저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (lichenification) 및피부감염등을보이는만성난치성염증성피부질환이다. 그원인은선천적인요인 ( 유전적인요인 ) 과후천적인요인으로나눌수있다. 유전적인요인으로 filaggrin의유전자변이 (gene mutation) 등이있고, 후천적인요인으로는다양한유발물질의자극과면역학적인요인등이있다. 이들요인들과피부장벽 (skin barrier) 의손상은서로복잡한상호작용의하여발생한다. 아토피피부염에서가장주요한증상인가려움증의정의는 긁고싶은충동을불러일으키는유쾌하지못한지각증상 이며, 이러한충동은가려움증을일으킨부위로손이가서그부위를긁게만든다. 이는자극원 (pruritogen) 에서시작한가려움증이감각신경 (sensory nerve) 말단수용체를통해척수를거쳐대뇌로이어지는가려움증경로가대뇌피질의운동영역에서긁기 (scratching) 라는행동으로유발시키기때문이다. 따라서, 긁기는가려움증을유발시킨자극원을제거하는효과적인행동이라할수있다. 현재아토피피부염을 100% 완치시킬수있는방법은없다. 따라서, 치료방법으로는피부를보호해주는 기본적인방법과피부에대한수분공급및소양감을감소시키기위한대증요법, 피부염에대한치료, 유발 인자의확인및제거하는방법들이있다. 약물치료에는국소스테로이드제와국소칼시뉴린억제제가주로사용되고있다. 그중국소스테로이드제는가장강력한효과를나타내는약제이다하지만, 지속적으로사용할경우에는심각한문제를일으킬수있다. 부작용은연고의강도, 도포부위, 밀폐유무, 도포면적등과관계가있다. 소아, 특히, 영유아는체중에비해체표면적이넓으므로스테로이드제가전신으로흡수되어부신억제와같은부작용이나타날가능성이크며, 기저귀착용부위는밀폐가되므로흡수율이높아질수있다는것을염두에두어야한다. 반면, 국소칼시뉴린억제제는기존의치료방법에보충적으로사용하거나, 국소스테로이드제와달리장기간사용시에도비교적
2/26 부작용의가능성이적으므로병변재발의예방목적으로장기간에걸쳐사용할수있다. 최근신약들이소개되고있다. 먼저, Crisaborole( 제품명 : 유크리사 2% 연고, Eucrisa R ) 은최초의국소 PDE-4 억제제 2% 연고로서 2세이상의경도에서중등도아토피피부염 에 1일 2회도포연고제로승인되었고, 국내에는아직소개되지않았다. 또한 Dupilumab( 제품명 : 듀피젠트프리필드주, Dupixent R ) 은최초의생물학적제제인 IL-4Rα 억제제로 2017년 3월미 FDA와 2018년 3월국내에서 국소치료제로적절히 조절되지않거나이들치료제가권장 되지않는중등도에서중증아토피피부염성인환자의치료. 이약은 단독으로또는국소코르티코스테로이드와병용으로투여 에승인되었다. 지금까지아토피피부염에사용하는치료약제가부족한상황에서이들두약제들의등장은아토피피부염 치료의새로운전화점이될것으로기대해본다. 아토피피부염 (Atopic dermatitis, AD) 정의 아토피피부염은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (lichenification) 및피부감염등을보이는만성난치성염증성피부질환이다. 그원인은선천적인요인 ( 유전적인요인 ) 과후천적인요인으로나눌수있다. 유전적인요인으로 filaggrin 의유전자변이 (gene mutation) 등이있고, 후천적인요인으로는다양한유발물질의자극과면역학 적인요인등이있다. 이들요인들과피부장벽 (skin barrier) 의손상은서로복잡한상호작용의하여발생한다. 따라서, 표피를구성하는구조단백, 지방, 단백분해효소또는분해억제효소등의이상에의한피부장벽의 손상과이로인한외부항원의침투증가및 Th1/Th2 면역반응의균형에의한면역조절이상 (immune dysregulation) 이원인이라할수있다. 이러한아토피피부염의임상양상은매우다양하며나이에따라차이가있는데유아기에는뺨이나이마, 두피등에호발하고진물 (oozing) 이나가피형태의급성습진성병변의양상을흔히나타나는반면소아기로가면서팔꿉앞부위, 오금부등의굽힘쪽에병변이뚜렷해지며, 건조증의형태로나타나는경우가많다. 또한사춘기와성인기로가면서는간찰부위, 목뿐아니라안면과손에도흔히침범하고양진 (prurigo) 과태선화가관찰된다.
