지므로원인이밝혀진태아빈혈에있어서는빈혈이심하더라도산전에적극적인치료를통하여태아의예후를향상시킬수있을것이라기대된다. 태아및신생아에서나타나는용혈성질환은 20세기중반에들어와서야태아및신생아의부종, 황달, 그리고빈혈이용혈성질환의다른양상이라는것을알게되었다. 면역성태아수종은임신제3 분기의양수내빌리루빈수치를측정함으로써태아상태의평가가가능하게되었으나임신중기에는양수측정이태아상태와의상관성이높지않아직접제대혈을채취하여태아의혈색소수치를측정하는방법이더우수하다고보고되었다. 7 이전에는특별한치료가없어서임신 32주가되면분만을시행하였으나자궁내태아수혈이시작되면서혁신적인개선이이루어지게되었다. 이와함께진단을위한시술및치료를위한반복적인침습적인시술로인한합병증과사망률을감소시키기위해비침습적인태아빈혈진단방법이많은연구를통해주목받게되었고그중에서도태아중간대뇌동맥수축기혈류의최고속도측정을통해이루어지는비침습적인도플러초음파검사는산전태아빈혈의조기진단및치료에있어서중요한역할을하게되었다. 6,8-13 태아뇌 - 309 -
대한산부회지제 53 권제 4 호, 2010 혈류는자궁내발육지연과같은병적상태에서태반환류가감소함에도불구하고뇌의산소공급을일정하게유지하기위해뇌로가는혈류량은많아지게되는태아혈액순환의재분배를의미하는 brain sparing effect 가나타나게되는데태아빈혈과같이혈액의점도가낮은경우혈류속도증가로뇌로가는산소공급을증가시켜이러한현상이일어나는것으로보인다. 14 현재까지연구에서는동종면역과 parvovirus B19 감염에있어서태아빈혈을예측하기위한도플러초음파를이용한중간대뇌동맥수축기혈류의최고속도의유용성이증명이되었고일부연구에서는 thalassemia 에의한태아빈혈에서의의가있다는보고도있다. 15 본연구에서도마찬가지로원인불명의 7예만분석해보았을때에도태아빈혈과도플러초음파상중간대뇌동맥수축기혈류의최고속도는통계적으로유의한역의상관관계를보였다. 원래비면역학적수종은신생아에게내렸던진단명이지만산전초음파가널리쓰이게되면서태아시기에진단이가능하게되었다. 특히우리나라는산전선별초음파를거의모든산모에서시행하고있기때문에산전에발견될가능성이외국보다오히려높으므로면역학적질환이나그외다른질환에의한태아빈혈발생시에도조기산전진단에중요한역할을하리라기대된다. 자궁내태아수혈시행직후에는시술전에비해혈색소와헤마토크리트가상승하여교정되나일정시간이지난후다음수혈시직전에검사하여확인한결과다시낮아져있음을확인하였다. 이는태아수혈후혈관내교질삼투압의증가세포외액이혈관내로이동함으로써고농도의주입된혈액이희석되어헤마토크리트가낮아지기때문이며수혈을반복할수록혈관내로의세포외액이동이감소하므로헤마토크리트의하강속도가낮아지게된다. 16-18 하지만헤마토크리트하강속도는태아의제대정맥압이나태아의응고인자와제대천자시주사침삽입부분의출혈시간등이헤마토크리트감소에영향을미칠수있어이에대한정확한예측은쉬운것이아니다. 19 본연구에서는세번째수혈까지이루어졌던 5예에서첫번째수혈직후혈색소와헤마토크리트를측정하였고두번째수혈직전혈색소와헤마토크리트를측정하여감소량을일수로나누어감소율을계산하였고두번째와세번째수혈시에도마찬가지로동일한방법으로감소율을측정한결과두번 째수혈후헤마토크리트감소율이첫번째수혈후보다통계적으로유의하게낮음을확인하였다. 일반적으로첫번째수혈후다음수혈은 48~72 시간내에재차시행하며, 그이후 2~3 주간격을두고시행을하거나, 아니면첫수혈후 2주뒤두번째수혈을시행하는등반복적인자궁내수혈시적절한시기에대한의견은아직정확히정립되어있지는않다. 13 본연구에서헤마토크리트감소율의변화를분석한결과, 이는반복적인태아수혈을고려해야할때수혈시기에대해첫번째와두번째수혈의간격보다는두번째와세번째수혈시에좀더긴간격을두고시행하는것에대한타당한근거가될수있겠다. 태아빈혈은자궁내제대천자를통한혈액채취로진단하게되고보고된기준값을바탕으로경증및경중증, 중증으로나뉘어지는데중증의태아빈혈은태아수종및자궁내태아사망에이르게한다. 가장흔한원인으로는면역성질환이며최근에는 Rh 면역글로블린을예방적으로사용하게됨에따라면역학적원인에의한태아수종이급격히감소하여비면역성태아수종이전체태아수종에서차지하는비율이늘어나고있는실정이다. 20 비면역성태아수종의원인중 parvovirus B19 감염은적혈구를침범, 파괴함으로써적혈구생성을억제해태아빈혈을유발하여태아수종을일으키는것으로알려져있으며, 확진된산모의약 5~10% 에서태아수종이나자궁내사망등의임상양상이나타나는것으로보고되어있다. 특히 18~20 주이전에는태아수종없이주로자궁내사망의형태로나타나며태아수종은 20~28 주사이의태아에서주로나타난다. 21-23 즉, 임신주수 18주이전의태아는크기가작아서 parvovirus B19 감염에의한빈혈이치명적인반면, 더성장한태아는혈액량이많아져서태아수종이발생하는시간동안생존할수있기때문이며 20~28 주사이에태아의혈액량이급격히늘어나고태아적혈구의수명이짧기때문에태아수종에의한자궁내사망이주로이시기에발생하고태아수종은빈혈을교정하면소멸된다. 22 Machin 은태아수종을분류하면서 parvovirus B19 감염자체보다는감염에의해빈혈이발생한경우를태아수종의원인중하나로분류하였다. 3 본연구에서도 parvovirus B19 감염으로진단받은 3예에서수혈전모두중증의태아빈혈소견을보였지만반복적인자궁내수혈을통해태아수종이호전되어모두생존하여높은생존율을보였다. - 310 -
