임상시험연구방법론 1. 과학연구 2. 임상연구 2.1. 제1단계 : 연구과제의확립 2.2. 제2단계-제3단계 : 연구의설계및방법론선정 2.2.1. Ecological Study 2.2.2. Cross-Sectional Study 2.2.3. Case-Control Study 2.2.4. Cohort Study 2.2.5. Randomized Clinical Trial(RCT) 2.3. 임상시험과임상시험윤리 2.4. 규정의적용과범위 3. 사례연구 3.1. 연구의정의, 피험자의정의와규정에의한사례판단 3.1.1. 사례 1 3.1.2. 사례 2 3.1.3. 사례 3 3.2. 구체적사례에대한판단
1. 과학연구 일반적으로과학연구에는이론또는아이디어의수립, 계획그리고분석이라는일련의체계적인방법과그절차가필요하다. 양적또는질적데이터를수집하고연구를설계하여결론에이르는과정에서논리적근거가충분히확보된연구과정이있어야한다. 다음의도표는이러한연구의방법적절차를아홉가지과정으로설명하고있다. 연구의내용이나성격에따라일부는겹치거나차이가있을수는있으나, 이아홉가지과정을다시분류하여일반적인연구에서는 연구과제의확립-연구의설계-방법론선정-데이터분석-커뮤니케이션 과같이 5단계로보여주고있다. 1) 2. 임상연구 : 과학연구과정도입 2.1. 제1단계 : 연구과제의확립임상연구에서의연구과제도출이란 적응증에관련하여어떤의약품을개발할것인가 라는질문으로갈음할수있다. 이는신약개발과정중특히 신약후보물질을도출하기위한탐색 의과정에서이루어진다. 이단계에서는목적효능, 작용기전등의의약학적개발목표를설정하여개발대상물질을선정하는데후보물질도출의가장첫단계인 Target ID 설정에해당한다. 신약후보물질도출의탐색과정은다음과같다. 1) Portney, L.G., Watkins, M.P., Foundation of clinical research; Application to Practice, 2nd ed., Prentice Hall Health, 2000. 1
ⅰ. Target ID 설정 ⅱ. 생물학적분석 (Biological Assay) : 화학적구조합성 ⅲ. In Vitro Screening ⅳ. 구조변경 (Structure Modifications) : 동물모델을이용한생물학적분석 ⅴ. In Vitro/ In Vivo Screening ⅵ. 후보물질도출 즉, 탐색에서 PMS에이르는신약개발의전체적인과정에서볼때에, 탐색과정이연구과제를도출하는단계이다. 그러나탐색과정만을두고연구과정을도식화한다면탐색물질도출단계에서사실상과학연구의모든절차가일차적으로수행된다. 후보물질을도출하기위해연구과제를확립하는과정에서 1단계의마지막절차인 가설의수립 단계가 Target ID 설정이완료된상태로볼수있다 (ⅰ). 가설수립후 2단계연구설계과정을거친후에관련된데이터를수집하여연구를수행할방법을모색하고 (3단계), 생물학적분석을비롯한후보물질도출완료단계가과학연구의 4단계인데이터분석단계에해당한다 (ⅱ~ⅵ). 마지막으로이과정을마친해당후보물질이전임상시험단계로진입할수있는지결정하는단계가연구결과보고의단계라고할수있다. 또한이단계를전임상시험에서의새로운과학연구절차로진입하는첫단계로설정할수있다. 마찬가지로전임상시험에서 PMS에이르는모든과정에도개별적인전체과학연구과정이포함된다. 신약개발과정에서천문학적인개발비용이필요한것은연구과제를확립하는일차적인단계안에하나의전체적인과학연구과정이포함될수있기때문이다. 2.2. 제2단계-제3단계 : 연구의설계및방법론선정연구의설계과정에서는연구계획서를작성하고표본을선정한다. 특히표본을선정하는과정에서역학연구방법이도입된다. 임상시험에서역학연구방법은다섯가지로구분할수있다. ( : Liver Cancer, D : Drinking) 2.2.1. Ecological Study 대표적인상관관계에대한연구 (Correlational Study) 인생태학적연구는다른연구방법에비하여연구의정확도가상대적으로가장낮다. 발생률 Drinking 2
2.2.2. Cross-Sectional Study 하나의표본을이용하여통계를산출하는연구로, Selection Bias가발생할가능성이높다. D 2.2.3. Case-Control Study 적응증을지닌있는표본을모집하여원인과의역학관계를조사하는연구로, Informational Bias가발생할가능성이높다. D 2.2.4. Cohort Study 적응증발현의원인을비교하여조사하는연구로, Confounding이발생할가능성이높다. D 3
2.2.5. Randomized Clinical Trial(RCT) 임상시험에서수행하는역학연구중에서정확도가가장높으며 Bias 발생률이가장낮다. D 2.3. 임상시험과임상시험윤리미국의연방규정은 연구 를다음과같이정의한다. 연구란일반화할수있는지식을도출하거나기여할수있도록설계된체계적인조사를말한다. 체계적인조사는연구개발, 시험및평가를포함한다. 2) 미국의연방규정은 피험자 를다음과같이정의한다. 피험자란연구자가다음각호의데이터를얻고자하는대상인살아있는사람을말한다. 1 사람과의중재작용 (Intervention) 이나상호작용 (Interaction) 을통하여얻어지는데이터 2 확인 (Identifiable) 이가능한사적인정보 (Private Information) 3) 45 CFR의 46.102에서, 중재작용은연구목적의의약품처방, 치료행위를포함하며상호작용은인터뷰와의사소통등의행위를포함한다고규정한다. 따라서 1호의중재작용과상호작용은의료현장에서일어나는모든행위와작용을의미하며위의정의에서규정하는데이터란의료기록 (Chart) 을의미한다. 즉, 피험자는투약, 시술등직접적인접촉을통하여연구에참여하는사람만을의미하는것이아니라, 직접사람과접촉을하지않는의무기록을포함한각종개인기록의조사및통계등도포함한다. 연구 에대한정의는임상시험이수행되는목적을설명한다고볼수있다. 즉 일반화할 2) U. S. Code of Regulation, 45 CFR 46.102 (d); Research means a systematic investigation, including research development, testing and evaluation, designed to develop or contribute to generalizable knowledge. 3) U. S. Code of Regulation, 45 CFR 46.102 (f); Human subject means a living individual about whom an investigator(whether professional or student) sonducting research obtains (1) Data throough intervention or interaction with the individual, or (2) Identifiable private information. 4
수있는지식 이아는연구에대해서는임상시험을수행할수없다는것을의미한다. 모든임상시험의당위성에대한판단에앞서가장중요한것은해당임상시험이연구인가아닌가를살피는것이다. 이는연구의정의를기준으로판단할수있다. 피험자를보호하기위한각종규정이마련되기이전에역사적으로임상시험은인류의과학발전과정과더불어수행되어왔다. 하지만비윤리적인임상시험으로인한피해에대한인식이전세계적으로확산되면서임상시험에서의윤리적인필요성이대두되었다. 피험자 에대한정의는이로인해법률화되었다. 즉, 임상시험윤리란임상시험이수행되는과정에서피험자를보호하기위한방법론이라고할수있다. 해당임상시험에피험자가있는가없는가를살피는기준은중재작용, 상호작용그리고사적인정보의포함여부이다. 이기준에따라서임상시험의윤리적인측면을판단하도록유도하는것이피험자에대한현재의규정이다. 임상시험에있어서과학과윤리와의관계는다음과같이표현된다. 과학적이지않은것은윤리적이지않다. 2.4. 규정의적용과범위연구과정의방법론을계획하고절차를준수하기위해서는임상시험관련규정에대한인식이필수적이다. ICH-GCP는신약개발단계에서요구되는전임상및임상시험자료와임상개발과정의개념적변화를가져온국제임상시험통일화방안이다. 특히이규정은 IRB와연구자, 의뢰자평가에대한구체적인기준을제시하였으며, 의약품에대한연구와행정적승인제도에대한지침이되고있다. 전세계적으로통일된기준을제공하여각나라에서수행된임상시험데이터의신뢰성을확보가는데목적을두고있으며또한상호수용성을증진시키는목적또한가지고있다. 신약개발에대한국내규정인 KGCP 또한 ICH-GCP에기준을두고있다. 임상시험에관련된미국식약청 (FDA) 의규정은시판허가를필요로하는의약품에대한규정으로, 의약품과의료기기, 생물학적제재만이대상으로하고있다. 우리나라의경우와달리건강식품등은 FDA 승인절차를필요로하지않으며장기이식과같은수술법은의료기기범주에포함된다. 우리나라의경우새로운수술법에대한명확한규정이없어서각 IRB가개별적인규정을두도록하고있다. 미국보건복지부 (HHS) 는연방규정 Title 45의 Part 46에서임상시험에관련된규정을정하고있다. HHS의연방규정은 피험자가있는모든연구에대한규정 으로정의할수있다. 임상시험을수행할때, 임상시험절차는 ICH-GCP를따르고각단계에서의승인절차는 FDA의연방규정을, 피험자보호에대한사항은 HHS의규정을준수해야한다. 하지만각각의규정들이독립적인영역을정하고상관관계를가지지않는것이아니라상호보완되거나상충하는영역을가지고있다. 5
