The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy Original Article 십이지장위화생의발생에영향을미치는십이지장의임상병리학적소견 장태정 동국대학교의과대학병리학교실 Clinicopathologic Features of the Duodenum Related to the Genesis of Duodenal Gastric Metaplasia Tae Jung Jang, M.D. Department of Pathology, Dongguk University College of Medicine, Gyeongju, Korea Background/Aims: It has been suggested that gastric metaplasia in the duodenum is prerequisite for duodenal ulcer. The aim of this study was to investigate the role of clinicopathologic parameters of the duodenum such as endoscopic diagnosis, pathologic findings and Helicobacter pylori (H. pylori) infection on the development of gastric metaplasia. Methods: Endoscopic records as well as pathologic findings of 390 patients were reviewed. The degree of gastric metaplasia in duodenum was evaluated. H. pylori infection was determined by immunohistochemical staining. Results: The degree of gastric metaplasia was higher in duodenal ulcers and hyperplastic duodenal polyps than in chronic duodenitis. The degree of gastric metaplasia was closely related to severe acute inflammation, mild chronic inflammation and H. pylori infection in duodenum. Duodenal ulcers showed higher acute inflammation and a higher incidence of H. pylori infection than hyperplastic polyps and chronic duodenitis. Conclusions: Gastric metaplasia in duodenal ulcers may be related to duodenal inflammation and H. pylori infection, whereas in hyperplastic polyps gastric metaplasia may occur by another mechanism. (Korean J Gastrointest Endosc 2010;41:196-200) Key Words: Helicobacter pylori, Duodenal ulcer, Gastric metaplasia 교신저자. 장태정동국대학교의과대학병리학교실 (780-714), 경북경주시석장동전화 : 054-770-2410 팩스 : 054-770-2431 이메일 : taejung@mail.dongguk.ac.kr 접수. 2010 년 4 월 21 일승인. 2010 년 8 월 20 일 서론 Helicobacter pylori (H. pylori) 는위장관계를침범하는그람음성간균이며치료하지않으면숙주에평생기생하면서상부위장관질환의발생에관여한다. 대부분의사람은이균에감염되더라도치료를요하는임상질환을일으키지않지만약 20% 에서는위궤양이나십이지장궤양을일으킨다. 1 H. pylori 감염은일부에서위전정부에국한된비위축성만성위염을일으키는데이와같은경우위산이과다분비되어십이지장이손상되고궤양이발생한다. 2,3 그러나이러한형태의위염은 H. pylori에감염된사람의 50% 에서관찰되지만이중소수에서십 이지장궤양이발생한다. 4 따라서위전정부에국한된만성위염의유무로써십이지장궤양의발생여부를판단하기에는미흡하다고생각한다. 십이지장의융모에 Periodic acid-schiff (PAS) 에선홍색으로염색되는중성점액을분비하는위점막의점액분비세포가존재하는경우를십이지장의위화생이라고한다. 십이지장의위화생은염증이있는십이지장점막이나십이지장궤양의주변점막에서관찰되고이지역에 H. pylori가서식할수있기때문에십이지장의위화생이십이지장궤양의발병에중요한역할을할것으로추측하고있다. 5-7 본연구에서는십이지장궤양의발생에중요한역할을하는것으로알려진위화생의발생과십이지장내 H. pylori 감염및임상병리학적소견과의관계를조사하였다. 196 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