3/26 발병의가설 발병의가설은아토피피부염의시작이 INSIDE( 피부안 ) 이냐 OUTSIDE( 피부밖 ) 이냐에따라구분된다. 원래아토피피부염는면역이상에의한염증반응에초점이맞추어져있었지만모든환자에서알레르겐에대한감작을비롯한면역반응의이상이나타나는것이아니기때문에피부장벽기능의손상도초기아토피피부염의발병기전으로도제기되었다. INSIDE->OUTSIDE는일차적인면역학적이상으로인해특정알레르겐에대한 IgE 감작이일어나혈청 IgE를상승시키고제2형보조 T 세포 (Th2 cell), 수지상세포, 호산구등의활성화에따른염증반응의결과로피부장벽의이상을초래한다는가설이다. 즉 Th2 세포에서분비된 IL-4는피부장벽의손상시세라마이드의회복을억제하고 IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 등은피부장벽의주요구성단백인 filaggrin, involucrin, loricrin 등의발현을감소시킨다. 또한 Th2 세포면역반응이외에 IL-17, IL-22 등도피부장벽의손상을초래한다는보고가있다. Inside Outside Theory( 출처 : www.epiceram.ca) OUTSIDE->INSIDE 는일차적으로피부장벽의주요구성성분인 filaggrin 의이상을일으키는유전적변이 가선행되고그로인해면역학적변화가발생한다는가설이다. 즉, 피부장벽이손상되면외부의자극원이침투
4/26 하여염증성싸이토카인 IL-1, TNF-α, GM-CSF 등의생성과분비를일으켜염증반응이발생한다는점 이다. Outside-Inside Theory( 출처 : www.epiceram.ca) 또한피부장벽의손상은 Th2 염증반응을일으키며호산구의침윤과함께 TARC(thymus activation regulated chemokine) 와 RANTES(regulated on activation, normal T cell expressed and secreted) 의발현을증가시키게된다. 그외에도아토피피부염에서중요한싸이토카인인 TSLP(thymic stromal lymphopoietin) 의발현이 PAR2의활성화에의한다는보고도이러한가설을뒷받침하고있다. 종합해보면, INSIDE 의면역이상에의한염증반응과 OUTSIDE 의피부장벽손상과의관계는서로독립적 이지않고유기적으로연결되어있음을알수있으며일방적인관계가아니라상호피드백을통해증폭되는 악순환의고리를형성하고있다고할수있다. 표피의항상성 (Epidermal homeostasis) 산성도 (ph)
5/26 정상적인피부의각질층의산성도는여러기전을통해 ph 4.5~5.5를유지하고있다. 그기전에는첫째, 표피의과립층과각질층의경계선상에분비되는 phospholipase(spla2) 에의해 phospholipid가유리지방산 (free fatty acid) 으로대사되면서산성화가유지된다. 둘째, 나트륨-수소이온교환통로 (Na+-H+ exchanger 1) 에의한 H+ 이온증가에의해해과립층과각질층의경계부및하부의산성화가유지된다. 셋째, fillagrin이분해 생성된탈아미노화카르복실산인 urocanic acid(trans-uca) 에의해산성화가유지된다. 아울러표피의세라마이드에의한각질층의산성화도제기되고있다. 하지만, 아토피피부염에서의병변부위는비병변부위보다 ph가더높게측정되고, 증가된 ph는다양한경로로피부장벽기능을손상시키고단백분해효소의활성이증가하면서각질층의급격한탈락이일으킨다. 반대로, ph가증가되지않는건선에서는각질세포가적절히탈락되지못하고두껍게쌓이는증상이나타나게된다. 이는 ph에의해각질세포의탈락에관여하는단백분해효소의활성이조절되기때문이다. 