3. 사례연구 3.1. 연구의정의, 피험자의정의와규정에의한사례판단 3.1.1. 신경과전문의 A는사람에게긍정적영상과부정적영상을보여주었을때, 어느상황에서뇌활동이증가하는가를연구하기위하여후배의대생을대상으로기능형자기공명장치 (fmri) 를이용한연구를하려고한다. 1 연구인가? 2 피험자가있는가? 3.1.2. 한의료기기회사에서, 자사에서개발하여식약청의허가를받아사용중인의료기기의기능향상과연구를위해이의료기기를사용한환자의의무기록을검토하여기기관련의학적데이터를수집하고자한다. 이를위해이회사는한대학병원교수에게이연구를의뢰하였다. 1 연구인가? 2 피험자가있는가? 3.1.3. 아동폭력을연구하는아동심리학자 B교수는서울의한초등학교를대상으로하여폭력성향이있는어린이가있는교실에비디오카메라를설치하고해당어린이의행동을관찰하는연구를하고자한다. 1 연구인가? 2 피험자보호는어느수준으로이루어져야하는가? 3.2. 구체적사례에대한판단 AIDS 치료법이나타나기훨씬전인 1983년, 23세의청년 Paul Sergio는 AIDS 증상들을경험하기시작했다. 그는즉각적으로치료법을구하기시작했지만효과가증명된의약품을찾을수없었다. 1986년 Sergio는 AIDS 임상시험단체를통한 AZT(Azidothymidine) 임상시험이수행되리라는것을알았다. 이시험은이중맹검의위약대조시험으로서, 이시험에서 6
절반의피험자는활성약물을받고나머지는비활성의설탕을받는것이었다. 이시험은활성약물이질병에효과가있는지를알아낼수있도록설계되었으며, 이시험의다음단계시험은그약이효과가있는경우그효과가증상을억제함으로써환자에게이익을줄수있는지를알아내기위해서필요했다. 시험참가의기준은피험자가일정수준의 CD4 세포 4) 들을가져야하며, 점막조직감염이나체중감소혹은부어오른임파선을가져야하며, 일정한면역반응피부시험에비반응성을보여줘야한다는것이었다. Sergio는처음두조건을만족시켰으며세번째조건을만족시키는지는미심쩍었다. 병원에서간호사는 Sergio의왼쪽팔뚝에네개의주사바늘을꽂았고, 각주사바늘마다주사된항원들에대응하는구멍의위치에숫자를적었다. 만일그위치에염증이생긴다면그것은아직면역체계가기능하고있으며 Sergio는연구에서제외될것임을뜻했다. Sergio가이연구에참여할수있도록한친구가 Sergio의오른쪽팔뚝에네개의숫자들을적어주었고병원에서이오른쪽팔을간호사에게보여주었다. 간호사는아무면역반응도발견하지못했기때문에그가임상시험에참여할자격이있다고표기하였다. 일단연구에피험자로등록되자 Sergio는자신이활성약물을받을수도있고위약을받을수도있다는사실을깨달았다. 그는자신이어떤약물을받았는지알아내려는바람에서자신이받은약을 Midnight Chemist( 법을벗어나서작업하는독학화학자 ) 에게맡겼다. 이화학자는 Sergio에게어떤약인지를말해줄수는없었지만, 임상시험에참여한다른피험자와약을절반씩교환하도록제안하였다. Sergio는그러한교환이비도덕적이라고생각하여꺼렸지만그화학자는 다른사람들은잠재적으로그들의생명을구할수도있는약물을받는반면에, 그렇지못한사람들이얼마나빨리죽는지확인하려고절반에게 1~2년간설탕만주는그들의도덕성이더욱올바르지않다 고말하였고또한이연구로인해피험자들이기회감염 5) 을막아줄다른약물들을복용하지못하게하기때문에역시도덕적이지못하다고주장하였다. 결국 Sergio는임상시험과정동안다른피험자와절반의약을교환하였다. 1 연구인가? 2 임상시험에서피험자등록제외기준을사용하는것이정당한가? 3 위와같은위약대조연구에참여하는것이비윤리적인이유는무엇인가? 4 피험자들이실행한속임수는정당한가? 연구자들은피험자들이이러한속임수를쓰지못하도록통제할수있는가? 5 이연구에는어떠한연구방법이필요한가? 4) T 세포라고도불리며, 인체면역계통에서조절자의역할을담당한다. HIV 바이러스는 CD4 세포에침입하여이세포를자신의증식공장으로만들고, 동시에 CD4 세포수를급격히감소시켜면역기능을떨어뜨린다. 5) 기회감염 (Opportunistic Infection) 이란면역체계가정상적으로작동하지않을때발생하는감염을말한다. HIV 는시간이경과하면서면역체계에손상을가함으로써저항능력을약화시킨다. 따라서건강한면역체계를가진경우에는쉽게치료가되지만, AIDS 환자일경우에는바이러스나박테리아같은병원균이인체에침입했을때면역체계가저항하지못하여생명의위협을받게된다. 여러약품들이감염을치료하거나예방할목적으로이용되고있으나, 대부분의에이즈환자들은반복되는감염으로신체의약화가가속화됨으로써결국사망에이르게된다. 7