한방비만학회지제7권제2호 Journal of Society of Korean Medicine for Obesity Research 2007:7(2):27-37 원저 비만치료및체중감량에서의적절한 마황사용에대한임상진료지침개발 김호준 한창호 * 이의주 ** 송윤경 신병철 김윤경 동국대학교한의과대학한방재활의학과 * 동국대학교한의과대학내과 ** 경희대학교한의과대학사상체질과 경원대학교한의과대학한방재활의학과 원광대학교한의과대학한방재활의학과 원광대학교한약학과 A Clinical Practice Guideline for Ma-huang(Ephedra sinica) Prescription in Obesity Hojun Kim, O.M.D. Dept. of Oriental Rehabilitation Medicine, Dongguk University Chang-Ho Han, O.M.D. Dept. of Korean Internal Medicine(Cardiology), Dongguk University Eui-Ju Lee, O.M.D. Dept of Sasang Constitutional Medicine, Kyunghee University Yun-Kyung Song, O.M.D. Dept. of Oriental Rehabilitation Medicine, Kyungwon University Byung-Cheul Shin, O.M.D. Dept. of Oriental Rehabilitation Medicine, Wonkwang university Yun-Kyung Kim, O.M.D. Dept. of Herbal Medicine, College of Pharmacy, Wonkwang university Background Clinical practice guidelines (CPG) are systematically developed statements to assist practitioners and patients on healthcare decisions. They provide recommendations for the average patient, which should take into account individual clinical judgment and the patient s values and expectations. Ephedra has sympathomimetic effect and has been used for weight loss worldwide. However, its safety is controversial especially in autonomic and cardiovascular systems. Therefore, the need of appropriate CPG for ephedra prescription in obesity was advocated in Korean Traditional Medicine. Methods The committee comprised of specialists of obesity, oriental herbology, oriental cardiology, constitutional medicine. The committee collected 27
대한한방비만학회지제 7 권제 2 호 all relevant references about adverse effect and safety of ephedra in the forms of meta-analysis, systematic review, randomized controlled trial, case-control study and observational study from international and domestic databases and paper journals. 