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1 약물역학위해관리학회지 2012;5:40-45 ORIGINAL ARTICLE 자발적부작용보고자료를이용한소아약물유해사례분석및실마리정보검색 서울대학교의과대학예방의학교실 1, 서울대학교병원의학연구협력센터 2, 한국의약품안전관리원 3 김혜민 1 ㆍ성종미 1 ㆍ양보람 1 ㆍ김설매 1 ㆍ최남경 2 ㆍ이중엽 2 ㆍ박병주 1,2,3 Analysis of Adverse Events Reporting Patterns and Signal Detection for Pediatric Patients in the Korean Spontaneous Reporting Data Hye-Min Kim, Bpharm 1, Jong-Mi Seong, MSc 1, Bo Ram Yang, MSc 1, Xue-Mei Jin, MSc 1, Nam-Kyong Choi, PhD 2, Joongyub Lee, MD, MSc 2 and Byung-Joo Park, MD, MPH, PhD 1,2,3 1 Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, 2 Medical Research Collaborationg Center, Seoul National University Hospital, 3 Korea Institute of Drug Safety and Risk Management, Boyung Bldg., Seoul, Korea Objective: To describe the characteristics of the adverse event (AE) reports and detect signals for pediatric patients in the Korean spontaneous AE reporting database. Methods: Among the reports from June 24, 2009 to December 31, 2010 from the Korean Regional Pharmacovigilance Centers (RPVC), the reports of children aged 0-17 were analyzed. Drugs and AEs were converted into anatomical therapeutic chemical (ATC) codes and the preferred term (PT) of World Health Organization-Adverse Reaction Terminology (WHO-ART), respectively. Children s age, gender, the PT of AEs, and ATC codes of drugs were analyzed. Signals were detected by comparing a specific drug and all other drugs in the reports of pediatric patients using data mining analysis. A signal was defined as the AE detected by more than one index among proportional reporting ratio (PRR), reporting odds ratio (ROR), and information component (IC). Among signals, serious and unexpected adverse events were identified according to information on serious events in the database and drug label information from Korean Food and Drug Administration (KFDA). Results: Among 48,261 AE reports, 2,424 (5.0%) reports were from pediatric patients. The frequently reported drugswereamoxicillin and enzyme inhibitor 492 (9.5%), cytarabine 120 (2.3%), paracetamol 115 (2.2%). Rash 526 (15.8%), diarrhoea 355 (10.6%), nausea 298 (8.9%) were frequently reported AEs.Among 7,509 drug-ae combinations, 11 unexpected and serious adverse events were detected as signals. Conclusion: This is the first study to analyze AE reporting pattern and to detect signals for pediatric patients through KFDA database. Further research on causality assessment for the detected signals will be needed. (JPERM 2012;5:40-45) Key Words: Spontaneous AE reports; Pediatric patients; Signal detection; Data mining 접수 : 2011 년 12 월 16 일, 승인 : 2012 년 3 월 15 일연락처 : 박병주, , 서울시종로구대학로 103 서울대학교의과대학예방의학교실 Tel: (02) , Fax: (02) bjpark@snu.ac.kr Correspondence to: Byung-Joo Park, MD, MPH, PhD Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, 103 Daehak-ro, Jongro-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: bjpark@snu.ac.kr

2 김혜민외. Signal Detection for Pediatric Patients 41 서론소아는연령및발달단계에따라약물의흡수, 분포, 대사및배설등약물동태학적변화가크기때문에약물의효능및안전성을예측하기어려운집단이고, 그양상이성인과는다르다. 1) 또한소아는윤리적문제나환자모집의어려움때문에임상시험대상에서제외되기때문에소아적응증에대한과학적근거가미흡하며, 다수의소아용약물이오프라벨로처방되고있다. 2) 즉, 소아용약물에대한시판전안전성정보는크게부족한실정이다. 소아용약물의안전성에관한논란은전세계적으로끊임없이제기되어왔다. 미국에서 1937년 9-10월두달간설파닐아마이드제제로인해 100명이넘는환자가사망한사건이발생하였다. 설파닐아마이드를엘릭서제로만드는과정에서첨가한디에틸렌글리콜의독성때문에환자들이신장애를호소하였고, 이때대부분의희생자들은소아로밝혀졌다. 이를계기로 1938년관련법이개정되었고, 이는미국식품의약품안전국 (US Food and Drug Administration) 이약물안전성관리를한층강화하는계기가되었다. 3) 또한 2007년 US FDA에서는 년사이항히스타민제나비충혈제를포함하는감기약오남용으로인해 100명이넘는소아가사망했다고보고했다. 4) 또한미국질병관리본부 (Center for Disease Control, CDC) 에서수행한연구에서 년사이미국응급실에 1,519명의 2세미만소아가감기약남용으로인한유해사례로내원하였고, 2000년이후감기약남용과약물상호작용으로부작용을호소한전화가 750,000통있었다고보고하였다. 이로인해결국 2007년에는소아감기약 14개품목이시장에서퇴출되기에이르렀다. 5) 2007년소아용의약품의사용양상국내분석결과에따르면감기약과병용하여쓰이는항생제의부적절성과오남용이문제될수있다고경고하였다. 6) 소아약물부작용에대한시판후모니터링이세계전역에서활발히수행되고있다. 특히자발적부작용보고체계를통한데이터의축적에더불어이를이용한소아약물부작용연구가활발히수행되고있다. 2011년세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 에서는 1968년부터 2010년까지축적한 268,145건의대규모소아자발적부작용보고자료를성인의자료와비교분석하였다. 7) 또한 2011년 US FDA에서는백신유해사례보고시스템 (Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS) 자료를이용하여 3가불활성화인플루엔자백신 (trivalent inactivated influenza vaccine, TIV) 으로인한예기치못한유해사례를파악하는소아대상연구를진행한바있다. 8) 아울러우리나라에서는식약청으로보고된 0-19세자발적부작용보고건수가 2008년 660건에서 2009년 2,942건으로증 가하였다. 9,10) 또한 2009년약물감시연구사업단출범이후각지역약물감시센터에서 0-12세의소아를대상으로집중모니터링을수행하고있고, 지역약물감시센터실적을평가하는기준에소아집중모니터링월평균건수를반영하는등약물부작용보고활성화를위해노력하였다. 하지만우리나라에서아직까지축적된보고건을바탕으로한소아약물부작용에대한보고양상분석이나실마리정보검색이이루어진바없다. 이에본연구에서는 2009년 6 월 24일부터 2010년 12월 31일까지의자발적부작용보고자료를이용하여소아에서의부작용보고양상을파악하고실마리정보를검색하여보고자한다. 대상및방법 1. 연구대상본연구는 2009년 6월 24일부터 2010년 12월 31일까지약물감시연구사업단에서식품의약품안전청 ( 이하식약청 ) 으로보고한자발적부작용보고자료 48,261건중오셀타미비어보고건을제외한소아 (0-17세) 부작용보고건 2,424건을분석하였다. 오셀타미비어는신종일플루엔자유형에따른집중모니터링이이루어진기간동안보고된유해사례로써진정한의미의자발적부작용보고자료라고인정하기어려워본분석에서제외하였다. 부작용보고건은국제조화회의 (International Conference on Harmonization, ICH) 에서발간한소아용의약품대상임상연구지침의기준을따라, 신생아 ( 출생일-28일미만 ), 영아 (28일이상 1세이하 ), 어린이 (2세이상 11세이하 ), 청소년 (12세이상 17세이하 ) 으로연령을분류하였다. 11) 연령정보에서 0세의경우연령정보가누락되어 0으로기재된것이혼재되어있었고, 미기재값의경우연령정보가입력되지않았다. 이에생년월일정보를추가적으로확인하고, 생년월일정보가없는경우전문가소견정보에서 환아 라는표현을확인하여소아보고건으로분류하였다. 2. 데이터베이스재구축하나의보고건에한개이상의의심약물과한개이상의유해사례가포함될수있어보고건단위, 의심약물단위, 유해사례단위, 약물-유해사례조합단위의데이터베이스를구축하였다. 보고건단위는한명의환자로부터보고된내용을한건으로확인한것이며, 약물-유해사례조합단위는한개의의심약물과하나의유해사례의조합을한건으로확인하였다. 의심약물단위는한환자에서보고된여러개의의심약물을개별건으로확인하고, 유해사례단위는한환자에서보고된여러개의유해사례를개별건으로확인하여구축한것이다. 예를들어환자 A가 2개의의심약물복