Table 1. Gastric Metplasia in Duodenum according to Endoscopic Diagnosis Endoscopic diagnosis Number GMD (%) Ulcer* Ulcer with polyp Ulcer scar Polyp Scar with polyp 61 2 26 147 24 130 39.3±4.5 52.5±42.5 27.2±6.5 27.6±2.7 15.4±4.9 21.7±2.8 GMD, gastric metaplasia in duodenum; *p<0.02 in ulcer compared with ulcer scar, polyp, scar with polyp and dudodentis. 대상및방법 1. 연구대상및재료 2006년부터 2008년까지상부위장관증상을호소하거나종합검진을위해동국의대경주병원에내원한환자중상부위장관의종양성병변을진단받은환자와 H. pylori 감염에대한제균요법을시행한적이있는환자를제외한 390명의십이지장생검조직을대상으로후향적연구를진행하였다. 환자의평균나이는 56.3세였고 14세에서 88세에걸쳐있었다. 성별은남자가 264명, 여자가 126명이었다. 289명에서십이지장구부가생검되었고조직개수는평균 1.5개 ( 최대 4개 ) 였고 101명에서는둘째부분에서생검되었는데조직개수는평균 1.8개 ( 최대 6 개 ) 였다. 십이지장의내시경진단은 Table 1에요약되어있다. 생검된십이지장조직의개수가여러개이더라도 1예로간주하였다. 2. 십이지장의병리학적검색 십이지장에서생검된모든조직을종합하여 1인의병리의사가병리학적검색을시행하였다. 십이지장궤양의조직학적진단은십이지장조직에육아조직형성이있거나급만성염증세포로구성된괴사조직이있는경우로한정하였고십이지장의과형성용종의조직학적진단은내시경소견에서십이지장용종이라고한조직에서상피세포의과증식이관찰되는경우로하였다. 이러한기준으로조직학적으로진단된십이지장궤양은 44예였고이중 38예는십이지장구부에있었고 6예는둘째부분에있었다. 십이지장과형성용종은 50예였는데이중 45예는십이지장구부에서발견되었고 5예는둘째부분에있었다. 십이지장의급성및만성염증그리고 H. pylori 집락의정도는 updated Sydney system에제시된기준을참고하여분류하였다. 8 통계학적분석을위해염증지수는없거나경미한경우를같은군으로또중등도그리고심한경우를같은군으로하였으며 H. pylori 감염은존재유무로나누었다. 십이지장의융모를구성하는흡수세포와바로연결되어 PAS 염색에선홍색으 로염색되는중성점액을분비하는위점막의점액분비세포가존재하는경우를십이지장의위화생이라고정의하였다. 생검된십이지장의모든조직을대상으로십이지장점막표면전체길이에서위화생이차지하는길이의백분율을조사하였다. 3. H. pylori 의면역조직화학염색십이지장조직에서 H. pylori에대한항체를이용한면역조직화학염색을통하여균을검출하였다. 면역조직화학염색을요약해서기술하면다음과같다. 10% 중성포르말린에고정하여제작된파라핀포매괴를 4 μm 의두께로박절하여만든절편을 poly-l-lysine이입혀진슬라이드에부착시키고충분히건조시킨후탈파라핀과함수과정을거치고나서 10 mm citrate 완충액에담그고 15분간 autoclave에서항원을노출시켰다. 차단혈청으로실온에서 30분반응시킨후항 H. pylori 항체 (DAKO, Santa Barbara, CA, USA) 와 2시간반응시키고나서 Envision kit (DAKO) 로염색을시행하였다. 4. 통계학적분석변수값은평균 ± 표준오차로표시하였고일원배치분산분석, t 검정, Pearson 상관분석, 카이제곱검정, 그리고 Fisher exact 테스트를이용하여변수들의통계학적분석을실시하였고 p값이 0.05 미만이면통계학적의의가있는것으로하였다. 결과 1. 십이지장의내시경진단및조직학적진단에따른십이지장의위화생 H&E 염색표본이나 PAS 염색표본으로비교적쉽게십이지장의위화생을관찰할수있었다 (Fig. 1). 십이지장의위화생은 67.2%(262/390) 에서발견되었고남자에서는 29.4±2.0%, 여자는 21.5±2.6% 로나타나십이지장의위화생은여자에비하여남자에서십이지장에더광범위하게분포하였다 (p=0.028). 나이가듦에따라십이지장의위화생은증가하였지만통계학적의의는없었다 (r=0.029, p=0.562). 십이지장의 H. pylori 감염은 9% (34/390) 였으며위화생부위에서만발견되었다 (Fig. 1). 내시경진단및십이지장의조직학적진단에따른십이지장의위화생의정도는 Table 1과 Table 2에요약되어있다. 십이지장의위화생은내시경소견에서십이지장궤양이존재하는경우는 39.3±4.5%, 궤양반흔은 27.2±6.5%, 용종은 27.6±2.7%, 십이지장염은 21.7±2.8% 로나타나서십이지장궤양에서가장광범위하게분포하였다 (p<0.02). 십이지장의위화생은조직학적검사에서십이지장궤양과과형성용종이존재하는경우는각각 48.0±5.3%, 65.6±4.0% 로나타나서 17.3±1.6% 을보인십이지장염에비하여더광범위하게분포하였다 (p=). Vol. 41, No. 4 October, 2010 (196-200) 197
