대한응급의학회지제 17 권제 3 호 Volume 17, Number 3, June, 2006 원 저 말라리아의조기진단을위한말라리아항체검사의이용및임상적고찰 인제대학교일산백병원응급의학과, 진단검사의학과 1, 인제대학교서울백병원응급의학과 2 김성우 김아진 노준영 신동운 박준석 김경환 조종래 1 엄태현 1 고영길 2 Use of Malaria Antibody Test Kit and Clinical Features in Malaria Patients Sung Woo Kim, M.D., Ah Jin Kim, M.D., Jun Young Rho, M.D., Dong Wun Shin, M.D., Jun Soek Park, M.D., Kyung Hwan Kim, M.D., Chong Rae Cho, M.D. 1, Tae Hyun Um, M.D. 1, Young Gil Ko, M.D. 2 Purpose: Distinguishing malaria from severe infection among febrile patients in emergency room is difficult, so we tried to analyze the clinical manifestations of malaria and the results of using devices as a quick way to detect malaria among febrile patients visiting an emergency medical center (EMC). Methods: We retrospectively reviewed the clinical records of patients visiting a local EMC from January 2001 to December 2004 and confirmed as having vivax malaria by using a peripheral blood smear and Malaria antibody test (Immunochromatographic assay). Results: All of the 108 included patients were infected with Plasmodium vivax and suffered from high fever, but tertian fever was seen in only 41 patients (37.9%). Various symptoms included headache, myalgia, abdominal pain, and so on. Laboratory findings noted thrombocytopenia, anemia, elevated alanin aminotransferase, and coagulopathies. Malaria antibody test was used in all cases for early diagnosis in the EMC. Compared with the peripheral blood smear, malaria antibody test identified 103 cases as positive, and five cases as negative. The diagnostic sensitivity of the 책임저자 : 김경환경기도고양시일산서구대화동 2240번지인제대학교일산백병원응급의학교실 Tel: 031) 910-7130, Fax: 031) 910-7188 E-mail: khkim@ilsanpaik.ac.kr 접수일 : 2005년 12월 12일, 1차교정일 : 2005년 12월 26일게재승인일 : 2006년 4월 13일 * 본논문은 2004년도인제대학교학술연구조성비보조에의한것임. 210 malaria antibody test is 95.3%. Conclusion: Since south Korea is a malaria endemic area, for patients visiting an emergency room with a high fever, accompanied by thrombocytopenia and anemia, malaria must be included in the differential diagnosis whether the fever is tertian or not. The Malaria antibody test can be done by even an unskilful person, so it is a very helpful screening test and an early detection tool for malaria. Key Words: Malaria, Fever, Thrombocytopenia Department of Emergency Medicine, Department of Laboratory Medicine 1, Ilsan Paik Hospital Inje University, Gyeonggi-do, Korea, Department of Emergency Medicine, Seoul Paik Hospital Inje University, Seoul, Korea 2 서 삼일열말라리아는오래전부터우리나라에서널리유행한풍토병이었다. Plasmodium vivax에의해발생되는것으로알려졌으며과거오래전부터제구실, 제것, 자라배, 학질등다양한속명으로불리어졌었다. 우리나라에서는 1959년부터 1969년까지정부와세계보건기구의말라리아근절사업이추진되면서점차감소하여 1970년대말에는거의소멸된것으로추정되었다 1). 그러나 1993년경기도파주에서근무하던현역군인 1명의보고이후, 휴전선부근을중심으로해마다군인및민간인중에서삼일열말라리아에감염된환자수가증가하고있으며발생지역도확대되고있다 2). Jeong 등 3) 은 1997년부터 2001년까지경기북부일개병원의응급의료센터와외래로각각내원하여말초혈액도말검사에서말라리아로확진된 170 명의입원치료환자들에대해이들의임상양상을위주로보고하였다. 이에저자들은일개지역응급의료센터로만내원하여말라리아로확진된환자들의임상적특성및이들의조기진단에활용된말라리아항체검사의유용성에대해살펴보아응급의료센터에서말라리아의진단을빠르고정확하게하는데도움이되 론