11 English- and 5 Korean-language references were gathered and categorized by PICO (Patient, Intervention, Comparison, Outcome) method. We could not complete strength of recommendation which should be clarified according to the evidence grade estimation. Result The first version of CPG for ephedra prescription in obesity was issued by Korean Oriental Association for Study of Obesity. It includes topics of introduction, pharmacokinetics, side effects and adverse events, constitutional aspect and recommendations for dose, indication and contraindication. Conclusion There should be periodic upgrade of this CPG from now on. Although there are some drawbacks in this version of CPG, it has significance as the first CPG in Korean Traditional Medicine. Key Words : Clinical Practice Guideline, ephedra, Evidence-based Medicine 교신저자 : 김호준, 경기고양시일산구동국대일산한방병원한방재활의학과, 동국대학교한의과대학한방재활의학과 031) 961-9101, kimklar@duih.org Ⅰ. 서론 마황은동양문화권에서뿐만아니라전세계에서교감신경흥분물질로수천년간사용되어온약재이다. 특히마황은교감신경계흥분작용이있어식욕억제, 열생산및대사량증가, 운동수행능력향상등의효과를기대하여비만치료에많이사용되어왔다 1,2). 많은문헌에서마황의체중감량효과가인정이되고있으며 3) 식품으로서사용이금지되기까지미국에서도체중조절건강보조식품의주성분으로인기를얻고있었다. 한의계에서도비만치료시가장많이활용된처방은사상처방으로태음조위탕과조위승청탕등이었으며단미로는마황이빈도가가장높다고보고되고있다 4). 하지만마황의심각한부작용과관련된증례가지속적으로보고되고 2004년미국식품의약품안전청에서마황을식품으로사용하는것을금지하였으며이후마황및마황의주성분인에페드린의안전 성에대한관심과우려가높아졌다 5). 국내에서도마황의사용과그용량에대한문제제기가한의계안팎에서꾸준히제기되어왔으나현재까지마황의사용에대한지침이존재하지않아논란이끊이지않고있다 1). 본고는비만치료에서마황의임상진료지침의최종안을소개하는한편임상진료지침의간략한소개와마황의임상진료지침을개발하는과정을상세히밝혀향후타진료지침을개발하는데지표가될수있도록작성되었다. Ⅱ. 방법 한방비만학회의주관하에비만치료에서의마황사용임상진료지침개발위원회는한방비만학전공자 3인, 방제학전공자 1인, 한방내과학전공자 1인, 체질의학전공자 1인으로구성되었으며위원회의 28
비만치료및체중감량에서의적절한마황사용에대한임상진료지침개발 목적은 1) 마황과관련된국내외근거자료를확보하고 2) 전문가의의견과현재존재하는가장상위등급의근거를조합하여한방비만학회원들에게제공할임상진료지침을개발하는것이었다. 첫번째모임전온라인토의를거쳐임상진료지침에포함될항목을결정하고검색에포함될데이터베이스와국내외학회지목록을지정하였다. 즉, 전세계의학논문을아우르는데이터베이스로서 Cochrane library, Pubmed, Embase, Web of science 등에서 ma-huang, ephedra, ephedrine 등을검색어로사용하여온라인검색하였으며, 국내자료의검색을위해국회도서관, KERIS, KORMED, KM BASE, KISS, 한국한의학연구원 DB, OMIS 등의데이터베이스를마황, 에페드린등의검색어를이용하여검색하였다. 단 1966년이후출판되었으며사람을대상으로한자료로한정하였고영어나한국어로된이외의자료는제외하였다. 한편, 데이터베이스에포함되지않은자료의검색을위해대한한의학회지, 한방재활의학회지, 한방비만학회지, 한방내과학회지, 사상체질의학회지, 한방부인과학회지등비만치료에사용된마황과관련될만한학회지를수기검색하였다. 검색된자료중비만치료와관련되어마황또는마황을포함한복합처방으로사람을대상으로경구복용시킨임상논문을간추렸다. 