십이지장 위화생의 발생에 영향을 미치는 십이지장의 임상병리학적 소견 장태정 Figure 1. Histologic findings. (A) It shows gastric metaplasia in duodenum (H&E stain, 400). (B) It shows gastric metaplasia containing apical neutral mucin (PAS stain, x400). (C) It shows gastric metaplasia containing apical neutral mucin is colonized by Helicobacter pylori (Immunohistochemical stain, 400). Table 2. Gastric Metplasia in Duodenum according to Pathological Diagnosis Pathological diagnosis Number GMD (%) p-value Hyperplastic polyp Duodenal ulcer 50 44 296 65.6±4.0 48.0±5.3 17.3±1.6 GMD, gastric metaplasia in duodenum. 2. 십이지장의 생검 위치, 염증지수 그리고 H. pylori 감염 유무와 십이지장의 위화생의 관계(Table 3) 십이지장의 위화생은 십이지장 구부에서 33.4±2.0%, 둘째 부위에서 7.9±1.9%로 나타나 십이지장 구부에서 더 광범위하 게 분포하였다(p=). 또 십이지장의 위화생은 심한 급성염 증이 있는 경우와 H. pylori 집락이 존재하는 경우에서 각각 48.7±4.7%, 62.7±4.4%로 나타났으며 경미한 급성염증과 H. 198 Table 3. Gastric Metaplasia in Duodenum according to Biopsy Sites, Inflammatory Parameters and H. pylori Infection in Duodenum Inflammatory parameters and site Site 1st portion 2nd portion Acute inflammation Absence and mild Chronic inflammation Mild H. pylori infection Absence Presence Number GMD (%) 289 101 33.4±2.0 7.9±1.9 336 54 23.3±1.7 48.7±4.7 67 323 34.2±4.7 25.2±1.8 356 34 23.3±1.7 62.7±4.4 p-value 0.042 GMD, gastric metaplasia in duodenum. The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
Table 4. Duodenal Inflammation and H. pylori Infection in Duodenal Ulcer and Hyperplastic Polyp Inflammatory parameters Acute inflmmation* Absence and mild Chronic inflammation Mild H. pylori infection Absence Presence Duodenal ulcer 10 34 12 32 29 15 Hyperplastic polyp 50 0 6 44 47 3 276 20 49 247 280 16 *, p= in duodenal ulcer compared with hyperplastic polyp and duodenitis. pylori 집락이존재하지않은경우에서는각각 23.3±1.7%, 23.3±1.7% 로나타나서급성염증이심하거나 H. pylori 감염이존재하는경우게위화생이더광범위하게분포하였다 (p=). 반면에십이지장의위화생은만성염증이경미한경우에서 34.2±4.7%, 심한경우에서 25.2±1.8% 로나타나서경미한만성염증이존재하는경우에더광범위하게분포하였다 (p=0.042). 3. 십이지장궤양, 과형성용종그리고십이지장염에서염증지수및 H. pylori 감염 (Table 4) 중등도이상의급성염증이십이지장궤양에서는 77%(34/ 44), 과형성용종에서는 0%(0/50) 그리고십이지장염에서는 7%(20/296) 로나타나서십이지장궤양에서과형성용종이나십이지장염에비하여급성염증이더심하였다 (p=). H. pylori 감염은십이지장궤양에서 34%(15/44), 과형성용종에서 6%(3/50) 그리고십이지장염에서 5%(16/296) 로나타나서십이지장궤양에서과형성용종이나십이지장염에비하여 H. pylori 감염의빈도가더높았다 (p<0.001). 중등도이상의만성염증이십이지장궤양에서는 73%(32/44), 과형성용종에서는 88%(44/50) 그리고십이지장염에서는 83% 로나타나서만성염증의정도는세질환사이에유의한차이가없었다. 고찰 본연구에서는십이지장궤양환자에서십이지장의위화생이광법위하게분포하였다. 다른연구에서도십이지장궤양환자에서십이지장의위화생이더광범위하게발생한다고발표하였으며나아가십이지장궤양환자에서 H. pylori 제균요법과위산억제제를병용했을때십이지장궤양이치료되고동시에십이지장의위화생의정도가현저히감소한다고알려져있다. 4,7,9 또한원위부위궤양이근위부위궤양에비하여위산이과다분비 되기때문에십이지장의위화생이원위부위궤양에서더빈번히발견된다고보고되었다. 4,10-12 본연구에서십이지장반흔이있는경우가궤양이있는경우에비하여십이지장의위화생의분포정도가낮았다. 이러한사실들로보아십이지장의위화생은과도한위산분비와관련되어발생하며십이지장궤양의발생에중요한역할을하지만가역적병변인것을알수있다. 그러나십이지장의위화생은십이지장궤양환자의 13 100% 에서 H. pylori 감염비궤양성소화불량환자의 20 94% 에서그리고 H. pylori에감염되지않은사람의 8 85% 에서발견된다는보고등에서연구자들은십이지장궤양및 H. pylori 감염유무와십이지장의위화생사이에유의한상관관계가없다고주장하였다. 