김성우외 : 말라리아의조기진단을위한말라리아항체검사의이용및임상적고찰 / 211 고자본연구를시작하게되었다. 대상과방법 2001년 1월에서 2004년 12 월까지본원에내원하여진단검사의학과에서시행한말초혈액도말검사에서말라리아원충이발견돼말라리아로확진이되었던 175 명중에서응급의료센터로내원하여말라리아로진단이된 108 명에대해응급의료센터의의무기록을이용하여환자들의인구학적특성, 임상양상, 검사실소견, 말초혈액도말검사및말라리아항체검사결과를후향적으로알아보았다. 의무기록이분실된경우는없었으며내용이미비한경우는입원하여기록한의무기록을참고하였다. 말초혈액도말검사는 Wright Giemsa 염색을하여현미경으로관찰한다음, 병원충의단계별존재유무를확인하였으며말라리아항체검사는 Bioline P.f/P.v kit 를활용하였다. 이 kit 는면역크로마토그래피검사법을이용하여사람의전혈, 혈청또는혈장중에들어있는말라리아항체를유전자재조합말라리아항원과반응하게하여, 반응할경우 kit 전면에보라색선을발색하게함으로써말라리아를진단할수있게하였다. 108 명모두말초혈액도말검사와말라리아항체검사를함께시행하였는데, 말초혈액도말검사의경우진단검사의학과전문의가판독하였으며결과를바로알수없는경우도있었으나, 항체검사는 kit 를이용하여진단검사의학과의임상병리사가검사를시행한후전산에입력을해주었기에결과를바로알수있었다. 환자의병력에서응급의료센터내원전에이미말라리아 로진단이되었던환자들은대부분항체검사를시행하지않았고또항말라리아처방을받은후여서말라리아의특징적인임상상을보이지않는경우가많았다. 따라서말라리아로진단이되지않은상태에서이들이응급의료센터로내원시에말라리아항체검사와특징적인임상양상을이용하여말라리아를보다빠르고정확하게진단하려했던본연구의취지에잘맞지않아연구대상에서제외하였다. 결과 1. 인적특성및거주지분포남자가 86명 (79.7%), 여자가 22명 (20.3%) 이었으며, 이들의평균연령은 36.6세였다. 경기서북부지역에서군복무를마치고제대한전역군인이 8명 (7.4%) 이있었으며, 나머지 100 명 (92.6%) 은일반시민들이었다. 이들의거주주소지는고양시가 59 명 (54.6%) 으로가장많았고, 파주시 37명 (34.3%), 서울시 8명 (7.4%), 김포시 4명 (3.7%) 의분포를보였다. 2. 월별연도별환자분포환자는 3월부터 11 월까지발생하였다 (Fig. 1). 주로 6월에서 9월사이에발생한환자가 89 명 (82.4%) 으로가장많은것으로나타났다. 연도별로는 2001년에 18명 (16.6%), 2002년에 43명 (39.8%), 2003년에 25명 (23.3%), 2004년에 22명 (20.3%) 의분포를보였다 (Fig. 2). Fig. 1. Monthly distribution of patients with Plasmodium vivax malaria. Fig. 2. Annual distribution of patients with Plasmodium vivax malaria.
212 / 대한응급의학회지 : 제 17 권제 3 호 2006 3. 내원시증상및이학적소견 108 명의연구환자들모두고열과오한이주증상이었으며, 이들의내원시평균체온은 38.3 이었다. 환자의증상발생후부터응급의료센터로내원하여말초혈액도말검사로확진되기까지평균 8.3 일이걸렸다. 삼일열의전형인 48 시간주기의발열을보인경우가 41 명 (37.9%), 24시간주기는 8명 (7.4%), 72시간주기는 12 명 (11.1%) 이었고, 불규칙한발열양상을보인경우가 47 명 (43.6%) 이었다 (Fig. 3). 기타증상으로두통, 근육통, 복통, 인후통, 흉통등을호소했다 (Table 1). 신체검사소견에서 45 명 (41.6%) 의환자에서비장종대가관찰되었다. 복부초음파검사를시행한 78명중비장종대를보인환자는 54명 (69.2%) 이었다. 4. 검사실소견응급의료센터내원시시행한검사의평균수치는백혈구 4150.2 / μl, 혈색소 10.2 g/ dl, 혈소판 93,271 / μl, 총빌리루빈 1.8 g/ dl, ALT 98.4 IU/L, PT(INR) 1.21, aptt 39.2초였다. 혈소판수가 100,000 / μl미만으로감소된환자는 86 명 (79.6%) 이었으며, 혈색소수치가 12 g/ dl미만을보인환자는 71 명 (65.7%) 이었고, 백혈구수가 4000 / μl미만인환자는 47명 (43.5%) 이었다. 총빌리루빈수치가 1.5 g/ dl이상을보인환자는 59 명 (54.7%) 이었으며, ALT 40 IU/L 이상을보인환자는 61명 (56.4%) 이었고, PT의 INR 수치가 1.2 이상을보인환자는 65명 (60.1%), aptt 38초이상을보인환자는 72명 (66.7%) 이었다 (Table 2). 5. 