백수진외 4 인. 태아빈혈에서도플러초음파의유용성및제대혈관수혈후주산기예후 비면역성원인에의한빈혈로태아수종이동반된경우산전초음파가널리사용되면서진단이대부분태아시기에이루어지게되었지만염색체이상, 심혈관계이상, 태아감염등으로발생하기때문에치료가불가능하거나낮은치료효과로사망률이 50% 에서 98% 까지보고되고있다. 24 이런높은사망률을보이는이유는중증의기형이동반되는경우가많고, 그원인이밝혀지지않는경우가많아, 뚜렷한치료법이없기때문이다. 따라서임상의가치료를결정하는데있어임신초반에발견된태아빈혈에의한태아수종의경우임신중단을결정할때각별한주의를요한다는것과, 둘째는본연구뿐만아니라일부보고에서태아수종의정도가신생아생존과관련이없었다는결과도있으므로빈혈이나수종의정도가심하다고치료를포기해서는안되며우선적으로산전진단가능한원인을밝히기위해적극적인검사가필요할것이다. 24 산전태아빈혈의중등도는현재혈액학적인소견을반영하는것이지만태아에있어서빈혈로인한심폐기능손상정도와는비례하지는않으며수혈로인한혈류증가에어느정도심장기능이기여할수있는지예측하기위한지표가필요할것으로사료된다. 본연구에서는연구기간이짧고전체표본수가적으며, 각빈혈의원인의특성을대변하기에는일부질환의표본이지나치게적었다. 빈혈의중등도에따른생존분석에서경중등도의빈혈로진단받은군이 3예로그결과를일반화하기는어렵지만전체 20% 를차지하므로통계적으로의미가없다고할수없으며원인불명이었던군의 2예는보호자동의하에임신종결을시행하여인위적인사망이긴하 나각각 2회와 3회의자궁내태아수혈을시행하였음에도불구하고태아수종이심화되고이른주수로인하여의학적으로생존가능성이없다고판단된예로태아수혈의치료예후판단을위한생존분석에있어보호자의임의적인선택이아닌치료의불량한예후로간주하여도무방하다고판단된다. 또한염색체이상이나다른기형을동반하지않은태아의빈혈에의한태아수종에서자궁내수혈을통해적극적인치료를시도하였고이를바탕으로예후를분석한국내첫보고였다는점에서그의의가있다고하겠다. 이상으로저자들은산전에초음파상태아수종소견이동반되고태아빈혈로진단된 16예에서도플러초음파로중간대뇌동맥혈류의최고속도를측정하여빈혈과의역의상관관계를확인하였고이는태아빈혈의산전진단및수혈후태아의혈액학적변화의추적관찰시초음파도플러사용이유용한비침습적인방법이라할수있다. 수혈후헤마토크리트의감소율은반복적인수혈을거듭할수록감소하는경향을보였으며이는첫번째수혈후다음수혈시기결정에있어중요한근거자료이다. 또한산전에빈혈로진단받은태아에서혈색소수치가낮고태아수종이심하더라도원인이명확한경우에있어서는자궁내태아수혈시행후불량한예후와반드시일치하는것이아니므로섣불리예후를단정지어서는안될것이다. 그러므로산전태아빈혈로진단시정확한원인을밝히는데힘써야하며원인이밝혀진태아빈혈은자궁내태아수혈과같은적극적인치료를통하여예후를향상시킬수있을것이라기대된다. 1. Oberhoffer R, Grab D, Keckstein J, Hogel J, Terinde R, Lang D. Cardiac changes in fetuses secondary to immune hemolytic anemia and their relation to hemoglobin and catecholamine concentrations in fetal blood. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 396-400. 2. Grannum PA, Copel JA, Moya FR, Scioscia AL, Robert JA, Winn HN, et al. The reversal of hydrops fetalis by intravascular intrauterine transfusion in severe isoimmune fetal anemia. Am J Obstet Gynecol 1988; 158: 914-9. 참고문헌 3. Machin GA. Hydrops revisited: literature review of 1,414 cases published in the 1980s. Am J Med Genet 1989; 34: 366-90. 4. Nicolaides KH, Rodeck CH, Mibashan RS, Kemp JR. Have Liley charts outlived their usefulness? Am J Obstet Gynecol 1986; 155: 90-4. 