5,13-16 이러한연구결과들은십이지장의위화생이십이지장의국소부위에서나타나기때문에무작위생검으로발생하였을가능성을배제할수없다고생각한다. 십이지장의위화생은조직손상후발생하는적응과정이기때문에염증반응및 H. pylori 감염과밀접한관련이있을것으로추측할수있고또한본연구에서십이지장궤양에서광범위하게분포하였기때문에저자는십이지장에서급성및만성염증과 H. pylori 감염을조사하였다. 십이지장의위화생은중등도이상의급성염증, 경미한만성염증그리고 H. pylori 감염이있는경우에광범위하게분포하였다. 또한십이지장궤양이존재하는경우에중등도이상의급성염증및 H. pylori 감염이더빈번하게발생하였다. 최근에십이지장궤양환자의위화생부위에 FOXP3 + T 림프구를조사한연구가발표되었다. 17 이연구에서위화생부위에 FOXP3 + T 림프구가증가하면서과도한만성염증반응이억제되고 H. pylori 감염이지속되어서십이지장궤양이발생된다고주장하였다. 이러한연구결과는본연구에서보인경미한만성염증있는경우에십이지장의위화생의분포가증가하는것을설명할수있다고생각한다. 즉십이지장궤양은어떤원인으로 GMD가발생하면여기에 H. pylori가감염되면서십이지장의급성및만성염증반응이적당하게조절되어 H. pylori가지속적으로생존하여조직손상이야기되어발생하는것으로생각한다. 본연구에서내시경소견에서십이지장용종으로진단된환자의 29%(50/172) 에서조직학적으로점막의과형성을보이는과형성용종이었다. 증식된점막은대부분위화생세포로구성되어있었다. 과거연구에서도본연구와같은결과를볼수있다. 7 이러한소견은십이지장의위화생은내시경검사에서용종으로보일가능성을시사한다고생각한다. 과형성용종은십이지장의궤양과달리십이지장염과비교하여십이지장의 H. pylori 감염의빈도나급만성성염증의정도에서유의한차이가없었다. 따라서증식성용종에서관찰되는위화생은 H. pylori 감염과관련된염증과정에서발생된십이지장궤양의위화생과는달리다른병인론으로발생하였을것으로추측할수있으며십이지장의궤양의발생과도무관한것으로생각할수있다. Vol. 41, No. 4 October, 2010 (196-200) 199
결론적으로십이지장의위화생은십이지장염환자에비하여십이지장궤양환자및과형성용종에서더높았다. 위화생의정도는십이지장의급성염증이심할수록, 만성염증이경미할수록그리고 H. pylori 감염의존재할수록증가하였다. 또한십이지장궤양은염증반응이심하였고 H. pylori 감염의빈도가높았던반면과형성용종에서이러한소견이관찰되지않았다. 따라서십이지장의궤양과관련된위화생은십이지장의염증반응및 H. pylori 감염과관련있지만과형성용종에서관찰된위화생은이와는다른기전에의하여발생될것으로생각한다. 요약목적 : 십이지장내위화생의발생과십이지장의 H. pylori 감염및임상병리학적소견과의관계를조사하였다. 대상및방법 : 상부위장관의종양성병변을진단받은환자와 H. pylori 감염에대한제균요법을시행한적이있는환자를제외한 390명의십이지장생검조직을대상으로후향적연구를진행하였다. 생검된십이지장의모든조직에서염증및 H. pylori 집락의정도를조사하였고위화생의정도는생검된십이지장의모든조직의점막상피세포표면전체길이에서위화생이차지하는길이의백분율을조사하여판정하였다. 결과 : 십이지장의위화생은 67.2%(262/390) 에서발견되었고십이지장궤양과과형성용종이존재하는경우는각각 48.0±5.3%, 65.6±4.0% 로나타나서 17.3±1.6% 을보인십이지장염에비하여더광범위하게분포하였다 (p=). 십이지장의위화생은심한급성염증이있는경우와 H. pylori 집락이존재하는경우에서각각 48.7±4.7%, 62.7±4.4% 로나타나서경미한급성염증과 H. pylori 집락이존재하지않은경우에비하여위화생이더광범위하게분포하였다 (p=). 반면에십이지장의위화생은만성염증이경미한경우에서 34.2±4.7% 심한경우에서 25.2±1.8% 로나타나서경미한만성염증이존재하는경우에더광범위하게분포하였다 (p=0.042). 중등도이상의급성염증과 H. pylori 감염은십이지장궤양에서각각 77%(34/44), 34%(15/44) 로나타나서과형성용종과십이지장염비하여급성염증이더심하였고 (p=) H. pylori 감염의빈도가더높았다 (p<0.001). 만성염증은세질환사이에유의한차이가없었다. 결론 : 십이지장의궤양과관련된위화생은십이지장의염증반응및 H. pylori 감염과관련있지만과형성용종에서관찰된위화생은이와는다른기전에의하여발생될것으로생각한다. 색인단어 : H. pylori, 십이지장궤양, 십이지장위화생참고문헌 1. González CA, Peña S, Capellá G. Clinical usefulness of virulence factors of Helicobacter pylori as predictors of the outcomes of infection. What is the evidence? Scand J Gastroenterol 2003;38:905-915. 2. Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev 2006;19:449-490. 3. Wyatt JI, Rathbone BJ, Dixon MF, Heatley RV. Campylobacter pyloridis and acid induced gastric metaplasia in the pathogenesis of duodenitis. J Clin Pathol 1987;40:841-848. 