말초혈액도말검사및말라리아항체검사결과말초혈액도말검사에서확인된말라리아원충은 ring form trophozoite 32명 (29.6%), gametocyte 35명 (32.4%), growing mature trophozoite 20명 (18.5%), schizont 18명 (16.6%) 이었고, 모든단계의원충이발견된경우는 3명 (2.9%) 이었다. Bioline P.f/P.v (SD Inc, Yongin, Korea) kit로면역크로마토그래피검사법을이용한말라리아항체검사를진단에활용하였다 (Fig. 4). 말초혈액도말검사에서원충이발견된대상환자 108 명모두에게말초혈액도말검사결과가나오기전에선별검사로서시행하였는데, 103명 (95.3%) 에서말라리아양성반응을보였고, 5명 (4.7%) 에서는음성반응을보였다. 고찰삼일열말라리아는국내에서제 3군법정전염병으로지정되어있으며 1984년 2례의보고이후발생이없었으나, 1993년해외여행의경험이전혀없는현역군인에게서다시발견되었고, 이후현재까지도환자가지속적으로발생되고있다 2). 1993년에서 1998년까지는대부분휴전선근방에서근무하는현역군인들에게국한되어발생되던것이 1998년이후로는민간인감염자가급격히증가되고있으며말라리아유행지역도휴전선주변에서남하하는현상을보이고있는상태이다 4-6). 중국얼룩날개모기에의해서매개되는원충질환으로알려진삼일열말라리아는보통 48 시간주기의고열과오한을특징으로한다. 발열의기전은적혈구막에원충단백질을연결시키는 glycosyl phosphatidyl inositol anchor의분비가분열소체의분비시자극되고, 적혈구가분열소체들에의해파괴될때 tumor necrosis factor-α, vasoactive kinin 등의다양한사이토카인이분비되면서일어나는것으로알려져있다 7). 분열소체들에의한적혈구파열이동시성을가지면서전형적인주기성발열이발생하는것으로알려졌으며, 국내여러문헌에도이러한 48 시간주기의발열 Table 1. The rate of presenting symptoms and signs of patients with Plasmodium vivax malaria Fig. 3. Fever patterns of patients with Plasmodium vivax malaria. Clinical symptoms and signs patients(%) Fever 108(100) Splenomegaly 54(50.0) Headache 49(45.4) Myalgia 44(40.7) Abdominal pain 39(36.1) Cough 23(21.2) Sore throat 17(15.7) Chest pain 2(1.8) Total 108(100)
김성우외 : 말라리아의조기진단을위한말라리아항체검사의이용및임상적고찰 / 213 이관찰되는것으로나타나고있다 8-10). 그러나발병초기에는이러한주기적발열이없이불규칙한발열양상을보일수도있다. 본연구에서도 41 명 (37.9%) 만이주기적인 48 시간의발열을보였는데, 이는 Kortepeter 와 Brown 11) 의연구에서주기적인발열이 41% 의환자에서만관찰되었다는보고와, Kim 등 12) 이토착형말라리아환자에서 48 시간의주기적인발열이 40% 의환자에서만관찰되었다는보고와비슷한결과를보였다. 이는아마도환자들의진단이조기에주로이루어져전형적인발열형태전에확진이되었 기때문이라고생각한다. 따라서발열양상만으로말라리아를진단하는데는한계가있다고볼수있다. 월별발생빈도를살펴보면 Kim 과 Lim 10) 의보고에서는 7월부터시작하여 9월까지발생하였으나, 본연구에서는환자가 3월부터시작하여 11 월초까지좀더광범위한계절적변화를보여봄, 가을, 겨울에도말라리아환자가발생하는것이관찰되었다. 연도별환자발생빈도는 2002년도에 43 명 (39.8%) 으로가장많은수를보였으며, 이후 2003년도부터는환자발생이감소되는상황이다. 이는 1993년부터 Table 2. Laboratory findings of patients with Plasmodium vivax malaria Laboratory data Range Patients(%) Mean SD Hgb (g/ dl ) <12 71 (65.7) 12 37 (34.3) 10.2 2.8 <4000 47 (43.5) WBC (/ μl ) 4000-10,000 53 (49.0) 4150.4 1995.2 >10,000 8 ( 7.5) <100,000 86 (79.6) Platelet (/ μl ) 100,000-150,000 19 (17.5) 93,271 40,697 >150,000 3 ( 2.9) Total Bilirubin (mg/ dl ) ALT (IU/L) PT (INR) aptt (sec) <1.5 49 (45.3) 1.5 59 (54.7) <40 61 (56.4) 40 47 (43.6) <1.2 43 (39.9) 1.2 65 (60.1) <38 36 (33.3) 38 72 (66.7) 1.8 0.8 98.4 39.1 1.21 0.67 39.2 6.7 SD: standard deviation, Hgb: hemoglobin, WBC: white blood cell, ALT: alanin aminotransferase, PT: prothrombin time, aptt: activated partial thromboplastin time A B C D Fig. 4. Malaria antibody test (Bioline Malaria P.f/P.v test) kit (A) shows malaria antibody negative, (B) shows Plasmodium falciparum positive, (C) shows Plasmodium vivax positive, (D) shows Plasmodium vivax and falciparum positive.