3 42 약물역학위해관리학회지제 5 권제 1 호, 2012 용후 3개의유해사례가발생한것으로보고한경우, 보고건단위는 1건, 약물-유해사례조합단위는 6건, 의심약물단위는 2건, 유해사례단위는 3건으로확인된다. 의심약물은 ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) 코드, 유해사례는 WHO-ART (World Health Organization Adverse Reaction Terminology) 코드의 Included term (IT) 으로코딩된자료를이용하였다. 3. 소아약물보고건의보고양상분석전체소아의심약물에대해보고양상을분석하였다. 소아의성별분포를남자, 여자, 미기재로분류하고, 연령분포를신생아ㆍ영아, 어린이, 청소년, 미기재로분류하여빈도와백분율을나타내었다. 또한보고건에서의다빈도약물명과다빈도유해사례명의빈도와분포를나타내었다. 4. 실마리정보분석전체소아의심약물에대해데이터마이닝기법을적용하여실마리정보를검색하였다. 하나의특정한소아의심약물을연구대상약물로삼았고다른모든소아의심약물을비교대상약물로선정하였다. 의심약물의성분명과 WHO-ART 코드의 IT으로약물-유해사례조합을생성하였다. 1) 데이터마이닝지표및실마리정보판정기준실마리정보검색을위한데이터마이닝지표로보고분율비 (Proportional Reporting Ratio, PRR), 보고오즈비 (Reporting Odds Ratio, ROR) 및정보성분 (Information Component, IC) 등세가지지표를사용하였다. 보고분율비는특정약물로인한유해사례보고건중특정유해사례가차지하는분율을다른모든약물로인한유해사례보고건중특정유해사례가차지하는분율로나눈것이다. 12) 보고오즈비는특정약물로인해발생한특정유해사례의오즈를다른모든약물에의한특정유해사례의오즈로나눈오즈비이다. 13) 정보성분은특정약물로인한특정유해사례가발생할확률 [P(E D)] 을특정약물복용확률과특정유해사례발생확률의곱 [P(E)P(D)] 으로나눈값이다. 14) 보고분율비에의한실마리정보판정기준은 PRR 2 이고카이제곱값 4이며유해사례발생건수 3 인경우, 보고오즈비는 ROR 2이고카이제곱 4이며유해사례발생건수 3인경우, 정보성분은 95% 신뢰구간의하한치가 0보다큰경우로하였다. 보고분율비, 보고오즈비, 정보성분세가지지표를모두이용하여실마리정보를검색하였으며, 이중한가지이상의지표에서실마리정보라고판정된유해사례를특정약물유해반응가능성이있는실마리정보로판정하였다. 본연구에서데이터마이닝지표값의산출과실마리정보판정은약물유해반응실마리정보검색프로그램 ( 특허출원번 호 : , 발명의명칭 : 약물유해반응실마리정보검색시스템및방법 ) 을이용하였다. 15) 2) 검색된실마리정보확인 각지표의판정기준에따라검색된실마리정보에대하여적어도한건이상심각한유해사례로검색된것인지를확인하였다. 또한병용의약품정보와전문가의견정보를검토하여해당실마리정보로검색된약물이유해사례를유발한의심약물인지를판명하였고, 식약청허가사항의사용상주의사항란에기재되어있는것인지를확인하였다. 각실마리정보에대해한명의예방의학전공의와한명의약물역학전공약사가각각사용상주의사항포함여부를확인한후, 두명의확인결과가일치하지않는경우에는재검토하여합의된결과를도출하였다. 본연구에서수행한데이터베이스구축, 보고양상분석및실마리정보검색에대한모든통계분석은 SAS (Release 9.2, SAS InstituteInc, Cary, NC) 를이용하였다. 결 2009년 6월 24일부터 2010년 12월 31일까지식약청약물감시연구사업단으로보고한 48,261건의부작용보고중소아보고건은 2,424건 (5.0%) 이었다. 또한총약물유해사례조합 153,557조합중소아약물유해사례조합은 7,509조합 (4.9%) 이었다. 약물유해사례를경험한소아 2,424건의성별분포는남자가 59.1%, 여자가 40.6%, 성별정보가누락된경우가 0.3% 로나타났다. 또한연령별로는신생아와영아가 10.7%, 어린이가 54.2%, 청소년이 30.4%, 연령정보가누락된경우가 4.7% 를차지하였다 ( 표 1). 한개의의심약물보고건에하나이상의유해사례가포함된경우가있어중복을제외한소아보고건중총 5,182개의 Table 1. Characteristics of adverse event reports on pediatric patients to Korea Food and Drug Administration from June 2009 to December 2010 Characteristics No. of reports (%) Gender Male 1,433 (59.1) Female 983 (40.6) Unknown 8 (0.3) Age 0-1 (neonates and infants) 260 (10.7) 2-11 (children) 1,314 (54.2) (adolescents) 737 (30.4) Unknown 113 (4.7) Total 2,424 (100.0) 과

