IPA 제제의안전성연구 배경및개요
IPA 제제의안전성에대한과학적증거에기반한평가
IPA; Isopropyl Antipyrine phenazone =antipyrine Propy-phenazone (Isopropyl antipyrine, IPA) phenazone =antipyrine 이소프로필안티피린 (isopropylantipyrine, IPA) 은안티피린 (antipyrine) 에서유래된피라졸론 (pyrazolone) 계비스테로이드성진통소염제 Amino-antipyrine (aminopyrine) Metamizole (Dipyrone, Sulpyrine)
IPA 함유약물 연번 제품명 업소명 1 가모린정 천혜당제약 ( 주 ) 2 스노폴린정 한성제약 ( 주 ) 3 펜티스정 ( 주 ) 동양제약 4 보라린정 비알엔사이언스 ( 주 ) 5 진알지정 ( 주 ) 제이알피 6 게리반정 ( 주 ) 넥스팜코리아 7 아델정 하나제약 ( 주 ) 8 펜잘정 ( 주 ) 종근당 9 아나파민정 일심제약 10 노틸정 삼익제약 ( 주 ) 11 스피돈정 동화약품 ( 주 ) 12 파케인정 ( 주 ) 서울제약 13 엔드펜정 정우신약 ( 주 ) 14 한페인정 신일제약 ( 주 ) 연번 제품명 업소명 15 사리돈에이정 바이엘코리아 ( 주 ) 16 싹펜정 경남제약 ( 주 ) 17 통스탑정 미래제약 ( 주 ) 18 암타나정 ( 주 ) 한국파비스바이오텍 19 올인정 청계제약 ( 주 ) 20 게보린정 ( 수출명 : 돌로린정 ) 삼진제약 ( 주 ) 21 파카인정 ( 수출용 ) ( 주 ) 서울제약 22 알카펜스피드정 한국유나이티드제약 ( 주 ) 23 미라펜정 롯데제약 ( 주 ) 24 애니쿨정 ( 주 ) 제이알피 25 가모린-에이정 천혜당제약 ( 주 ) 26 암씨롱정 동아제약 ( 주 ) 27 알파에스정 크라운제약 ( 주 )
1933 년에처음으로합성되어일부국가에서해열, 진통제로사용 국내에는카페인등과조합된복합제형태로효능과안전성을인정받아처방전없이구입할수있는일반의약품으로시판 IMS (Intercontinental Medical Statistics) sales 자료에따르면 2001년부터 2010년까지우리나라에서 10년간 IPA를포함한제품이 12억정이상판매되어총판매금액이 1,800억원이상으로큰시장규모가형성
IPA 와유사한피라졸론계약물인아미노피린 (aminopyrine) 은 100 년넘게오랜기간동안사용되었으나 1970-80 년대에발암성, 혈액질환유발등의부작용이문제가되어전세계적으로시판금지 비슷한계열의약물인설피린 (sulpyrine) 역시혈액질환유발등을이유로 1970 년대부터사용하지않음 IPA 부작용 독일 1983: 아미노피린과독성증상및징후가유사하며인지기능저하, 경련, 부정맥, 심인성쇼크등의부작용을야기 스페인 1990: 혈청병 일본 2002: 간육아종, 발진 이탈리아 2005: 아나필락시스 대한민국 2004: 미세변화신증후군, 알레르기
영국에서안티피린계약물을복용하고무과립구증이발생한 13 명환자 (metamizole 5 명, penicillin 5 명, dimethylaminophenazone 1 명, propyphenazone(=isopropylantipyrine, IPA) 1 명, diclofenac 1 명 ) 을대상으로한연구에서는유발약물과는관계없이과립구에대한자가항체와약물의존항체를가지는것이확인 2002 년발간된 WHO 뉴스레터에서안티피린계약물 metamizole 에의한무과립구증의발생율은백만인일 (million person day) 당 0.2-2 명, 그리고이중 7% 가치명적인것으로확인 1998 년시행된역학연구자료의메타분석에서 1975 년에서 1995 년사이자료에서 metamizole 에의한사망은매우안전한약으로알려진아세트아미노펜 (acetaminophen) 과다르지않았으며다른 NSAID 에비해매우낮음
1986 년에는진통제가무과립구증과재생불량성빈혈 (aplastic anemia study) 발생에미치는영향을알아보기위하여유럽과이스라엘에서인구집단기반환자 - 대조군연구를수행한결과가 JAMA 에발표 IPA 을포함한피라졸론계진통제의경우무과립구증위험도가 1.2 피라졸론계진통제의재생불량성빈혈위험도는 1.0 국가별위험성이다름
Agranulocytosis by analygesics Drug Case (n=221) Controls (n=1425) Stratified Rate Ratio Estimate (95% Confidence Interval) Multivariate Rate Ratio Estimate (95% Confidence Interval) Dipyrone Ulm(west germany)/west Berlin/barcelona(spain) 27 12 21.3 (11.7-38.9) 23.7 (8.7-64.4) Israel/Badapest(Hugary) 17 50 1.5 (0.8-2.7) 0.8 (0.4-1.8) Other pyrazolone (aminopyrine,propyphenazone,an tipyrine) 18 58 2.1 (1.2-3.7) 1.2 (0.6-2.5) Salicylates 43 129 2.4 (1.6-3.6) 1.6 (1.0-2.7) Acetaminophen 25 78 1.6 (1.0-2.6) 1.0 (0.5-1.9) Butazone 11 11 5.2 (2.2-12.0) 3.8 (1.3-10.7) Indomethacin 10 7 6.7 (2.8-16.1) 8.9 (2.9-27.8) Other nonnarcotic analgesics (ibuprofen,diclofenac,naproxen,piro xicam 등 ) 5 24 1.5 (0.5-4.0) 0.9 (0.3-3.1)