또한, 각질층에서 ph 가증가하면세균, 효모, 진균류등감염에대한방어기능이저해되어이들병원체 의군락화가촉진되고, 항균펩타이드가감소되어피부감염이증가하게된다. 단백분해효소 (Protease) 각질세포의정상적인탈락은단백분해효소에의해각질교소체 (corneodesmosome) 가분해되면서이루어진다. 이러한단백분해효소는피부의산성도에따라활성도가조절된다. 단백분해효소에는 serine protease, cysteine protease, aspartate protease 등이있으며, serine protease를제외한효소들은산성상태에서최적의활성화를나타내고주로정상적인피부상태에서의각질세포의탈락을일으킨다. 이에반해, serine protease는피부염또는피부장벽손상등으로인해피부표면의 ph가지속적으로증가하면활성도가증가하여비정상적으로각질교소체의구성성분을분해함으로써각질층의응집력이상을일으키고결국각질세포의탈락을일으킨다. 한편, 인체의정상피부에는내인성단백분해효소저해제인 cystatin A 가과립층과각질층에존재하는데, 아토피피부염환자의피부에서감소되어있다. 이물질은땀으로도분비되어집먼지진드기나포도상구균에 의해생성되는외인성단백분해효소를저해하여피부를보호하는기능을가지고있다. 단백분해효소활성수용체 (Protease activated receptor-2, PAR-2) PAR-2 는각질세포, 비만세포, 혈관내피세포에존재하며다양한염증반응, 색소생성과피부장벽기능에
6/26 관여한다. 다양한단백분해효소에의해활성화된 PAR-2 는각질형성세포내칼슘농도의변화를유발하며, 층판소체의분비를억제함으로서표피투과장벽의손상을초래한다. 집먼지진드기와바퀴벌레의항원은자체가단백분해효소에활성도를가지며이는직접적으로피부장벽을손상한다. 따라서, 장벽기능에이상이있는경우집먼지진드기와바퀴벌레등다양한항원의투과를증가시켜면역반응을유발하여아토피피부염을악화시킴과동시에이러한항원자체가아토피피부염에서피부장벽의항상성유지를직접적으로방해한다. 피부장벽 (Skin barrier) 피부는인체의가장외부에존재하는기관으로체내수분을보호하고외부인자 ( 항원, 감염원등 ) 의침입을보호하는필수적인장벽기능을수행한다. 그중표피는약 80% 의수분으로구성되어있으며, 인체에서가장역동적인조직으로표피세포의형성, 분화및탈각과정이끊임없이반복되면서표피의항상성 (epidermal homeostasis) 을유지하고있다. 표피의주요구성세포는각질형성세포 (keratinocyte) 이며, 각질화 (keratinization) 과정은기저세포의분열 과정 -> 유극세포의합성및정비과정 -> 과립세포의자기분해과정 -> 각질세포의재구축 (remodeling) 과정을거쳐 최종적으로일어난다. 이러한각질형성세포의분화가비정상적으로일어나게되면피부장벽기능에결함이생기게되는데, 이는 피부건조를유발시켜아토피피부염등과같은만성피부염증질환을발생시킨다. 기능과역할 피부장벽은각질세포 (corneocyte), 각질세포외막 (cornified envelope), 각질세포간지질 (lamellar membrane lipid, intercorneocyte lipid), 각질교소체 (corneodesmosome) 로구성되며, 피부장벽에관련된단백질성분으 로는외피단백질 (envelope protein) 이있다. 과거에는피부각질층을구조적인기능에초점을맞춘 brick and mortar 로설명하였다. 즉, 각질형성세포가증식과분화를통해각질세포로변화되는과정중최종단계에서다양한단백질과지질이생성되며이렇게생성된각질층의구조와기능을 brick and mortar 이라한다. 이는약 40% 의단백질, 20% 의지질과수분으로이루어진각질층을각질세포는벽돌로, 각질세포간지질 (intercellular lipids) 을회반죽으로비유하였다.