4 김혜민외. Signal Detection for Pediatric Patients 43 성분이의심약물로포함되어있었다. 성분별부작용보고건수는 amoxicillin and enzyme inhibitor가 492건 (9.5%) 으로가장많았고, cytarabine 120건 (2.3%), paracetamol 115건 (2.2%) 순으로보고되었다 ( 표 2). 하나의유해사례보고건에한개이상의의심약물이포함된경우가있어중복을제외한소아보고건중총 3,336건의유해사례가포함되어있었다. 소아다빈도약물유해사례는발진 527건 (15.8%), 설사 355건 (10.6%), 오심 298건 (8.9%) 순으로보고되었다 ( 표 3). 소아에서보고된약물부작용보고건에서실마리정보를검색한결과한개이상의지표에서실마리정보로검색된유해사례는 2,055개이었다. 이중한번이라도심각한유해사례로검색된약물유해사례는 211조합이었고, 211조합중식약청허가사항에기재되지않은조합은 36개로확인되었다. 추가적인병용의약품정보와전문가의견정보를바탕으로의심약물로판단되는실마리정보는총 11건이었고모두정보성분의 95% 신뢰구간하한치값이 0보다크므로실마 Table 2. Frequently reported drugs associated with pediatric patients in spontaneousadverse eventreporting system in Korea, Drug No. of AE (%) Amoxicillin and enzyme inhibitor 492 (9.5) Cytarabine 120 (2.3) Paracetamol 115 (2.2) Ceftriaxone 110 (2.1) Tramadol 107 (2.1) Cefotaxime 105 (2.0) Vancomycin 92 (1.8) Sulfamethoxazole and trimethoprim 89 (1.7) Methotrexate 84 (1.6) Ampicillin and enzyme inhibitor 80 (1.5) Chlorphenamine 79 (1.5) Valproic acid 77 (1.5) Lactic acid producing organisms 75 (1.5) Piperacillin and enzyme inhibitor 70 (1.4) Others 3,487 (67.2) Total 5,182 (100.0) AE: adverse event. Table 3. Frequently reported adverse events associated with pediatric patients in spontaneous reporting system in Korea, Adverse events No. of AE (%) Rash 527 (15.8) Diarrhoea 355 (10.6) Nausea 298 (8.9) Vomiting 257 (7.7) Urticaria 202 (6.1) Pruritus 197 (5.9) Fever 136 (4.1) Abdominal pain 130 (3.9) Dizziness 68 (2.0) Tremor 49 (1.5) Diarrhoea, Clostridium difficile 47 (1.4) Headache 46 (1.4) Dyspnoea 43 (1.3) ALT increased 41 (1.2) Somnolence 41 (1.2) Others 899 (26.9) Total 3,336 (100.0) AE: adverse event, ALT: alanine transaminase. Table 4. Detected unexpected signals of serious adverse events associated with pediatric patientsby data mining of KFDA database, Drug Adverse events No. of reports PRR ROR IC 95% LCI Tramadol Chest pain * Dipyridamole Stevens Johnson syndrome 1 2, * Paclitaxel Hyperpyrexia * Propulsives Hepatitis cholestatic * Atorvastatin Skin discolouration * Deflazacort Stevens Johnson syndrome * Acetylsalicylic acid Syncope * Acetylsalicylic acid Asthenia * Acetylsalicylic acid Quadriplegia * Methotrexate Polyneuropathy * Fentanyl Delirium * PRR: proportion reporting ratio, ROR: reporting odds ratio, IC 95% LCI: information component lower limit of 95% confidence interval. *Detected signal by each indices, PRR, ROR or IC.

5 44 약물역학위해관리학회지제 5 권제 1 호, 2012 리정보로판정되었다 ( 표 4). 고찰본연구는 2009년 6월 24일부터 2010년 12월 31일까지약물감시연구사업단에서식약청으로보고한자발적부작용보고자료를분석하여소아약물유해사례보고양상을파악하고실마리정보를검색하였다. 소아의심약물중다빈도로보고된것은 amoxicillin and enzyme inhibitor, ceftriaxone 등의항생제계열약물들이었는데전체약물군중부작용보고건이 33.6% 를차지하여압도적으로많이보고되었다. 특히 amoxicillin and enzyme inhibitor의부작용보고건이단일약제중 9.5% 를차지하였는데이는소아에서다빈도로처방되는약물이기때문인것으로보인다. 6) 우리나라의경우폐렴구균에서 penicillin 내성률이 60-70% 에이르기때문에상대적으로 amoxicillin and enzyme inhibitor의처방빈도가높은편이다. 항생제계열약물이소아에다빈도로처방되고, 그약물복용후유해사례가빈번하게보고되는것은대부분이바이러스성질환인감기에서항생제가과도하게쓰이고있고그에따른부작용이다빈도보고되는것으로추정할수있다. 소아유해사례는위장관계유해사례가전체유해사례보고건중 33.7%, 피부질환유해사례가 31.1% 로다빈도로보고되었다. 이중위장관계유해사례는우리나라에서최다빈도로보고된것과달리세계보건기구자발적부작용보고자료에서는보고빈도가전체소아보고건의 15% 에그쳤다. 7) 추가적으로약물유해사례조합으로자료를분석한결과위장관계부작용의대부분이항생제에서비롯되었음을알수있었고이를근거로소아에게서부적절한항생제사용을줄이면부작용은감소할것으로추정할수있다. 또한세계보건기구의자발적부작용보고자료가전세계지역약물감시센터로부터수집된것을감안하였을때, 우리나라자료가다른보고양상을띠는것이인종에따른약물의약동학적동태차이가원인으로기인함을추정할수있다. 16) 본연구에서검색된실마리정보중 11건이심각할수있고예기치않은유해사례의심약물로나타났다. 이중 tramadol에의한가슴통증이 3차례로보고되었고아울러 acetylsalicylic acid에의한무력증, 사지마비, 실신그리고 fentanyl에의한섬망까지진통제와관련된실마리정보를확인하였다. 항암제인 methotrexate에의한다발신경병증, paclitaxel에의한고열가능성도검토하였다. dipyridamole나 deflazacort에의한스티븐슨-존슨증후군, atorvastatin의피부변색, propulsives에의한담즙정체성간염또한실마리정보로검색되었다. 더많은보고건이축적되면서계속의미있는실마리정보로검색될것인지확인하도록하고심평원자 료로추후역학연구를진행하여검색된 11가지실마리정보에대한인과성평가연구가추가적으로필요하다. 소아연령구분은 0-17세로국제조화회의의연령기준을따르는한편약물감시연구사업단의집중모니터링대상인소아는 0-12세로한정되어있었기때문에이로인한 0-12세, 0-17세간의보고양상차이가우려되었다. 따라서 0-12세를기준으로추가분석을진행하였고, 그결과성별비가남자 59.2% 로 0-17세의 59.1% 와유사한것을확인하였다. 또한다빈도성분명은 0-17세를기준으로한것과같이 amoxicillin and enzyme inhibitor, ceftriaxone, cefotaxime, paracetamol 이다수보고되었다. 다빈도유해사례명도발진, 설사, 구토순으로다빈도보고되어 0-17세의보고양상과유사하였다. 본연구는우리나라자발적부작용보고자료를이용하여소아약물유해사례보고양상을분석하고실마리정보를검색한연구이다. 검색된실마리정보를바탕으로식약청허가사항에반영되어있지않은심각한유해사례를파악하였다. 이후파악된유해사례에대해인과성평가를진행하여객관적근거를마련하고허가사항에반영하는등의행정적조치를취해야할것이다. 우리나라에서자발적부작용보고건수는 2009년약물감시연구사업단출범이후 3배이상뛰어부작용보고가활성화되는양상을보이고있으나, 연간 10만건이상보고되는일본과 70만건이상이보고되는미국에비해아직은낮은수준으로향후부작용보고활성화를위하여지속적으로노력하여야할것이다. 17) 또한자발적부작용보고자료의특성상부작용보고빈도를추정할수는있으나처방빈도를알수없으므로부작용발생률을예측할수없으며따라서부작용보고건수가많다고하여도실제발생률이높다고할수없다. 18) 부작용발생률을산출하기위해서는건강보험심사평가원의보험청구자료를통해각각약물의처방빈도를구하는과정이선행되어야할것이다. 그러나이와같이심평원자료를이용하여부작용발생률을산출할수있는경우는처방약에국한되고, 일반의약품의경우심평원청구자료로는파악할수없는것이한계로남는다. 향후일반약에대한안전성모니터링체계를구축하기위한정부의노력이요구된다. 본연구는전국에서접수된자발적부작용보고자료를이용하여수행된국내최초의연구로서국내소아약물부작용신고양상에관한기초자료를제공함으로써향후소아대상약물안전성에관한연구의활성화에기여할것으로기대한다. 참고문헌 1. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry - general considerations for pediatric pharmacokinetic studies.