에페드린만을사용한성분연구는제외하였으며대상은 18세이상의성인으로제한하였고메타분석 (meta-analysis), 체계적분석 (systematic review), 무작위배정임상시험 (randomized controlled trial), 환자-대조군연구 (case-control study), 관찰연구 (observational study) 등을대상으로하였다. 이렇게검색된국외논문 11편, 국내논문 5편이최종분석대상이되었는데, 이논문을다시 PICO 방식 (Patient, Intervention, Comparison, Outcome) 으로각각범주화하였다. Patient 즉환자는 체질량지수 (23~25kg/m 2, 25~30kg/m 2, 30kg/m 2 이상 ), 복부둘레 ( 남 90cm, 여 85cm 이상또는이하 ), 당뇨유무, 고혈압유무등으로구분하였으며 Intervention 즉치료방법은전초로서의마황용량을기준으로 0~8g, 9~16g, 17~24g, 25~32g, 33~40g, 41g 이상의 5그룹으로구분하였다. Comparison은대조군의치료방법으로말하는것이며 Outcome은사망, 정신과적문제, 동계, 부정맥, 두통-현훈, 구건, 불면- 불안, 변비, 오심- 구토, 혈압상승, 경련, 뇌졸중, 심장마비등의부작용항목의유무로구분하였다. 이렇게분류된근거자료를바탕으로저자들은전공분야별로초안을작성하였다. 한편, 선정된임상논문의연구디자인, 통계검증력등을바탕으로한근거의수준을통해질평가를시행하고그에따른권고의등급을책정하는것이임상진료지침의모범이지만본지침개발과정에서는인력과시간등제반여건의미비로인해마무리를하지못하였다. Ⅲ. 결과 2007년 11월한방비만학회제정비만치료및체중감량에서의적절한마황사용에대한임상진료지침 1. 본임상권고안제정의의의임상권고안 (clinical practice guideline) 은근거중심의학 (Evidence-based Medicine) 의핵심결과물로서진료에제한을두거나의료행위를규제하는방편이아니라표준치료의근거를제시하는모델로써사용되며강제성은없지만참고가될수있는지침이된다. 본임상권고안은임상한의사의성인비만진료에있어서마황 (Ma-huang, Ephedra sinica) 사용의표준이될수있는일종의지침으로서, 치료 29
대한한방비만학회지제 7 권제 2 호 의효율을높이고안전성을확립할수있는기초자료를제공하고자작성되었다. 본임상권고안은각분야의전문가가모여 2007년 11월현재까지발표된, 마황의안전성과관련된국내외의무작위임상시험, 메타분석, 기타임상연구등을검색하고각각의근거의수준을설정하여근거중심으로작성되었다. 생약학적인근거가주가되지만한의학의특성상근거수준이상대적으로낮은고의서또한근거로써활용되었다. 2. 비만및체중감소에대한마황의효능 6-9) 마황의주된성분인에페드린의비만치료제로서의작용은교감신경을자극하기때문으로알려져있으며, 열대사촉진제로분류되어있다. 심박수를증가시킴으로써심박출량을증가시키며, 말초혈관을수축시킴으로써혈압에영향을미치고, 24시간에너지소모량을증가시키는효과가있다. 기관지평활근을확장시키고, 위장관평활근을이완시켜연동운동을억제시키는작용이있다. 도파민과노르에피네프린의분비를촉진하는등의중추신경자극효과로식욕억제, 피로감소, 운동수행능력증가등의효과를나타내지만반응급감현상을보여반복적으로사용하면에페드린의효과가없어지고내성이생기게된다. 3. 본초로서의마황 2,5,10) 마황은기미 ( 氣味 ) 가맵고따뜻하다 [ 辛溫 ]. 인체대사과정중폐장 ( 肺臟 ) 의호산지기 ( 呼散之氣 ) 를도와주어기액 ( 氣液 ) 을밖으로발산하도록하여發汗解表 宣肺平喘 利水消腫 溫經通絡하는효능을가지고있다. 사상의학에서는대표적인태음인약물로분류되어있는데태음인이평소증상 [ 素症 ] 혹은주증상 ( 主症狀 ) 에땀이없고 [ 無汗 ], 추위탐 [ 畏 寒 ] 인후부이물감 [ 結咳 ], 부종 ( 浮腫 ), 비만 ( 痞滿 ) 등폐의표사 [ 肺之表邪 ] 로인한증상이동반되어나타나는경우에사용한다. 4. 이상증상 (adverse events) 및부작용 (side effects) 11-23) 심장질환, 비만환자들은정상인에비해서부작용위험이더크며권장용량의마황을섭취한사람에서도빈맥, 혈관수축, 일시적인고혈압, 기관지확장, 화 ( 분노 ), 침착성결여, 불면증, 식욕감퇴, 두통을일으킬수있다. 가. 이상증상 (AE, adverse events) 1. 정신과적증상조병, 신경과민, 흥분, 불안정, 과잉행동, 환청, 환영 2. 중추신경계두통, 어지럼증, 불면, 피로감, 과민성, 신경질, 혼수, 경련발작 3. 자율신경계증상진전, 초조, 다한, 피로감, 불면 4. 심장혈관계증상가슴두근거림, 빈맥, 혈압상승, 고혈압, 부정맥 5. 위장-소화기계증상오심, 구역, 구토, 소화불량, 복통, 구강건조, 변비나. 부작용 (Medical Side effects, Adverse Drug Reaction Reports) 1. 심혈관계질환고혈압, 심계항진 ( 동계 ), 빈맥, 급사, 부정맥, 심근경색 30