Aplastic anemia by analygesics Dipyrone Drug Ulm(west germany)/we st Berlin/barcelo na (spain) Israel/Badape st (Hugary) Other pyrazolone (aminopyrine,prpyphenazo ne,antipyrine) Salicylates Acetaminophen Butazone Indomethacin Other nonnarcotic analgesics (ibuprofen,diclofenac,naprox en,piroxicam 등 ) Any 3d Any Case (n=221) Controls (n=1425) Stratified Rate Ratio Estimate (95% Confidence Interval) Multivariate Rate Ratio Estimate (95% Confidence Interval) 27 12 21.3 (11.7-38.9) 23.7 (8.7-64.4) 12 7 16.5 (7.2-38.0) 20.4 (5.6-74.1) 17 50 1.5 (0.8-2.7) 0.8 (0.4-1.8) 10 23 2.0 (0.9-4.4) 1.2 (0.4-3.7) 18 58 2.1 (1.2-3.7) 1.2 (0.6-2.5) 3d 6 16 2.1 (0.8-5.4) 0.9 (0.2-3.1) Any 43 129 2.4 (1.6-3.6) 1.6 (1.0-2.7) 3d 24 56 2.7 (1.6-4.6) 1.9 (1.0-3.8) Any 25 78 1.6 (1.0-2.6) 1.0 (0.5-1.9) 3d 12 42 1.4 (0.7-2.9) 0.8 (0.3-2.0) Any 11 11 5.2 (2.2-12.0) 3.8 (1.3-10.7) 3d 8 6 6.7 (2.6-17.5) 6.3 (1.8-22.3) Any 10 7 6.7 (2.8-16.1) 8.9 (2.9-27.8) 3d 8 4 9.0 (3.2-25.4) 14.2 (3.7-54.4) Any 5 24 1.5 (0.5-4.0) 0.9 (0.3-3.1) 3d 3 19 1.0 (0.3-3.7) 0.6 (0.1-2.6)
1986 년에는진통제가무과립구증과재생불량성빈혈 (aplastic anemia study) 발생에미치는영향을알아보기위하여유럽과이스라엘에서인구집단기반환자 - 대조군연구를수행한결과가 JAMA 에발표 IPA 을포함한피라졸론계진통제의경우무과립구증위험도가 1.2 피라졸론계진통제의재생불량성빈혈위험도는 1.0 국가별위험성이다름 2005 년에발표된스페인의환자 - 대조군연구 ( 환자군 177 명, 대조군 586 명 ) 에따르면, IPA 로인한무과립증의오즈비점추정치가 2.30 이었고, 신뢰구간은 0.35-15.32 으로분석되었음. 점추정치는위험을높이는방향으로나타났으나신뢰구간이매우넓게나타나는등통계적으로유의한결과를확인할수는없었음
국내에서는 2008 년건강사회를위한약사회에서시판금지한국가의사례를근거로 IPA 제제안전성문제에대한적색경보를발표 식약청에서는 IPA 포함의약품의안전성에관해두차례의중앙약사심의위원회를개최하였고 2009 년 3 월 2 일자로종합검토결과및조치방안을발표하였음. 15 세미만여부를확인할것 과 과량 장기복용의위험성에대한복약지도 를조치 2010 년정기국회국정감사에서 IPA 함유제품의안전성문제가재차제기에따라그간의안전성문제에대하여재점검 2011 년 1 월 IPA 안전성입증조사연구실시요청
연구배경및필요성 IPA 안전성문제제기혈액질환유발 국회국정감사에서 IPA 안전성문제조치에대한지적 (2010 년 10 월 7 일 ) 국내외 IPA 안전성문제근거부족 IPA 안전성문제에대한한국인에서과학적근거마련시급! 식약청 IPA 성분함유의약품생산기업에안전성입증에필요한조사연구지시 (2011 년 1 월 )
연구필요성 IPA 혈액학적부작용에대한인과적관련성이확립되지않음 인종적국가적차이를고려할때체계적인연구를수행하여국내일반인구집단에서 IPA 약물유해반응위험수준에대한객관적인근거생산이필요 현재한국인에대한자료는부재한상태에서안전성에대한근거에기반한평가가없는실정임. 근거를기반으로한적절한행정조치가취해지는것이바람직함
이소프로필안티피린 (IPA) 함유제품의안전성문제와관련하여국내일반인구집단에서위험수준에대한객관적근거를마련함. IPA 안전성관련정책적의사결정 (decisionmaking) 과대응방안마련과정의질향상을도모함.