214 / 대한응급의학회지 : 제 17 권제 3 호 2006 2000년도까지국내에서꾸준히증가추세를보이다가 2000년도이후로는 2004년도까지계속하여감소하는추세를보이는국내현황과비슷한양상이다 13). 질병관리본부의말라리아퇴치사업및북한에대한말라리아예방약품과치료제지원등으로 2000년도이후로는국내말라리아발생환자수가감소한것으로추정된다. 그러나 2005년도 10 월까지보고된발생환자수는 2004년도전체환자수보다도더많은양상을보이고있어아직도감시가필요한질환이다 13). 혈액검사에서혈소판수치가 100,000 / μl미만으로감소된환자가 86 명 (79.6%) 으로, 국내외의다른보고들과유사하게나타났다 12,14). 혈소판수의감소는혈소판과관련한면역글로불린에의해비장에서의파괴증가나원충에의한직접파괴가원인으로알려져있으며, 응고계의활성으로혈소판이감소된다고추론하고있다 15,16). 최근연구에서는조혈인자중 M-colony stimulating factor의감소및 P-selectin과의연관이있다는사실이제기되어지고있다 16). 빈혈은분열소체에의한용혈현상및골수기능억제와비장에서의적혈구격리등의원인으로발생한다 12,17). 본연구에서도 71 명 (65.7%) 의환자에서혈색소수치가 12 g/ dl미만을보이는것으로관찰되었다. 백혈구수는대부분환자들에서정상또는약간감소하는양상을보였다. 말라리아감염으로혈액응고계가활성화되어소모성혈액응고장애가발생하는것으로알려져있다 17). 본연구에서도 PT(INR) 수치가 1.2 이상을보인환자가 65명 (60.1%) 이었으며 aptt가 38 초이상을보인환자가 72 명 (66.7%) 으로많은수의환자에서증가되는양상을보이고있다. 말라리아진단에있어서일반적으로이용하는말초혈액도말검사는 90~95% 정도의민감도, 특이도를보이며후층도말법 (Thick smear) 으로말라리아의양성, 음성여부를판정하고박층도말법 (Thin smear) 으로말라리아의종감별을확인한다. 본연구에서는말초혈액도말검사외에면역크로마토그래피검사원리를이용하여말라리아항체를검사하는진단시약을진단에활용하였다. 이는말라리아원충내에존재하는효소인 Parasite lactate dehydrogenase 항원에특이적인단클론항체를부착시킨 kit 을사용한검사법으로 kit 에발색된밴드의위치로열대열말라리아와비열대열말라리아를쉽게구별할수있고소량의검체만으로도말라리아의진단이가능할수있는검사법이다 19-24). 본연구에서 108 명의환자모두에대해말초혈액도말검사결과가나오기전에 Bioline Malaria P.f/P.v (SD Inc, Yongin, Korea) kit를이용한말라리아항체검사를시행하여진단에적용하였다. 그결과 103명 (95.3%) 에서말초혈액도말검사와일치하는양성소견을보였으며 5명 (4.7%) 에서는말초혈액도말검사와일치하지않는음성을보이는소견을보였다. 항체검사에서양성을보인 103 명중 99 명은입원하여치료를받았으며나머지 4 명은응급의료센터에서항말라리아처방을받은후퇴원하여외래통원치료를하였다. 항체검사에서음성을보인 5 명은고열과혈소판감소증을보여입원치료를하였으며말초혈액도말검사에서말라리아가확진이되어항말라리아치료를시작하였다. 이들은모두증상이생겨나고나서 4일이내에응급의료센터를방문했고불규칙한발열양상을보였다. 한차례의말초혈액도말검사만으로말라리아가확진이된경우는 105 명 (97.2%) 이었으며 3명 (2.8%) 은추후재검사에서양성을보였다. 이들 3명은모두초기응급의료센터에서시행한말라리아항체검사에서음성을보인환자들이었다. Cho 등 19) 의연구에서 OptiMAL (Diamed, Morat, Switzerland) kit를이용한말라리아항체검사는 93.4% 의민감도를보이며쉽고빠르게비숙련자도판독할수있는검사라하였다. 그리고혈액내말라리아원충농도가높아지면검사의민감도가높아지고말초혈액도말검사와견줄만한것으로보고하였다. 따라서본연구에서항체검사결과음성을보인 5명은질환초기에혈액내말라리아원충농도가높지않은상태에서검사가실시되어불일치하는결과가나타난것으로추측한다. Kim 등 20) 의연구에서역시말라리아감염이의심이되는 44명을대상으로 OptiMAL (Diamed, Morat, Switzerland) kit를이용한말라리아항체검사를시행하였는데, 그결과현미경을통한말초혈액도말검사와비교하여 100% 의민감도와특이도를보이고있어말라리아를빠르고정확하게진단하는데도움이된다고했으며, 치료후추적검사에서도유용하다고하였다. Park 등 21) 의연구에서도삼일열말라리아항원 (PvcMSP) 에특이적인항체를이용한면역크로마토크래피검사법이 100% 의민감도와 98.3% 의특이도를보이고있어삼일열말라리아를역시빠르고정확하게진단하는데도움이된다고하였다. 또한 Khan 등 22) 의연구에서는 95% 의민감도와 100% 의특이도를, Richter 등 23) 의연구에서는 100% 의민감도와 99.74% 의특이도를, Palmer 등 24) 의연구에서는 98% 의민감도와 100% 의특이도를보여이들모두공통적으로이검사법이빠르고정확하여활용해볼수있는검사법이라는의견을보이고있다. 환자의검사비용면에서는말라리아항체검사의경우의료보험수가가 7760원이었으며말초혈액도말검사는 3210 원이었다. 본연구에서의말라리아항체검사는응급의료센터로내원당시말라리아가의심이되어바로항체검사를시행한환자들중에서말라리아로확진된사람들만을대상으로하였기에이검사법의특이도를산출할수없었다. 따라서향후전향적연구를통하여말라리아항체검사의민감도와특이도를모두구해보아이검사의정확도에대한추가연구가필요하리라사료된다. 또한이를바탕으로말라리아감염과비슷한임상양상및검사결과를보이는패혈증환자들에
김성우외 : 말라리아의조기진단을위한말라리아항체검사의이용및임상적고찰 / 215 대하여도말라리아항체검사법을적용하여응급의료센터에서두질환의조기진단에도움이되는지여부의연구도유용하리라사료된다. 본연구에서보인말라리아환자들은대부분 hydroxychloroquine과 primaquine의투여에의해큰합병증없이치료가되었다. 현재로서는예방백신이없는상태로말라리아를예방하는가장좋은방법은원충을가지고있는중국얼룩날개모기에노출되는것을피하는것이다. 중국얼룩날개모기는해가진오후부터새벽까지인체를흡혈하기때문에해가진후에는모기에물리지않도록주의를해야한다. 그리고말라리아발생지역내의주민들에게는말라리아의특징적인임상양상을교육하여유사한증상발현시조기에진단을받을수있도록교육하는것도필요하리라사료된다 25). 결 국내에서발생하는삼일열말라리아는현재까지도환자가계속보고되고있는상황이며이중많은환자들이응급의료센터로내원하고있다. 따라서여름철에고열과함께혈소판감소증및빈혈이동반된환자가응급의료센터로내원시바이러스나박테리아에의한감염증외에말라리아원충에의한감염을반드시배제하여야할것이다. 이때에는말초혈액도말검사를시행하여말라리아원충이발견되는지확인해보는것이중요하리라사료된다. 그러나이검사는숙련된의료진이필요하며응급의료센터에서바로시행할수없는상황이있을수있으리라생각된다. 본연구에서사용한말라리아항체검사는환자의혈액을 Kit 에떨어뜨려말라리아의음, 양성여부를바로알수있기에응급의료센터에서말초혈액도말검사를시행할수있는숙련된의료진이없는상황이라면빠른선별검사로서진단에활용할수있는대안이라생각된다. 본연구에서살펴본말라리아항체검사는 95.3% 민감도를보이고있으며또한기존의이검사에대한논문들에서도검사의민감도와특이도가높게나타나말라리아의조기진단에유용하게사용될수있다고주장하고있다. 따라서응급의료센터에서이검사법을활용함으로써말라리아감염이의심이되는환자들을빠르게진단하여치료하는데도움이될수있으리라사료된다. 론 참고문헌 11. Chai JY. Re-emerging Plasmodium vivax malaria in the Republic of Korea. Korean J Parasitol 1999;37:129-43. 12. Chai IH, Lim GI, Yun SN, Oh WI, Kim SJ, Chai JY. Occurrence of tertian malaria in a male patient who has never been abroad. Korean J Parasitol 1994;32:195-200. 13. Jeong SK, Oh YM, Choi SM, Choi KH, Lee WJ, Kim SK. Clinical manifestations of vivax malaria diagnosed patients. J Korean Soc Emerg Med 2002;13:187-92. 14. Kho WG, Jang JY, Hong ST, Lee HW, Lee WJ, Lee JS. Border malaria characters of reemerging vivax malaria in the Republic of Korea. Korean J Parasitol 1999;37:71-6. 15. Shim JC, Shin EH. Malaria in Korea. Korean J Infect Dis 2002;34:104-35. 16. Park JW, Kim YA, Yeom JS, Yoo JS, Yang BG, Chai JY. Status of vivax malaria in the Republic of Korea in 2000. Korean J Infect Dis 2001;33:280-4. 17. Bate CA, Taveme J, Playfair JH. Malarial parasites induce TNF production by macrophages. Immunology 1998;64:227-31. 18. Kim MY, Eom KS, Jang T, Kim YR, Yoo JH, Cho SY, et al. Clinical analysis of 40 cases of malaria. Korean J Infect Dis 1998;30:180-4. 19. Oh MD, Shin D, Kim U, Lee S, Kim N, Choi MH, et al. Clinical features of vivax malaria. Am J Trop Med Hyg 2001;65:143-6. 10. Kim KH, Lim CS. Clinical observation in 26 cases of indigenous malaria in 1995. Korean J Med 1997;52:577-83. 11. Kortepeter M, Brown JD. A review of 79 patients with malaria seen at military hospital in Hawaii from 1979 to 1995. Mil Med 1998;163:84-9. 12. Kim EO, Lee MS, Lee SO, Lee SH, Kim YS, Woo JH. Clinical characteristics of malaria in Korean patients. Korean J Infect Dis 1998;30:431-8. 13. Available at: http://www.cdc.go.kr/. Accessed November 29, 2005. 14. Kakar A, Bhoi S, Prakash V, Kakar S. Profound thrombocytopenia in Plasmodium vivax malaria. Diagn Microbiol infect Dis 1999;35:243-4. 15. Antinori S, Galimberti L, Gianelli E, Morelli P, Radice A, Acquaviva V. Thrombocytopenia and Plasmodium vivax malaria. Clin Infect Dis 2005;41:1210-1. 16. Yamaguchi S, Kubota T, Yamagishi T, Okamoto K, Izumi T, Takada M, et al. Severe thrombocytopenia suggesting immunological mechanism in two cases of vivax malaria. Am J Hematol 1997;56:183-6. 17. Collins WE, Jeffery GM, Roberts JM. A retrospective examination of anemia during infection of humans with Plasmodium vivax. Am J Trop Med Hyg 2003;68:410-2. 18. Rojanasthien S, Surakamollert V, Isarangkura P, Boonpucknavig S. A new method for factor VII deficient substrate preparation and coagulation studies in malaria. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1993;24:225-8. 19. Cho D, Lim CS, Kim DI, Ryang DW. Diagnosis and treatment monitoring of Plasmodium vivax malaria using the
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