5. Kaufman GE, Paidas MJ. Rhesus sensitization and alloimmune thrombocytopenia. Semin Perinatol 1994; 18: 333-49. 6. Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ Jr, et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000; 342: 9-14. 7. Weiner CP, Williamson RA, Wenstrom KD, Sipes SL, Widness JA, Grant SS, et al. Management of fetal hemolytic disease by cordocentesis. II. Outcome of treatment. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1302-7. - 311 -
대한산부회지제 53 권제 4 호, 2010 8. Zimmerman R, Carpenter RJ Jr, Durig P, Mari G. Longitudinal measurement of peak systolic velocity in the fetal middle cerebral artery for monitoring pregnancies complicated by red cell alloimmunisation: a prospective multicentre trial with intention-to-treat. BJOG 2002; 109: 746-52. 9. Oepkes D, Seaward PG, Vandenbussche FP, Windrim R, Kingdom J, Beyene J, et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. N Engl J Med 2006; 355: 156-64. 10. Scheier M, Hernandez-Andrade E, Fonseca EB, Nicolaides KH. Prediction of severe fetal anemia in red blood cell alloimmunization after previous intrauterine transfusions. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: 1550-6. 11. van Dongen H, Klumper FJ, Sikkel E, Vandenbussche FP, Oepkes D. Non-invasive tests to predict fetal anemia in Kell-alloimmunized pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25: 341-5. 12. Detti L, Mari G. Noninvasive diagnosis of fetal anemia. Clin Obstet Gynecol 2003; 46: 923-30. 13. Teixeira JM, Duncan K, Letsky E, Fisk NM. Middle cerebral artery peak systolic velocity in the prediction of fetal anemia. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 15: 205-8. 14. Fan FC, Chen RY, Schuessler GB, Chien S. Effects of hematocrit variations on regional hemodynamics and oxygen transport in the dog. Am J Physiol 1980; 238: H545-22. 15. Leung WC, Oepkes D, Seaward G, Ryan G. Serial sonographic findings of four fetuses with homozygous alpha-thalassemia-1 from 21 weeks onwards. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: 56-9. 16. Egberts J, van Kamp IL, Kanhai HH, Meerman RH, Giordano PC, Gravenhorst JB. The disappearance of fetal and donor red blood cells in alloimmunised pregnancies: a reappraisal. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 818-24. 17. Radunovic N, Lockwood CJ, Alvarez M, Plecas D, Chitkara U, Berkowitz RL. The severely anemic and hydropic isoimmune fetus: changes in fetal hematocrit associated with intrauterine death. Obstet Gynecol 1992; 79: 390-3. 18. Vaughan JI, Warwick R, Letsky E, Nicolini U, Rodeck CH, Fisk NM. Erythropoietic suppression in fetal anemia because of Kell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 247-52. 19. Van Kamp IL, Klumper FJ, Oepkes D, Meerman RH, Scherjon SA, Vandenbussche FP, et al. Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 171-7. 20. Chavez GF, Mulinare J, Edmonds LD. Epidemiology of Rh hemolytic disease of the newborn in the United States. JAMA 1991; 265: 3270-4. 21. Schwarz TF, Nerlich A, Hottentrager B, Jager G, Wiest I, Kantimm S, et al. Parvovirus B19 infection of the fetus. Histology and in situ hybridization. Am J Clin Pathol 1991; 96: 121-6. 22. Wright C, Hinchliffe SA, Taylor C. Fetal pathology in intrauterine death due to parvovirus B19 infection. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 133-6. 23. Public Health Laboratory Service Working Party on Fifth Disease. Prospective study of human parvovirus (B19) infection in pregnancy. BMJ 1990; 300: 1166-70. 24. Graves GR, Baskett TF. Nonimmune hydrops fetalis: antenatal diagnosis and management. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 563-5. = 국문초록 = 목적 : 태아빈혈로자궁내태아수혈을시행한환자들을대상으로진단및수혈전후의혈액학적상태예측을위한초음파도플러의유용성과주산기예후를분석하여태아빈혈의산전진단및치료의기초를마련하고자한국내첫보고이다. 연구방법 : 서울아산병원산부인과에서 2000년 3월부터 2009년 3월까지태아빈혈로확진된 16예에서 35회의자궁내제대혈관수혈이이루진환자들을대상으로하였다. 결과 : 첫번째수혈시평균임신주수는 26±3.81 (21.3~33.6) 주이고자궁내제대혈관수혈전후의혈색소치 (x) 와초음파도플러검사상태아중간대뇌동맥의최고속도 (y) 와의관계를선형회귀분석한결과, y=0.810-0.229x, r 2 =0.542, CI 0.316-0.141, P<0.001; y=1.374-0.391x, r 2 =0.499, CI 0.584-0.197, P<0.001로각각통계적으로유의한음의상관관계를확인하였다. 치료후빈혈의중등도에따른예후를분석한결과진단시중증의빈혈이있었던군이경증이나경중증의빈혈이었던군보다오히려생존율이높았으며, 원인이명확하였던군이원인불명이었던군보다통계적으로유의하게생존율이높았다 (P<0.05, P<0.001) 결론 : 태아빈혈의진단및수혈후태아혈색소수치변화의추적관찰에있어도플러초음파를이용한중간대뇌동맥혈류최고속도의측정이비침습적인유용한방법이될수있음을확인하였다. 산전에빈혈로진단받은태아에서혈색소수치가낮고태아수종이있더라도정확한원인규명이중요하며원인이밝혀진태아빈혈은자궁내태아수혈과같은적극적인치료를통하여예후를향상시킬수있을것이라기대된다. 중심단어 : 태아빈혈, 태아수종, 태아수혈 - 312 -