4. Veijola L, Sankila A, Rautelin H, et al. Clinical significance of widespread gastric metaplasia in the duodenal bulb. J Clin Gastroenterol 2006;40:510-514. 5. Voutilainen M, Juhola M, Färkkilä M, Sipponen P. Gastric metaplasia and chronic inflammation at the duodenal bulb mucosa. Dig Liver Dis 2003;35:94-98. 6. Saita H, Murakami M, Yoo JK, et al. Link between Helicobacter pylori-associated gastritis and duodenal ulcer. Dig Dis Sci 1993;38:117-122. 7.Song DH, Kim DC, Lee JS, et al. Relationship of gastric metaplasia of the duodenum with age, duodenal ulcer and Helicobacter pylori infection. Korean J Pathol 2007;41: 217-233. 8. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney system. International workshop on the histopathology of gastritis, Houston 1994. Am J Surg Pathol 1996;20:1161-1181. 9. Khulusi S, Badve S, Patel P, Kalro RH, Desai HG. Pathogenesis of gastric metaplasia of the human duodenum: role of Helicobacter pylori, gastric acid, and ulceration. Gastroenterology 1996;110:452-458. 10. Johnson HD. The classification and principles of treatment of gastric ulcers. Lancet 1957;14:518-520. 11. Albillos A, Alvarez-Mon M, Rossi I, Gonzalo MA, Marin MC, Abreu L. Different HCl and pepsinogen I secretion patterns in anatomically defined gastric ulcer subsets. Am J Gastroenterol 1990;85:535-538. 12. Savarino V, Mela GS, Zentilin P, et al. Circadian acidity pattern in gastric ulcers at different sites. Am J Gastroenterol 1995;90:254-258. 13. Amarapurkar DN, Parikh SS, Prabhu SR, et al. Is gastric metaplasia essential for duodenal ulcer? J Clin Gastroenterol 1993;17:204-206. 14. Futami H, Takashima M, Furuta T, Hanai H, Kaneko E. Relationship between Helicobacter pylori infection and gastric metaplasia in the duodenal bulb in the pathogenesis of duodenal ulcer. J Gastroenterol Hepatol 1999;14:114-119. 15. Noach LA, Rolf TM, Bosma NB, et al. Gastric metaplasia and Helicobacter pylori infection. Gut 1993;34:1510-1514. 16. Heikkinen M, Pikkarainen P, Vornanen M, Hollmen S, Julkunen R. Prevalence of gastric metaplasia in the duodenal bulb is low in Helicobacter pylori positive non-ulcer dyspepsia patients. Dig Liver Dis 2001;33:459-463. 17. Kindlund B, Sjöling A, Hansson M, et al. FOXP3-expressing CD4(+) T-cell numbers increase in areas of duodenal gastric metaplasia and are associated to CD4(+) T-cell aggregates in the duodenum of Helicobacter pylori-infected duodenal ulcer patients. Helicobacter 2009;14:192-201. 200 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy