대한한방내과학회지제 39 권 1 호 (2018 년 3 월 ) J. Int. Korean Med. 2018;39(1):9-21 http://dx.doi.org/10.22246/jikm.2018.39.1.9 이병철 1, 한양희 2, 신선미 3, 안세영 1, 조충식 4 1 경희대학교한의과대학신계내과학교실, 2 동신대학교한의과대학신계내과학교실 3 세명대학교한의과대학신계내과학교실, 4 대전대학교한의과대학신계내과학교실 The Clinical Study of Ahnjeonbaekho-tang on Patients with Graves Disease Byung-cheol Lee 1, Yang-hee Han 2, Seon-mi Shin 3, Se-young Ahn 1, Chung-sik Cho 4 1 Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Kyung Hee University 2 Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Dong-Shin University 3 Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Se-Myung University 4 Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Dae-Jeon University ABSTRACT Objective: Graves' disease, the most common cause of primary hyperthyroidism, is a thyroid specific autoimmune disorder. When resistance to medication is shown in spite of long term therapy with anti-thyroid drugs, radioactive iodine therapy would be chosen in Western medicine. However, this therapy has often been reported to cause patients have hypothyroidism, thus requiring them to take levothyroxine for the rest of their lives. In this study, we evaluate the clinical efficacy and safety of Ahnjeonbaekho-tang (AJBHT) on patients with Graves disease. Methods: We prescribed AJBHT for 3 months to two groups: patients who had been taking antithyroid drugs were administered AJBHT after discontinuing the antithyroid drugs (Com-Tx Single-Tx), and patients who had not been taking antithyroid drugs were started with AJBHT (Single-Tx) immediately. We evaluated the thyroidal function test (TFT) and visual analogue scale (VAS) for clinical symptoms for 3 months. Results: Serum T3 and ft4 were significantly decreased in both groups and remission rate of thyroidal hormones were significantly improved in the Single-Tx group. The clinical symptoms of palpitation, fatigue, and heat intolerance were significantly improved in both groups. In the safety analysis, all patients were in normal range of liver, renal function blood test and common blood count. Conclusion: From these results, we suggested that AJBHT was effective on TFT and clinical symptoms of Graves disease. The study supports that AJBHT may be a useful agent for patients with Graves disease who are resistant to antithyroid medication or radioactive iodine therapy, and for patients at first diagnosis. Key words: Graves' disease, thyroid function test, visual analogue scale, antithyroid drug, Ahnjeonbaekho-tang 투고일 : 2018.02.24, 심사일 : 2018.04.06, 게재확정일 : 2018.04.03 교신저자 : 조충식대전광역시서구대덕대로 176 번길 75 대전대학교둔산한방병원신장내분비센터 TEL: 042-470-9135 E-mail: choo1o2@dju.kr 안세영서울특별시동대문구경희대로 23 경희대학교한방병원신장내분비내과 TEL: 02-958-9151 E-mail: thyroidsafe@naver.com Ⅰ. 서론그레이브스병은갑상선자극호르몬수용체 (TSH, Thyroidal stimulating hormone) 에대한자가항체가갑상선에작용하여 T3, T4의갑상선호르몬의생성과분비가과다해져갑상선기능항진증, 미만성 9
갑상선종, 안구돌출증등의임상증상이나타나는장기특이성자가면역질환이다 1,2. 그레이브스병은당뇨병다음으로가장흔한내분비질환중의하나로서국내의경우유병률이 1~2% 로높고, 대부분이 20~60 세사이에발병하며남자보다여자가 3~8배높은빈도로발생하는것으로알려져있다 3. 그레이브스병의서양의학적치료법은메티마졸 (MMI, Methimazole), PTU(Antiroid, 6-prophyl-2- thiouracil) 등의항갑상선제제를위주로한약물요법 4,5, 방사성요오드 (radioactive iodine, I 131 ) 의투여 6, 갑상선아절제술의세가지가사용된다. 그러나, 약물요법의경우평균 30~60% 의높은재발율과항갑상선제제약물저항성및부작용이보고되고있으며 5, 방사성요오드요법과갑상선절제술의경우시술받은환자의각각 90% 이상 6,7 과 25~75% 에서갑상선기능저하증이발생하는것으로보고되고있다 8. 이러한서양의학적치료법의한계로인해많은환자들이한의학적치료법을찾게된다. 安全白虎湯은갑상선기능항진증의특징적임상증상인심계 (palpitation), 열불내성 (heat intolerance) 등을 不惡寒, 反惡熱 인陽明病의범주로보고, 陽明經證의肌肉之熱을적절히소통 발산시킬수있는淸法을적용시키고자고안된처방이다 9. 지금까지발표된安全白虎湯에대한연구로는 2003년도邊등이항갑상선제에저항성을보이는그레이브스병환자 5명을대상으로전향적임상연구를통해임상증상의개선은물론갑상선호르몬에도유의한개선효과가있다라는보고 10 와 FRTL-5 갑상선세포를이용한 in vitro 실험연구를통하여安全白虎湯의그레이브스병치료작용기전을제시한논문 11 등이있다. 본연구의목적은보다효과적이고안전한그레이브스병한방치료의근거를제시하고자 2010년한의계의 KCD 진단기준적용이후그레이브스병진단하에경희의료원한방병원에내원한환자들의임상적특성과안전백호탕의그레이브스병치료의유효성과안전성을후향적으로분석하였다. Ⅱ. 대상및방법 1. 연구대상 2010년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지갑상선기능항진증 ( 그레이브스병 ) 으로진료를위해경희의료원한방병원외래에내원한환자를대상으로안전백호탕투여의임상적유효성과안전성을평가해보았다. 먼저경희의료원한방병원의무기록과의협조를얻어동일기간동안그레이브스병진단명으로내원한환자의명단을입수하여총 508명의환자를선택하고이를토대로아래기준에부합하는환자의전자의무기록 (Electronic medical records, EMR) 을후향적으로분석하였다. 는임상시험윤리위원회의심의를받은뒤시행하였다 ( 승인번호 : KOMCIRB-180118-HR-002). 1) 연구대상자선정기준 (1) 그레이브스병으로진단받고항갑상선제제복용하지않은상태에서외래방문이후안전백호탕만투여받은환자 (2) 그레이브스병으로진단받고항갑상선제제로치료중이었으나외래방문이후항갑상상선제제복용중단후안전백호탕만투여받은환자 (3) 항갑상선제제를복용하지않는경우갑상선기능검사상갑상선기능항진증의소견이있거나, 항갑상선제제복용할경우갑상선기능검사상정상소견이더라도피로, 심계정충, 갑상선종, 안구돌출등의임상증상이남아있는환자 (4) 위항목에해당하는환자중에서경희의료원한방병원신장내분비내과외래에 3개월이상외래추적을받고본원에서내원당일을포함해갑상선기능검사를최소 4회이상받은환자 (5) 초기내원시동의한대로내원일이후항갑상선제제를끊고안전백호탕을하루 3번 3개월이상꾸준히복용한환자 2) 연구대상자제외기준 (1) 외래내원중갑상선부분절제술혹은방 10
이병철 한양희 신선미 안세영 조충식 사선요오드요법의치료를받은환자 (2) 안전백호탕투여시작 4주전이내에다량의베타차단제나스테로이드, 요오드등을섭취한환자 (3) 안전백호탕이외의한약이투여된환자 (4) 한약복용을중단하고다시항갑상선제제를복용한환자 (5) 외래내원기간이 3개월이하이거나불규칙적으로내원한환자 ( 단 ±10일방문은 1달간격방문으로인정함 ) (6) 최초방문일을포함하여경희의료원에서갑상선기능검사를최소 4회이상시행하지못한환자 (7) 규칙적이고지속적인한약복용이이루어지지못한환자 2. 연구방법및치료군분류 1) 치료군분류 치료군분류는 (1) 그레이브스병으로진단받고항갑상선제제복용하지않은상태에서내원한환자의경우안전백호탕을하루 3번복용한그룹 ( 단일군, Single-Tx) 과기존항갑상선제제복용중에내원한환자의경우첫날부터환자의동의하에항갑상선제제복용을중단하고안전백호탕을하루 3 번씩복용한그룹 ( 복합군, Com-Tx Single-Tx) 으로나누어분석하였다. 2) 투여한약그레이브스병환자에게투여한한약은경희의료원한방병원처방집 HH 349번 ( 안전백호탕 ) 으로구성약재및함량은葛根 20 g, 黃芩 8 g, 石膏桔梗藁本升麻甘草白芷各 4 g이며, 하루 3번 3개월이상복용하게하고환자의호소증상의경감에따라회수를조정하였다. Fig. 1. The flow chart for selecting the eligible Graves disease patients. Combination-Tx Single Tx : discontinue anti-thyroidal drug and switch to Ahnjeonbaekho-tang single treatment, Single Tx : started with Ahnjeonbaekho-tang single treatment 3. 갑상선기능검사및임상증상평가갑상선기능검사는경희의료원임상병리과에의뢰하여실시하였으며, 검사는안전백호탕치료시작전인내원당일을포함하여, 0, 1, 2, 3개월시점 총 4회시행하였다. 임상증상평가역시내원당일을포함하여, 0, 1, 2, 3개월시점총 4회시행하였다. 1) 갑상선호르몬검사갑상선호르몬은 TSH(Thyroid stimulating hormone, 11
정상 : 0.3-4 uiu/ml), T 3 (Triiodothyronine, 정상 : 80-200 ng/dl), FT 4(Free Thyroxine, 정상 : 0.77-1.94 ng/dl) 를시행하였다. 2) 갑상선자가항체검사갑상선자가항체검사로는 TSH 결합억제면역글로불린 (thyrotropin binding inhibitory immunoglobulin, TBII, 정상 : 0-10%), 항갑상선과산화효소항체 (TPO-Ab, 정상 : 0-8 U/ml), 항타이로글로블린항체 (TG-Ab, 정상 : 0-60 U/ml) 를시행하였다. 3) 임상증상평가환자의병력청취를통해가장많이호소한手振顫, 面赤, 動悸, 疲勞感에대해 Visual Analogue Scale(VAS) 을이용하여연구시작부터종료시점까지매내원시마다반복검사를시행하여관찰하였다. VAS의측정은 10 cm의잣대를이용하여자각증상이전혀없는점 (0) 과아주심한증상을나타내는점 (10) 사이의지점을환자스스로자각증상정도를표시하도록하고, 뒷면에기록된수치를기록하였다. 또한종료시점에시행된평가에서는이전측정지점을인지시킨후재측정하는방식으로환자의자각증상이비교적정확하게측정될수있도록하였다. 4. 통계처리의학통계용프로그램인 GraphPad Prism ver. 5 (GraphPad software, Inc., San Diego, USA) 으로 Kolmogorov-Smirnov(KS) test를이용한정규성분석을한결과에근거해서, 본연구에서는안전백호탕단독투여군과항갑상선제제중단후안전백호탕투여군의전후의갑상선기능수치등혈액분석수치및임상증상 VAS 변동은 paired t-test 혹은 Wilcoxon signed-rank test 로, 두군간비교는 unpaired student T-test 혹은 Mann Whitney U test 분석을사용하여비교및검증하였다. 또한각군간의갑상선기능검사상정상소견을보인환자숫자의비교는카이검정을통해비교분석하였다. 안전백호탕의항갑상선호르몬조절효과와성별, 나이, 유 병기간, 내원당시항갑상선제제복용여부, TG-Ab, TPO-Ab, TBII 등임상적특성과의상관성분석은중선형회귀분석 (Multiple linear regression) 을이용하여검증하였다. 각각의갑상선기능검사및 VAS 점수는평균 ± 표준편차 (Mean±S.D) 로표시하였으며, 양방검정유의도 (Two-tailed p-value) 는신뢰도 95% 에서 P-value 가 <0.05 수준일때를기준으로하였다. Ⅲ. 결과 1. 환자정보 2010년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지그레이브스병으로진료를위해경희의료원한방병원신장내분비내과외래에내원한환자총 508명중안전백호탕을 3개월이상복용하였고내원당시의갑상선기능검사를포함해 4회이상의갑상선기능검사를시행하였으며 3개월후까지매월추적검사를통해갑상선기능검사와임상증상에대한 VAS score가기록된환자는총 89명이었다 (Fig. 1). 이중내원당시항갑상선제제를복용하고있었던환자 (Combination-Tx Single Tx, 복합군 ) 는총 61명, 그레이브스병진단후항갑상선제제복용없이내원한환자 (Single Tx, 단일군 ) 는총 28명이었다 (Table 1). 대상환자의평균나이는복합군 41.03±11.39세, 단일군 39.46±13.75이며, 여성비율은복합군 72.13%, 단일군 67.9% 로남자에비해여자에서약 2배이상의발병률을보였다. 그레이브스병유병기간은복합군의경우 32.93±35.37 개월, 단일군의경우 6.65±9.01 이었으며 (P<0.001), 항갑상선제제치료에는메티마졸이높은빈도로투약되고있었다. 임상증상으로는두군모두심계가가장많았으며, 열불내성, 피로, 발한, 갑상선종대, 체중감소, 식욕항진, 불안순이었으며, 복합군에서안구병증, 발한증가의빈도가높게나타났으나, 통계적으로유의성은없었다 (Table 2). 특히항갑상선제제를복용중이었던환자의경우갑상선기능수치가정상임에도심계, 열불내성, 피로감, 발한증가, 체중감 12
이병철 한양희 신선미 안세영 조충식 소등의갑상선기능항진증증상을호소하는특징을보였다. 한방병원에내원한사유로는내원당시항갑상선제제를복용중이었던복합군의경우임상증상미개선, 그레이브스병재발로인한방사선요오드 요법제안, 항갑상선제제부작용순이었고, 항갑상선제제복용하지않은단일군에서도건강검진진단후, 임상증상미개선또는항갑상선제제부작용등으로인한항갑상선제제복용중단후한방치료희망등이내원사유였다 (Table 1). Table 1. Clinical Characteristics of Graves Disease Combination-Tx Single Tx Single Tx P value n 61 28 Age 41.03±11.39 39.46±13.75 N.S. M : F 17 : 44 9 : 19 N.S. Grave s disease duration (months) 32.93±35.37 6.65±9.01 <0.001 Antithyroid therapy MMI 42 0 N.S. PTU 12 0 N.S. Reason for visiting Un-treated clinical symptoms of anti-thyroidal drugs 39 14 N.S. First diagnosed Graves disease 0 7 N.S. Side effects of anti-thyroidal drugs 12 4 N.S. Hostile to radioactive iodine therapy 8 3 N.S. Etc 2 0 N.S. *MMI : 1-methyl-2 mercaptoimidazole (Methimazole), **PTU : 6-prophyl-2-thiouracil (Antiroid) Combination-Tx Single Tx : discontinue anti-thyroidal drug and switch to Ahnjeonbaekho-tang single treatment, Single Tx : started with Ahnjeonbaekho-tang single treatment Table 2. Clinical Symptoms of Graves Disease Combination-Tx Single P Single Tx Tx value Palpitation 24 13 N.S. Heat intolerance 17 7 N.S. Fatigue 16 8 N.S. Sweating 10 1 N.S. Goiter 7 3 N.S. Ophalmopathy 6 1 N.S. Weight loss 5 5 N.S. High appetite 4 1 N.S. Dizziness 4 1 N.S. Anxiety 4 1 N.S. Etc 2 0 N.S. 2. 안전백호탕치료유효성분석내원시갑상선호르몬수치는복합군에비해단일군에서 T3, free T4 모두유의하게높게관찰되었고 (P<0.05), TSH는낮게관찰되었다 (Table 3). 단일군의경우 3개월간의안전백호탕치료기간동안혈청내 T3 및 free T4 level 은안전백호탕투여시작 1, 2, 3개월모두에서투여전에비해유의하게감소하였고 (P<0.001), TSH 역시상승하는추세를보였다 (Table 3). 복합군의경우기존복용하던항갑상선제제의중단에도불구하고혈청내 T3 및 free T4 level은안전백호탕투여전과유사한수준을유지했으며, TSH는상승하는경향을보였으나통계적유의성 13
은없었다 (Table 3). 군간비교에서는복합군과단일군모두안전백호탕투여 1개월이후혈청내 T3 및 free T4 level 은유사하게관찰되었고, TSH는복합군에서지속적으로높게관찰되었으나두군간차이는없었다. 갑상선자가항체검사에서는치료 3개월째단일군에서의 TG-Ab 수치가감소하는경향 (P=0.097) 을제외하고는 TBII, TPO-Ab 수치는두군모두치료전후및군간비교에서유의한차이가관찰되지않았다. Table 3. The Change of Thyroid Hormones by Ahnjeonbaekho-tang Treatment Single Tx Baseline 1 mon 2 mon 3 mon P value TSH (μu/ml) 0.24±0.31 0.37±0.57 0.58±0.77 0.57±0.74 N.S. T3 (ng/dl) 384.64±71.85 226.15±38.85*** 251.51±56.97*** 269.17±66.79*** <0.001 free T4 (ng/dl) 3.96±0.62 2.19±0.61*** 2.33±0.59*** 2.36±0.59*** <0.001 TBII (%) 42.32±12.18 43.00±12.11 43.17±12.82 42.61±15.00 N.S. TPO-Ab (U/ml) 2043.20±1280.56 2009.04±1289.35 2069.93±1253.62 2807.39±1433.77 N.S. TG-Ab (U/ml) 321.34±373.66 291.82±252.10 322.15±256.67 216.99±178.63 N.S. Combination-Tx Single Tx Baseline 1 mon 2 mon 3 mon P value TSH (μu/ml) 0.65±0.73 0.71±0.83 0.75±0.92 0.86±1.14 N.S. T3 (ng/dl) 233.76±48.22 226.69±59.21 263.83±69.04 278.38±68.03 N.S. free T4 (ng/dl) 2.10±0.53 1.90±0.59 2.32±0.70 2.32±0.57 N.S. TBII (%) 44.42±13.67 44.52±14.05 45.01±14.28 49.14±14.74 N.S. TPO-Ab (U/ml) 1943.40±1288.56 1912.15±1233.93 1958.72±1327.92 2528.35±1410.99 N.S. TG-Ab (U/ml) 582.65±604.90 608.47±603.71 633.49±600.20 613.61±577.89 N.S. Combination-Tx Single Tx : discontinue anti-thyroidal drug and switch to Ahnjeonbaekho-tang single treatment, Single Tx : started with Ahnjeonbaekho-tang single treatment, *** : P<0.001 compared to 0 week. 3. 안전백호탕투여로인한갑상선호르몬관해율분석경희의료원갑상선호르몬정상수치를기준으로안전백호탕치료전후의갑상선호르몬정상화에대한평가를시행하였다. 단일군의경우안전백호탕투여전 T3 정상소견을보인환자비율이 0% 에서치료 1, 2, 3개월째 46.4%, 46.4. 39.2% 로유의하게증가하였으며 (P<0.001), free T4는투여전 7.1% 에서치료시작 1, 2, 3개월째 46.4%, 42.9%, 39.3% 로유의하게증가하였다 (P<0.001). TSH는투여전 3.6% 에서치료시작 1, 2, 3개월째 10.7%, 14.3%, 14.3% 로증가하였으나통계적유의성은없었다 (Fig. 2). 복합군의경우 T3가안전백호탕투여전 46% 에 서 1개월째 62.3% 까지증가하였다가 (P=0.06) 이후단일군의수준으로유지되었으며, free T4 역시투여전 52% 에서 1개월째 60.7% 까지증가하였으나이후단일군수준인 46.4% 으로유지되었고, TSH 는안전백호탕투여전 21% 에서 1, 2, 3개월째 24.6%, 21.3%, 19.6% 로단일군에비해높은관해율을보였으나통계적유의성은없었다 (Fig. 2). 그레이브스병의주요발병원인이자재발에영향을주는것으로알려진 TSH 자가항체인 TBII 이정상소견을보인비율은단일군의경우안전백호탕치료전 3.6% 에서치료후 1, 2, 3개월에각각 14.3%, 14.3%, 17.8% 로증가되었으며, 복합군의경우에도치료전 15% 에서 16.4%, 26.2%, 22.9% 로증가하는양상을보였다 (Fig. 2). 14
이병철 한양희 신선미 안세영 조충식 Fig. 2. The remission rate of thyroidal hormones and autoantibodies by Ahnjeonbaekho-tang treatment. Combination-Tx Single Tx : discontinue anti-thyroidal drug and switch to Ahnjeonbaekho-tang single treatment, Single Tx : started with Ahnjeonbaekho-tang single treatment, *** : P<0.001 compared to Single-Tx, ### : P<0.001 compared to 0 week 4. 안전백호탕의임상증상개선효과내원한그레이브스병환자의주된방문사유가임상증상미개선이었으므로, 호소하는주요임상증상인심계, 열불내성, 피로감, 발한증가, 갑상선종대등에대한안전백호탕투여로인한임상증상개선효과를 Visual analogue score(vas) 로평가하였다. 단일군의경우심계, 피로증상이안전백호 탕투여후투여전에비해유의하게감소하였으나 ( 심계 : P<0.001, 피로 : P<0.05), 열불내성, 갑상선종대는유의한변화가없었다 (Fig. 3). 복합군의경우심계, 피로, 열불내성증상이안전백호탕투여후투여전에비해유의하게감소하였으나 ( 심계 : P<0.001, 피로 : P<0.001, 열불내성 : P<0.001), 갑상선종대증상은유의한변화가없었다 (Fig. 3). 15
Fig. 3. The change of clinical symptoms by Ahnjeonbaekho-tang treatment. Combination-Tx Single Tx : discontinue anti-thyroidal drug and switch to Ahnjeonbaekho-tang single treatment, Single Tx : started with Ahnjeonbaekho-tang single treatment, ### : P<0.001, ## : P<0.01 compared to 0 week 5. 안전백호탕효능과임상적특성과의상관성분석안전백호탕투여로인한 T3 수치감소와상관관계를보이는임상적특성인자를분석한결과그레이브스병유병기간이짧을수록 (R 2 =0.061, P=0.021) 항갑상선제제복용을하지않고내원한경우 (R 2 =0.1868, P<0.001) 에서 T3가더많이감소되는상관성을보였으며, free T4 수치감소역시그레 이브스병유병기간이짧을수록 (R 2 =0.1537, P<0.001) 항갑상선제제복용을하지않고내원한경우 (R 2 =0.2433, P<0.001) 에서더높은감소를보였다 (Fig. 4). 그외성별, 나이, TSH, TG-Ab, TPO-Ab, TBII 등자가항체등과는상관관계가관찰되지않아안전백호탕이주로 T3, free T4에작용하는것으로나타났다. 16
이병철 한양희 신선미 안세영 조충식 Fig. 4. The correlation between thyroidal hormones by Ahnjeonbaekho-tang treatment and clinical characteristics. 6. 안전백호탕치료안전성평가안전백호탕투여에대한임상적안전성평가를위해일반혈액학검사및생화학검사를시행하였다. 그결과간기능관련생화학검사에서단일군, 복합군모두 AST, ALT, GGT 항목에서안전백호탕투여전과투여 3개월후유의한변화가관찰되지않았으며, 복용기간내내모든피험자에서정상범위를유지하였다 (Table 4). 신기능관련검사에서도단일군, 복합군모두 BUN 및 Creatinine 항 목에서안전백호탕투여전과투여 3개월후유의한변화가관찰되지않았으며, 복용기간내내모든피험자에서정상범위를유지하였다 (Table 4). 일반혈액상검사에서도단일군, 복합군모두 WBC, RBC, Platelet, Hemoglobin, Hematocrit 항목에서안전백호탕투여전과투여 3개월후유의한변화가관찰되지않았으며, 복용기간내내모든피험자에서정상범위를유지하였다 (Table 4). 17
Table 4. The Change of Liver, Renal Functions and Common Blood Counts by Ahnjeonbaekho-tang Treatment Single Tx Baseline 3 mon P value AST (U/L) 25.5±6.10 23.62±2.80 N.S. ALT (U/L) 28.73±12.54 27.26±4.40 N.S. GGT (U/L) 24.42±6.40 29.00±12.12 N.S. BUN (mg/dl) 11.99±1.58 12.25±2.06 N.S. Creatinine (mg/dl) 0.53±0.12 0.62±0.16 N.S. WBC ( 10 3 /ul) 6.03±0.88 6.37±0.78 N.S. RBC ( 10 6 /ul) 4.77±0.22 4.79±0.27 N.S. Hgb (g/dl) 13.63±0.43 13.57±0.53 N.S. Hct (%) 40.80±1.56 40.60±1.72 N.S. Platelet ( 10 6 /ul) 295.18±39.89 306.64±34.00 N.S. Combination-Tx Single Tx Baseline 3 mon P value AST (U/L) 24.85±4.69 26.56±5.08 N.S. ALT (U/L) 25.77±7.39 26.91±9.03 N.S. GGT (U/L) 34.72±13.87 23.83±5.07 N.S. BUN (mg/dl) 11.12±1.50 11.5±1.97 N.S. Creatinine (mg/dl) 0.51±0.10 0.46±0.08 N.S. WBC ( 10 3 /ul) 6.28±1.57 6.12±0.91 N.S. RBC ( 10 6 /ul) 5.04±1.21 4.69±0.31 N.S. Hgb (g/dl) 13.51±0.65 13.13±1.24 N.S. Hct (%) 39.94±3.47 39.85±3.03 N.S. Platelet ( 10 6 /ul) 275.43±40.02 299.44±57.21 N.S. Combination-Tx Single Tx : discontinue anti-thyroidal drug and switch to Ahnjeonbaekho-tang single treatment, Single Tx : started with Ahnjeonbaekho-tang single treatment Ⅳ. 고찰그레이브스병은 TSH 이외에 TSH 수용체자가항체에의해갑상선을자극하여과잉의갑상선호르몬이지속적으로생성되는것으로알려져있다 2,3. 따라서갑상선기능검사상혈청 TSH 감소와혈청총 T3, T4 및유리 T3, 유리 T4의증가가나타나며, 자가항체검사에서 TSH 수용체항체 (TR-Ab), 항갑상선과산화효소항체 (TPO-Ab), 항타이로글로불린항체 (TG-Ab) 가검출된다 1. 그레이브스병의경우 TR-Ab 는 90~100%, TPO-Ab 는 80~90% 이상, TG-Ab 는약 40% 이상에서양성을나타내는것으로보고된다 9. 그레이브스병에대한서양의학적치료법은항갑상선제를위주로한약물요법, 방사성요오드 ( 131 I) 요법, 갑상선절제술의세가지이며각각의장단점이있어어느방법이절대적으로우수하다고는할수없다 2,3. 그레이브스병환자의일차치료법으로는각나라별차이가있는데, 우리나라를포함한아시아국가와유럽은 75~90% 가항갑상선제를선호한반면, 미국에서는 72% 가방사성요오드요법을선택한다는보고가있다 12. 국내에서방사성요오드요법을시행한환자의 70% 가항갑상선제를먼저투약하였으나치료후재발되었거나투약기간이길어진경우또는부작용으로투약이중지된경우인데 6, 이처럼방사성요오드요법이항갑상선제치료로효과를거두지못하는환자들에게시행되는이차적방법으로선호되는이유는장기적으로방사성요오드에의한갑상선파괴로인한갑 18
이병철 한양희 신선미 안세영 조충식 상선기능저하증이필연적이기때문이다 7. 따라서항갑상선제또는방사성요오드부작용이나저항성을보이는그레이브스환자들에게한의학적치료로갑상선기능의개선을가져온다면방사성요오드요법으로인한이차성갑상선기능저하증의문제를해소시킬수있다. 실제본연구에서한방치료를위해내원한환자의상당수가항갑상선제제치료실패및부작용으로인한방사선요오드요법을권유받은경우였다. 또한내원당시항갑상선제제를복용중이었던그레이브스병환자의경우항갑상선제제감약요법및복용중단후 wash-out 기간에해당하는안전백호탕투여 1개월째의갑상선호르몬관해율이 free F4 기준 60.7% 까지증가된점을볼때향후저용량의항갑상선제제와안전백호탕의병용투여가이러한항갑상선제제저항성, 부작용, 재발등으로방사선요오드요법을시행해야되는환자에게적용가능할것이며이를위한추가연구가필요하리라여겨진다. 본연구에서안전백호탕투여이후갑상선의유의한개선효과가관찰되었는데이는기존의항갑상선제저항성및부작용을호소하는그레이브스병환자에서갑상선호르몬수치정상화와임상증상의개선에유의한효과가있다는보고와일치한다 10. 또한安全白虎湯이 camp 발현억제를통해갑상선세포증식과 DNA합성억제및 camp 발현과 TG mrna 발현조절을통해 T4합성을억제한다는작용기전보고처럼 11, free T4를포함한갑상선호르몬의개선효과가뚜렷이관찰되었다. 특히기존보고에는없었던그레이브스병최초진단환자에서의갑상선호르몬개선효과를볼때안전백호탕은항갑상선제제부작용환자뿐아니라그레이브스병초기부터단독으로적용할수있는치료법으로여겨진다. 또한그레이브스병으로진단받고항갑상선제제를복용하고있던환자들에서항갑상선제제중단후안전백호탕단독투여만으로도갑상선기능수치가이전상태로유지되고있음을확인하였다. 이는 항갑상선제제의복용을안전백호탕투여로대체할수있음을보여주는것이라고할수있다. 특히항갑상선제제복용에도불구하고개선되지않았던심계, 피로, 열불내성등의임상증상이안전백호탕으로개선되는효과를보임으로써갑상선호르몬과임상증상을동시에개선시킬수있는보다효과적인치료법으로응용될수있을것으로여겨진다. 다만임상증상개선효과가항갑상선제제를복용중이었던환자에게서더우수한결과를보인점을볼때향후저용량의항갑상선제제와안전백호탕의병용투여가임상증상개선에더효과적일것으로여겨지며이를위한추가연구가필요하리라사료된다. 그레이브스병의관해율과관련하여일반적으로항갑상선제제치료기간이길어질수록관해율이높아지는것으로인정되어최소 12개월에서최대 24 개월정도항갑상선제를투여되고있으며, 그이상지속적으로항갑상선제의투여가필요한경우에는방사성요오드또는수술이고려된다. 또한그레이브스병의재발율과관련하여실험실적요인으로 TSH 수용체항체 (TR-Ab), 즉 TBII가주요예후판정인자로여겨지는데, 항갑상선제제치료종료시점에 TBII가소실되어없는경우에는관해율이 40~80% 에달하나치료종료시에도 TBII의활성이남아있던경우에는 60~90% 정도에서재발하는것으로알려져있다 9. 본연구에서의상대적으로짧은안전백호탕투여기간으로그레이브스병의관해율과재발율을평가하는데한계가있으나, 안전백호탕투여이후 TBII 관해율이꾸준히증가하는경향성을보여장기간의안전백호탕투여가 TBII 개선에긍정적으로작용될것으로여겨지나이는추후장기간의임상연구를통해밝혀져야될것이다. 안전백호탕투여로인한 T3, free T4, TSH 등갑상선호르몬개선효과와임상적특성에대한상관성분석에서안전백호탕은주로 T3, free T4에작용하며이러한효과는그레이브스병유병기간이 19
짧을수록, 그리고항갑상선제제복용을하지않고내원한경우에보다효과적인것으로나타나안전백호탕단독으로그레이브스병진단초기부터적극적으로투여하는것이안전백호탕의항갑상선호르몬효능을극대화시키는투여방법으로여겨진다. 그러나갑상선호르몬관해율측면에서항갑상선제제와안전백호탕병용투여기간에관해율이최고치를보인점을볼때항갑상선제제와안전백호탕의그레이브병진단초기부터장기간병용투여하는것이보다효과적일것으로여겨진다. 또한 3개월간의안전백호탕투여로인한간기능및신기능, 그리고일반혈액학분석등모든지표에서유의한변화가관찰되지않았으며, 복용기간내내모든피험자에서정상범위를유지하여장기복용따른위험성은존재하지않는것으로여겨진다. 본연구를통해안전백호탕치료가최초진단된그레이브스병뿐아니라항갑상선제저항성및부작용이있는그레이브스병환자및방사선요오드요법대상환자에게효과적인치료방법임이확인되었다. 그러나본연구가전향적무작위배정임상시험이아니라기존의환자들의임상자료를토대로한후향적연구이며추적조사기간이 3개월정도로짧아향후대조군을포함한장기간의무작위배정임상시험을통한효능및장기예후에대한검증이필요할것으로여겨지며, 또한항갑상선제제와안전백호탕의병용투여에대한비교임상시험이필요할것으로사료된다. Ⅴ. 결론최초진단그레이브스병환자에안전백호탕단독투여가갑상선호르몬과임상증상이유의하게개선되는효과를보였다. 항갑상선제저항성및부작용이있는그레이브스병환자에안전백호탕투여는갑상선호르몬과임상증상을유의성있게감소시켰다. 항갑상선제제저항성, 부작용, 재발등으로방사 선요오드요법을시행해야되는환자에게항갑상선제제와안전백호탕의병용투여가갑상선호르몬과임상증상개선에효과적이며이를위한추가연구가필요하리라여겨진다. 안전백호탕투여는간기능신기능을포함한혈액학적지표에변화를나타내지않아안전성이확인되었다. 감사의글본논문은한약진흥재단한의표준임상진료지침개발사업단 (HI16C0275) 한의약치료기술공공자원화사업정보화단계연구 ' 의지원을받아수행된연구결과입니다. 참고문헌 1. Cho BY. The autoimmune pathology of thyroid disease. The Journal of the Korean Medical Association 1993;36:31-9. 2. Min HG, Choi YG, Go CS, Heo GB, Lee TH, Lee HG. Endocrinology. Seoul: Korea Medical Book Publishing Company; 1999, p. 269-90. 3. Cho BY. Clinical Thyroidology. Seoul: Korea Medical Book Publishing Company; 2005, p. 277-335. 4. Cooper DS. Antithyroid drugs in the management of patients with Graves' disease: an evidence-based approach to therapeutic controversies. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(8):3474-81. 5. Gung SS. Progression of renal diseases and antihypertensive treatment. Korean journal of internal medicine 2004;66(2):108-19. 6. Park HY. Therapeutic Response to Radioactive Iodine Treatment in Graves Disease. Endocrinology and metabolism 1999;14(4):679-87. 20
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