연구세부목적 1. IPA 함유제품으로인한자발적약물부작용보고내용의특성을파악하고, IPA 의약물유해반응실마리정보를검색하고자함. 2. 건강보험심사평가원요양급여비용청구자료를이용하여한국인에서재생불량성빈혈 / 무과립구증의발생률을추정하고, IPA 함유약물판매량과시간경과에따른재생불량성빈혈 / 무과립구증발생에대한관련성을평가함. 3. 한국인을대상으로하여 IPA 함유약물복용과재생불량성빈혈 / 무과립구증발생에대한인과적관련성을평가함. 4. IPA 위험수준및위해측정을통한위해관리개발계획을수립함.
연구추진체계 개인연구자가회사와직접계약하는것은이해상충의문제로인하여연구결과의공신력이떨어짐. IPA 생산회사로구성된컨소시엄이학회에연구를의뢰하고, 학회와계약관계인개별연구자들의연구수행결과를모아식약청에연구결과를보고.
IPA 안전성연구추진체계 연구실시요청 보고서 연구결과 官 연구의뢰 學 제약회사컨소시움삼진제약 + 바이엘 産 Funding source 연구결과 COI 연구결과공신력 대한약물역학위해관리학회 과제별연구자 硏
유해사례자발적신고자료 분석및데이터마이닝연구
Data Mining 지표 Target AE All other AE Target Drug A B All other Drugs C D 보고분율비 (Proportional Reporting Ratios, PRR) 특정약물에대한특정유해사례 (adverse event, AE) 의분율을다른약물에대한특정 AE의분율로나눈것 PRR={A/(A+B)} / {C/(C+D)} Signal 판단기준 : PRR 2, 카이제곱 4 and A 3 보고오즈비 (Reporting Odds Ratios, ROR) UK Yellow Card 특정약물에노출된환자에서발생한특정 AE 의오즈를다른약물에대한특정 AE 발생오즈로나눈것 ROR=(A/B)/(C/D) Signal 판단기준 : ROR 2, 카이제곱 4 and A 3 Netherlands Pharmacovigilnace Foundation 22
혈액학적부작용발생과 IPA 노출에관한생태학적연구 공동연구진구성 연구진및자문위원단 국내외현황조사 국내외재생불량성빈혈 / 무과립구증발생률파악 건강보험심사평가원자료이용한발생률추정 연구윤리연구대상질병확인에필요한알고리즘개발발생률추정 IMS(Intercontinental Medical Statistics) 자료를이용한국내의약품판매량확인 IPA 아세트아미노펜해열진통제전체 약물역학예방의학임상전문가의학통계전문가협력하여연구수행심평원, IMS 등관련기관협조 연구결과종합및해석
생태학적연구 발생율과판매량간의 상관성? IPA 함유제품의년간총판매수량 IPA 함유제품의제품별년간총판매수량
환자 - 대조군연구
연구진구성 협연센터서울대학교병원의학연구협력센터 KoPERM ( 회장동국대이진호 ) 운영위원회 실무추진위원회 임상연구센터서울대윤성수 예방의학교실 임상역학실 자료관리실 의학통계실 서울대병원윤성수 서울아산병원이제환 충남대병원조덕연 전남대병원김여경 세브란스병원김진석 서울성모병원이종욱 동아대병원김성현
환자 - 대조군연구
기대효과 우리나라에 IPA 함유제제의약품의위해를확인하여위해수준에해당하는위해관리및교류프로그램및오남용대책수립으로안전한의약품사용확립 OTC 의약품안전성평가방법모델제시 IPA 함유제제의약품의위해유익성평가를통하여정책결정의근거제공
하나의연구가결정적인경우는드물다. 과학에서 증명 은찾기힘들다. 증거가유사한연구를통하여쌓여감에따라그신뢰가증가한다. Robert H. Riffenburgh
감사합니다.