6 김혜민외. Signal Detection for Pediatric Patients 45 [online] Available from: 03/briefing/3927B1_04_GFI-Pharmacokinetic%20Guidance.pdf 2. Bazzano AT, Mangione-Smith R, Schonlau M, Suttorp MJ, Brook RH. Off-Label Prescribing to Children in the United States Outpatient Setting. Acad Pediatr 2009;9: U.S. Food and Drug Administration. Sulfanilamide Disaster. [online] Available from: History/ProductRegulation/SulfanilamideDisaster/default.htm [accessed 2010 October 7] 4. Lokker N, Sander L, Eliana MP, Kumar D, Finkle J, Franco V, Choi L, Johnston PE, Rothman RL. Parental misinterpretations of over-the-counter pediatric cough and cold medication labels. Pediatrics 2009;123: Centers for Disease Control and Prevention. Infant deaths associated with cough and cold medications: two states, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;56: Korea Food and Drug Administration. Drug utilization monitoring for frail population, specific impaired patients, contraindicated drug combinations, age-limited drugs and drugs with narrow therapeutic index;2007(korean). 7. Star K, Noren GN, Nordin K, Edwards IR. Suspected adverse drug reactions reported for children worldwide. Drug Saf 2011;24: Muhammad RD, Haber P, Broder KR, Leroy Z, Ball R, Braun MM, Davis RL, McMahon WM. Adverse events following trivalent inactivated influenza vaccination in children. Pediatr Infect Dis J 2011;30:e Kim J, Ha JH, Kim BR, Jang J, Hwang M, Park HJ, Kim YH, Jin BJ, Kim MJ. Analysis of characteristics about spontaneous reporting - reported in JPERM 2010;3:23-31 (Korean). 10. Ha JH, Rhou MK, Kim YH, Na HS, Shin HJ, Park HJ, Kim HD, Kim JY, Kim MW, Han SY, Kim SH, Chung KH, Lee EK, Chung MW. Analysis of adverse event reports received in KFDA for JPERM 2010;3: (Korean). 11. International Conference on Harmonization. E11: Clinical investigation of medicinal products in the paediatric population [Online] Available from: human/ich/271199en.pdf 12. Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001;10: Rothman KJ, Lanes S, Sacks ST. The reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004;13: Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A, de Freitas RM. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol 1998;54: Seong JM, Choi NK, Ahn SH, Park BJ. Development of signal detection program for adverse drug reactions. JPERM 2011;4:15-21(Korean). 16. Choi SYP. Mechanisms of racial inequalities in prevalence of diarrhoea in south africa. J Health Popul Nutr 2003;21: Korea Society for Pharmacoepidemiology and Risk Management. Pharmacoepidemiology. Seoul: Seoul National University Press; pp (Korean). 18. 안윤옥, 유근영, 박병주, 김동현, 배종면, 강대희, 신명희, 이무송. 역학의원리와응용. 서울대학교출판부 ; pp

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untitled 약물역학위해관리학회지 2011;4:15-21 ORIGINAL ARTICLE 약물유해반응실마리정보검색프로그램개발 서울대학교의과대학예방의학교실 1, 서울대학교의학연구원 2, 서울대학교병원의학연구협력센터 3 성종미 1 ㆍ최남경 2,3 ㆍ안소현 1 ㆍ박병주 1,2,3 Development of Signal Detection Program for Adverse Drug