비만치료및체중감량에서의적절한마황사용에대한임상진료지침개발 2. 중추신경계질환중풍, 간질, 일과성뇌허혈, 고혈압성뇌증, 전신발작, 진전, 동공산대, 중추신경계자극, 발열 3. 정신과질환정신질환, 심각한우울증, 조증, 심각한흥분상태, 환각, 수면장애, 자살 4. 기타신부전, 조산, 태아의사망 ( 사태 ), 뇨폐 5. 체질의학적관점에서의부작용 24,25) 1. 태양인의경우간혈 ( 肝血 ) 이손상되므로불면 ( 황홀증 ), 구역 ( 열격증 ), 소변불리등이있다. 2. 소음인의경우보명지주 ( 保命之主 ) 인양난지기 ( 陽暖之氣 ) 가손상되어비장 ( 脾臟 ) 의양기 ( 陽氣 ) 가더욱약해져번열 ( 煩熱 ), 다한 ( 多汗 ) 등의망양증 ( 亡陽證 ) 이된다. 3. 소양인의경우부족한음액 ( 陰液 ) 의소모로인하여위열 ( 胃熱 ) 이치성 ( 熾盛 ) 하여구갈, 소변불리, 자한 ( 自汗 ) 혹은도한 ( 盜汗 ), 변비등의흉격열증 ( 胸膈熱證 ) 이된다. 4. 태음인의평소증상 [ 素症 ] 혹은주증상 ( 主症狀 ) 이간열 ( 肝熱 ) 로인한경우엔마황을갈근으로대신하여사용한다. 6. 권고용량가. 마황과에페드린 26,27) 마황중의총알칼로이드함량은 0.5~2.5% 로대한약전에서는마황에함유된총알칼로이드 ( 에페드린및가성에페드린 ) 함량을최저기준 0.7% 이상되어야한다고규정하고있다. 총알칼로이드중에페드린의함량또한채취시기나생육환경등에따라 30~90% 에이르는편차를보인다. 대체로에페드린이총알 칼로이드의 70-75% 가량이라고생각할수있다. 나. 마황전탕시에페드린의추출 28) 마황중에페드린의추출율은메탄올보다물에서더높으며전탕시물이끓기시작한후 5분 ( 가열후 25분 ) 내에이미 90% 가탕액중으로용출되며나머지약 10% 는마황잔사내에남는다. 마황이배합된방제전탕액내의에페드린양은마황단독전탕액의 73~96% 에해당하여방제내의다른한약재의성분에의한영향을받는다고생각된다. 또한마황을먼저전탕할경우에페드린함량이전약재를같이전탕할경우보다 12% 가량많아진다. 다. 한의학문헌에서마황의사용 24,29) 동의보감처방에서마황의사용용량을살펴보면내복약의경우하루 8~16g의사용량이일반적이며 ( 전체의 58.2%) 비교적위급증인경우 24g 까지도사용하고있다. 24g을넘는용량을사용한처방도존재하나이는흔한적응증에대한처방은아니다. 사상처방에서는태음인의마황정천탕등이마황을하루 24g까지사용하고있다. 하루 24g의마황은총알칼로이드함량은대한약전최저기준으로 168mg 이상이다. 이중에페드린이 75% 일경우 126mg이상으로생각할수있다. ( 미국 FDA는의약품의경우에페드린 150mg/day 까지허용하고있다.) 그러나국내에서한약재로쓰이는마황의경우에페드린함유량이높아 10mg/g 가량함유하고있는경우도많으며배합, 전탕과정이나흡수분포의조건에따라혈중농도가달라질수있으므로주의가필요하다. 현재한의사는한약재규격품을의무사용하도록되어있으며마황의에페드린함량을미리확인하여참고하는것이바람직하다고생각된다. 31
대한한방비만학회지제 7 권제 2 호 라. 에페드린의약동학 30,31) 경구투여후 2~2.5시간내에소화기관에서에페드린은완전히흡수된다. 에페드린및가성에페드린은 2.4시간이후혈중농도가최고점에이르며, 에페드린의반감기는 6.1시간이다. 경구투여후에페드린의혈중농도는개인간의차이가심하다는것이알려져있다. 사람에게서 1차적인에페드린의배설경로는소변을통해서이며복용후 24시간내에거의모든에페드린이배설된다. 7. 주의및금기사항 10,33,34) 1. 많은스포츠경기에서마황및에페드린은복용금지약물로규정되어있다. 2. 에페드린과화학적구조가비슷한암페타민 (amphetamine) 유도체등의경우마약류또는향정신성의약품으로사용에법적인제한이있다. 3. 마황의부작용은장기간사용에의한용량의존성과개개인의체질및민감성, 1일사용량, 다른교감신경자극물질과의병용등과관련될수있다. 4. 體虛自汗 盜汗또는肺虛喘咳者는愼用하여야하며, 過汗으로인한忘陽症에대한주의및正氣를損傷시키지않도록주의가필요하며, 환자의체질에대한고려가필요하다. 8. 타약물및음식과의상호작용 35,36) 마황은알코올, 중추신경흥분제, 카페인, 교감신경흥분제, 갑상선호르몬제제, 기관지확장제등과병용사용시상기된부작용의가능성이더증가되며항우울제등으로사용되는모노아민산화효소저해제와병용하면심각한고혈압을일으킬수도있다. 한편, 항고혈압제, 혈당강하제, 스테로이드제제의약효를떨어뜨릴수있으므로병용약물이있는경우신중히사용되어야한다. 특히, 카페인과마황의병용은효과와부작용을모두증가시키는데야기되는알려진부작용은뇌경색, 뇌출혈, 경련발작, 심근경색, 조병, 정신병, 혼수, 사망등이있다. 마황은한약처방에서대부분복합제제로사용되기때문에타약물과의상호작용에따라약효의증감이있을것으로생각되므로추가연구가필요하다. 한편, 에페드린은염기성조건에서더잘흡수되므로유제품, 야채, 대부분의과일, 넛트류등과복용하면마황의작용을강화시키며제산제의경우도흡수율을증가시키는반면육류, 밀가루음식, 땅콩등산성음식은마황의체내제거를빠르게한다. Ⅳ. 고찰 의료지식과기술이날이갈수록발달됨에따라의료인, 보건정책관계자들은상황에따른최적의선택을하는것이점점힘들어져가고있으며치료의방식은점점다양해져적정수준이상또는이하의진료를하는경우가많아졌다. 따라서임상진료지침 (clinical practice guideline) 의개발이점점장려되고있는데이는양질의근거중심의료의표준이되는한편개개인이다양한의료상황에서의결정을도우는역할을하게된다. 37) 임상진료지침이란진료의나환자가특정한임상상황에서적절한의료결정을내릴수있도록도와주는체계적으로개발된안내문으로서연구결과와임상을연결시켜주는고리역할을한다. 임상진료지침은효과적인치료를장려하는반면비효과적인치료는말려서진료의일관성을높인다. 임상진료지침의최종목표는질병이나그치료로인한사망률을낮추고환자의삶의질과생존율을개선시 32
비만치료및체중감량에서의적절한마황사용에대한임상진료지침개발 키는것이다. 1) 때때로임상의들은 요리책의료 라고진료지침을폄하하기도하지만실제진료지침은임상의들의진료를제한하기위해필요한것이아니라가능한모든선택중에서가장충분한근거를가지고있는대안을제시하고권고하여가장많은경우에가장최선의선택을할수있도록도와둔다. 38) 임상진료지침이개발되는방식은크게네가지정도가있다. 첫째, 전문가들의공개토론을거쳐 개발되는비공식적전문가의견합의 (consensus) 방식인데체계적이지못하고주관이개입될소지가많다. 둘째, 공식적전문가합의방식은소규모의전문가패널이분명한주제를가지고비공개모임을통해합의를도출하는방식으로체계적의견수렴방식이라할수있다. 셋째, 근거중심진료지침으로서배경이되는과학적근거와권고안사이에직접적인연관을짓는방식이다. 넷째, 과학적근거와체계적분석을결합시키는 Fig. 1. Steps in CPG development 39) CPG : Clinical Practice Guideline 33
대한한방비만학회지제 7 권제 2 호 방식으로치료의이득, 단점, 비용등을다각적접근을통해제시한다. 결국, 임상진료지침이효과적인도구로서충분히역할을하려면충분한근거를바탕으로다학제적이고체계적인접근이중요하다. 37) 임상진료지침개발에필요한단계는먼저, 주제를선택한후목적을분명히하고개발과정을명시한다. 해당치료의장점과단점을평가한후과학적근거를분석하는한편으로전문가들의의견을취합하여권고안의초안을작성한다. 외부전문가들의자문을거쳐실제소수의대상환자들에게권고안을적용해본다. 이후정기적인업데이트를통해권고안을갱신하여야한다 (Fig 1). 39) 임상권고안개발의중요한문제중의하나는근거로써활용되는자료의질이매우다양하다는데있다 (Fig 2). 가장근거의질이낮은전문가의견부터가장질높은근거인메타분석까지다양 한근거가동일한비중으로진료지침에반영되는것을피하기위해수집된근거를분류하고해당근거를등급화하여권고안을해석하는데생길수있는잠재적인편견 (bias) 을최소화하는것이원칙이다. 현재근거자료의질을평가하기위한다양한평가방법들이소개되어있다 40-43). 임상권고안은몇가지한계점을가지고있다. 먼저, 개발과정에서주로무작위배정임상시험에근거를두게되는경우가많은데이연구방식이채택될수없는연구도많고, 장기간의안전성이나유효성을평가하기위해서때로는관찰연구 (observational study) 가더필요한경우도있는데무작위배정임상시험이아닌경우근거의질이낮은것으로평가되어권고안의등급이낮아지는문제가있다. 게다가진료지침은소위 일반적인 사람을대상으로권고안을제시하는것인데모든환자가 일반적인 환자는아니라일괄적으 SR : systematic review RCT : randomized controlled trial Fig 2. The hierarchy of evidences 34
비만치료및체중감량에서의적절한마황사용에대한임상진료지침개발 로똑같은기준을적용하기는무리라는의견도있다. 게다가근거가되는무작위임상시험의대상자는여러예외조건을제외한매우특정한집단을대표하는환자들이기때문에 일반적인 환자에게제시하는권고안으로맞지않다는점도약점으로지적된다. 새로이등장한근거를금방반영하지못한다는결점도무시할수없다. 37) 마황은대표적인편성을가진약물로서용량및투여조건에신중해야한다. 특히비만치료영역에서쉽게남용되는사례가관찰되었다. 전세계적으로심혈관계, 자율신경계를중심으로부작용보고가끊이지않고있으며국내에서도한의계안팎에서마황의안전성에대한논란이계속되어비만치료에서마황의안전한지침을제시하는일은한방비만학회의중요한당면과제가되어본임상진료지침이개발되었다. 2,5) 본임상지침은몇가지제한점을가지고있다. 첫째, 분석된마황관련무작위할당임상시험의수가절대적으로부족하였다. 따라서부작용이나약동학등은생약학적인근거가많이사용되었으며용량이나체질적관점등한의학적인근거가필요한부분에서는근거수준이떨어지는고의서 ( 전문가의견 ) 등이사용되었다. 둘째, 근거논문의질평가및권고안의등급이최종안에반영되지못하였다. 이러한중대한제한점에도불구하고본임상진료지침은한의계에서최초로시도되었다는점에서충분한의의가있으며향후다양한임상시험과각계전문가의다학제적인연구가뒷받침이된다면보다개량된마황사용지침이될것으로기대한다. 한의학도근거중심의학의대세를비켜갈수없으며앞으로점점더많은임상진료지침이요구될것이며개발되어야하는상황에서본진료지침개발이디딤돌이되었으면하는바람이다. 참고문헌 1. 장인수, 양창섭, 황의형마황의안전성에대한논란과비만치료에있어서마황사용지침의필요성한방비만학회지. 2007:7(1):23-9. 2. 송윤경, 임형호. 비만처방에서마황의임상활용에대한고찰 - 용량, 효과, 부작용등의측면에서. 한방비만학회지. 2007:7(1):1-7. 3. Greenway FL, De Jonge L, Blanchard D, Frisard M, Smith SR. Effect of a dietary herbal supplement containing caffeine and ephedra on weight, metabolic rate, and body composition. Obes Res. 2004 Jul;12(7):1152-7. 4. 황미자, 신현대, 송미연. 2000년이후비만치료에사용되는處方및本草에대한문헌연구 - 麻黃을중심으로. 한방비만학회지. 2007:7(1):39-54. 5. 송미영, 김호준, 이명종. 비만처방에서의안전한마황사용지침. 한방비만학회지. 2006:6(2):17-27. 6. Shannon JR, Gottesdiener K, Jordan J et al., Acute effect of ephedrine on 24-h energy balance. Clinical Science. 1999;96(5):43-91. 7. David E. Oeser. Obesity Prat 2:Pharmacotherapy. The Internet Journal of Acade Assisrants. 1997;1(2). 8. White LM, Gardner SF, Gurley BJ et al. Pharmacokinetics and cardiovascular effects of Ma-huang(Ephedra sinica)in normotensive adults. J Clin Pharmac. 1997;37:116-22. 9. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/9 5n-0304-bkg0003-ref07-10-Chapter1.pdf. 10. 辛民敎. 臨床本草學. 서울 : 永林社. 1997:322, 658, 693, 770. 11. Shekelle PG, Hardy ML, Morton SC, Maglione M, Mojica WA, Suttorp MJ, Rhodes 35
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