7/26 하지만, 최근에는밀착연접 (tight junction), 랑게르한스세포 (Langerhans cell) 의항원제시반응에근거한새로운피부장벽의개념으로설명하고있다. 이에는공기-액체장벽 (air-liquid barrier) 으로서각질층에의한피부장벽, 액체-액체장벽 (liquid-liquid barrier) 으로서밀착연접단백질에의한피부장벽, 랑게르한스세포네트워크에의한면역장벽 (immune barrier) 이있다. 따라서, 피부장벽기능중물리적장벽기능은각질층, 밀착연접이담당하고, 화학적 생화학적장벽기능은 지질, 산성상태, 리소좀, 항균펩타이드 (antimicrobial peptide) 등이담당하고있다. 물리적장벽기능 1. 각질층 (Stratum corneum) 피부각질층은약 10 20μm 두께의구조물로서체내수분의손실방지와외부유해물질의침입을막아주는장벽기능에있어가장중요한역할을담당한다. 표피기저층 (stratum basale) 에서유래한각질형성세포가증식과최종분화를통해각질세포로변화하게되며, 각질세포는각질층내에존재하는다양한단백분해효소에의해궁극적으로탈락하게된다. 아울러, 각질층을구성하는대표적성분에는각질세포를연결하는단백질구조체인각질교소체와각질 세포를둘러싸고있는각질세포단백질외막 (cornified protein envelope) 과각질세포지질외막 (cornified lipid envelope) 등이있다. Epidermis( 출처 :www.biologiedelapeau.fr)
8/26 1) 각질세포 (Corneocyte) 표피 (Epidermis) 는기저층 (basal layer, Stratum basale), 가시층 (spinous layer, Stratum spinosum), 과립층 (granular layer, Stratum granulosum), 각질층 (horny layer, Stratum corneum) 의네층으로나눈다. 각질형성세포는표피세포의 95% 를차지하는구성성분이며기저층에서상층부인과립층으로올라갈수록최종분화과정을거치게된다. 분화과정을통하여각질형성세포내의케라틴중간미세섬유 (keratin intermediate microfilament) 가증가하고분화단백질이집중되어있는세포내소기관인각질유리과립 (keratohyalin granule) 과각질세포간지질및기타단백질이포함되어있는층판소체 (lamella body) 가형성된다. 각질형성세포가과립층에서각질층으로이동하면서납작한모양의핵이없는각질세포로변형되고케라틴 을포함한각질유리과립내의단백질이세포질내의다른단백질과교차결합되어각질세포를둘러싸는각질 세포외막이형성된다. 각질세포외막은약 10nm 두께의각질세포단백질외막 (cornified protein envelope) 과 5nm 두께의각질세포지질외막 (cornified lipid envelope) 으로이루어져있다. 각질세포단백질외막은물리적장벽의역할을담당하며 involucrin, loricrin, trichohyalin, small proline-rich proteins 등의단백질이교차결합되어형성된다. 각질세포지질외막은각질세포내에존재하는 involucrin을주축으로하는각질세포단백질외막을구성하는단백질이각질세포외부의지질중 ω-hydroxyceramide 와의공유결합으로연결되면서생성되는지질막이다. 각질세포지질외막은각질세포간지질의다중층상구조형성을유도하는비계 (scaffold) 역할을하면서완전한피부장벽구조를형성하도록한다. 각질세포외막과케라틴중간미세섬유를연결하는중요한역할을하는단백질중하나인 filaggrin 은최근 아토피피부염의유전적소인중하나로주목을받고있다.
9/26 Corneocyte( 출처 ; www.mdpi.com) 2) Filagrrin Filaggrin은정상적인피부에서전구체인 profilaggrin의형태로과립층의각질유리과립내에존재하다가최종분화과정에서단백분해효소에의해분해되고, 이후탈인산화를거쳐생성된다. Fillagrin은각질세포막을형성할때케라틴섬유 (keratin filament) 끼리서로응집하게하는접착제역할을하여이들이견고하게붙게하고여단단하고편평한구조를만들어피부장벽에서벽돌 (brick) 의역할을한다. Filaggrin은 peptidylarginine deiminase isoforms 1과 3에의해탈아미노산화가일어나면케라틴중간미세섬유에의한접착력이떨어지고분리된 filaggrin 단위체는 caspase 14, calpain, bleomycin hydrolase 등에의해최종분해산물인 pyrrocarboxylic acid(pca) 나 trans-urocanic acid(uca) 등의아미노산으로분해된다. 이들은천연보습인자 (natural moisturizing factor, NMF) 로서각질층의수화 ( 보습 ), 각질층 ph의정상화 ( 약산성유지 ), 투과장벽및각질층의견고함 (integrity/cohesion), 항균및항염작용등을한다.
10/26 Filaggrin( 출처 : www.tara.tcd.ie) 3) 표피지질 (Epidermal lipid) 층판소체는각질형성세포의최종분화를통하여나타나는세포소기관으로서가시층에서시작하여과립층에가장많이존재한다. 층판소체에는각질세포간지질을구성할지질성분, 지질성분의전구체, 지질전구체의세포외변환반응을촉매하는지질변환효소, 각질세포의탈락에관여하는단백분해효소와단백분해효소저해제, 항균기능을담당하는항균펩타이드등이포함되어있다. 이들지질및지질전구체는과립층과각질층경계부에서분비된후지질변환효소에의한세포외변환 과정을거치며특징적인다층지질막구조로배열된다. 각질세포지질은주로세라마이드, 콜레스테롤, 유리 지방산으로이루어져있으며, 각각이약 1:1:1 의몰비율로구성되어있다.
11/26 2. 밀착연접 (Tight junction) 밀착연접은상피세포에존재하며이웃한세포막의측면을서로고정시키고세포사이를통한수분의흐 름을방지하는기능을수행한다. 표피에서는과립층상부의각질형성세포막측면에존재하며두세포를고정 시키고형태를잡아주는역할을수행한다. 밀착연접을구성하는단백질에는막투과단백질 (transmembrane protein) 인 claudin 을비롯하여, occludin junctional adhesion molecule(jam), zonula occludens proteins(zo)-1, 2, multi-pdz domain protein 1, cingulin, symplkin 등이있다. Tight Junction( 출처 : www.biologywise.com) 다양한단백질중특히 claudin 의고리형태의구조는세포사이의공간을채우는형태로연결되어세포 간이동경로를효율적으로차단한다. 이러한밀착연접은피부장벽으로서각질층과상호보완적인기능을 수행하는것으로알려져있다. 화학적 생화학적장벽기능 피부는항균장벽의기능도갖고있다. 이러한기능은각질층내각질세포간지질의투과장벽기능과피부 표면의낮은산성도, 각질층내항균펩타이드 (anti-microbial peptide, AMP) 등에의해유지된다.
12/26 항균펩타이드 (AMP) 는선천성내재면역 (innate immunity) 을구성하는가장중요한요소중하나이다. 일반적으로항균펩타이드는비교적단순한구조로이루어진양이온성펩타이드 (cationic peptide) 화합물로서그람양성균, 그람음성균, 진균, 바이러스등에대한광범위한항균스펙트럼을지니고있으며, 그기전은완전히밝혀져있지는않지만일반적으로미생물의세포막을파괴하는작용기전을통하여항균력을나타내는것으로알려져있다. 또한후천성적응면역 (adaptive immunity) 을활성화시켜생체손상후상처회복기능에도관여한다. Antimicrobial Peptides( 출처 : www.sciencedirect.com) 항균펩타이드에는 human betadefensin, cathelicidin, lysozyme, RNase 7, elafin, psoriasin, dermcidin, adrenomedullin 등이있으며, 새로운항균펩타이드가지속적으로발견되고있다. 이러한항균펩타이드는주로층판소체를통해각질층으로분비되며정상피부에서는비교적낮은상태로유지되고있다가감염이나상처가발생하는경우발현이급격히증가하면서피부의항균력을증진하는기능을하게된다. 피부장벽결손 (Skin barrier defect) 피부장벽의결손은유전적인원인이나다양한싸이토카인들에의해발생하고, 이로인해알레르기유발 물질이나미생물이피부를통한침투가용이해져만성염증성피부반응이일어난다. 또한, 다양한대기오염
13/26 물질이피부장벽에손상을일으켜아토피피부염을유발또는악화시키기도한다. 피부장벽기능의손상과이와관련된면역반응은아토피피부염의주요원인이다. 또한, 아토피피부염에서아토피행진 (atopy march) 으로발전되는기전에서중요한원인이기도하다. 아토피피부염은병변부위와비병변부위에서경피수분손실 (transepidermal water loss) 의증가, 각질층내수분량의감소, 피부표면 ph의증가와같은장벽기능의이상이관찰되는데, 이러한이상은병변의중증도와연관이있을것이라판단된다. 1. Filaggrin 유전자변이 Filaggrin 유전자변이는아토피피부염, 천식, 알레르기비염의주소인으로보고되었다. 유전자변이가있는경우에좀더심하고, 또한성인아토피피부염으로진행될수있다. 반면, 유전자변이가없는경우에는급성아토피피부염병변이정상부위에비하여 filaggrin 발현이감소되어있고 IL-4와 IL-13이과발현되어있으며, 이는 IL-4와 IL-13은분화된각질형성세포에서 filaggrin 발현을감소시킨다고보고되고있다. 2. 표피지질의감소 각질세포간지질막을형성하는지질에는세라마이드, 콜레스테롤, 자유지방산등이있으며, 이중세라 마이드가 50% 정도를차지하고있다. 이러한세라마이드가감소되면아토피피부염의건조한피부의원인이 되고콜레스테롤의감소도노화피부에서의피부장벽기능저하에관여한다. 세라마이드는각질세포의외부를둘러싸고있는대표적인수분보존물질 (water-retaining molecules) 로다양한종류의세라마이드가존재하나아토피피부염에서는특히 ceramide 1이감소되어있다. 세라마이드의감소원인은 glucocylceramidase 및 sphingomyelinase에의한세라마이드의합성이상과 spingomyelin deacylase와 glucosyl ceramide deacylase의증가에의한세라마이드의비정상적인대사의증가그리고 ceramidease에의한세라마이드의과도한분해때문이다. 3. 항균펩타이드의감소 아토피피부염환자의피부에는항균펩타이드의발현이감소되어있다. 이는아토피피부염의병인에서중요한역할을하는 Th2 cytokine인 IL-4, IL-10, IL-13 등에의하여항균펩타이드가감소되었다는점이다. 따라서, 항균펩타이드의감소는아토피피부염에서흔히나타나는 2차감염, 특히 S. aureus에의한감염과밀접한관련이있는것으로예상한다. 아울러, 심리적인스트레스도항균펩타이드의발현을억제하는것으로보고된바있으며, 이는스트레스에의하여분비되는스테로이드호르몬에의한것으로알려져있다.
14/26 4. 밀착연접 (Tight junction) 단백질의감소 밀착연접단백질은각질층손상에따른외부알레르겐침입에대하여추가적인장벽기능을가지고있다. 그러므로물리적인손상등으로인한위험신호에의해밀착연접의결합이느슨해지면서랑게르한스세포들 이느슨해진밀착연접사이로수지 (dendrite) 를내어서항원을인식하고면역염증반응을유도한다. 5. 싸이토카인 아토피피부염의급성피부병변에는 Th2 cytokine 이과발현되는데, 이는알레르기반응을유발할뿐만 아니라선천성면역반응을저하시킨다. Th2 면역반응으로생성된싸이토카인이직접적으로장벽기능을저하 시킨다는보고가있어피부장벽이상과면역학적이상에대한새로운개념이제시되고있다. 대표적으로 IL-4와 IL-13이피부에비정상적으로높게발현되어있으며 filaggrin을비롯한피부장벽단백질인세라마이드의발현을억제할뿐만아니라항균펩타이드의발현도억제하여피부장벽의결손을유발하고, IL-33도피부에높게발현이되는데 Th2 cytokine의발현을유도하여피부장벽결손과염증성반응을유발하는것으로알려져있다. 6. 감염 (Infection) Filaggrin 결핍과 anti-microbial peptides 등의저하로인한미생물의감염은아토피피부염의임상증상을 악화시키며치료에저항하게하고유병기간을길게한다. 포도상알균 (staphylococcus) 이나 herpes 바이러스에 의한감염이가장흔하며임상적으로중요하다. Skin Barrier and Infection( 출처 :www.pupesosweet.com)
15/26 특히포도상알균은아토피피부염환자의약 90% 에서동정되며포도상구균에의해분비되는독소 (α -toxin, staphylococcal enterotoxin B 등 ) 들은 Th2 cytokine 분비를자극하여 filaggrin 등의피부장벽단백질의발현을억제할뿐만아니라 anti-microbial peptides의발현도억제하여염증을더욱악화시키고바이러스의감염도유도한다. 면역학적인병인 면역학적인병인에는 T 세포, 호산구 (eosinophil), 랑게르한스세포 (Langerhans cell), 각질형성세포와같은세포들과싸이토카인, IgE 등이아토피피부염의발생에관여하는것으로알려져있다. 이에따라 CD4+/CD8+ T 세포비율의증가, Th2 매개 IL-4, IL-5, IL-10 및 IgE의증가, Interferon-γ과 interferon 을생산하는 T 세포의감소, 랑게르한스세포의활성증가또는비만세포의증가나활성화등이나타나지만아직까지정확히밝혀져있지않았다. T 세포와싸이토카인 아토피피부염병변에는보조 T 세포 (Th 세포 ) 가주로침윤하는데, 기능에따라제 1 형보조 T 세포 (Th1 세포 ) 와제 2 형보조 T 세포 (Th2 세포 ) 로나눈다. 이들 Th 세포는피부병변의활성도와기간에의존하여피부 의염증반응을일으킨다. Th1 세포는 IL-2, IFN-ɤ, TNF-α 등을생산하고대식세포 (macrophage) 를활성화시켜세포매개성지연형면역반응 (type 4 hypersensitivity) 을유발한다. 반면 Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13을생산하고 IgE 합성을증가시키며호산구 (eosinophil) 의분화를유도하여알레르기성속효성면역반응 (type 1 hypersensitivity) 을유발한다. 그러므로, 아토피피부염급성기에는피부병변에 CLA(cutaneous lymphocyte antigen)+th2 세포의생산이증가하여 IL-4, IL-5, IL-13 등의싸이토카인들이발현이증가하며혈액내 IgE의농도가증가한다. 하지만, 만성기로가면서 Th2 보다 Th1 세포의생산이증가하여 IL-5, IL-12, IFN-γ 등의싸이토카인들의발현이증가하며혈액내호산구와대식세포의침윤을동반한다.
16/26 Mechanism of Atopic Dermatitis( 출처 : www.middleeast.thelancet.com) 이렇게아토피피부염급성기에 Th2 세포가우세한이유는 IL-4 수용체유전자의다형성과같은유전적요인이관여하고, 항원에노출시증가하는싸이토카인이나항원전달세포 (antigen presnting cell) 들이우세하게발현하기때문이다. 또한, Th2 세포에의해생산된싸이토카인은 B 세포의생산과분화를유도하고 Th1 세포활성을억제시키기때문이다. 아울러급성기에서우세한 Th2 세포와세포독성 T 세포는 granzyme B 를발현하여피부의염증반응에촉진한다. 종합해보면, 급 만성병변은정상피부와비교하여모두 IL-4, IL-5, IL-13 에대한 mrna 의발현이증가 되지만만성병변에서는 IL-5, IL-12 의발현과호산구의침윤이관여한다. 특히, IL-12 은급성병변의 Th2 반응에서만성병변의 Th1 반응으로전환되는데중요한역할을한다. 말초혈액내 IgE, 호산구및대식세포 아토피피부염의대부분에서혈청 IgE가증가하지만 IgE의수치와증상과의연관성이부족하다. 아토피피부염의급성기에 IL-4가증가하는데, IL-4는 IFN-ɤ의합성을억제하고 B 세포를자극하여 IgE를합성한다. 알레르겐특이 IgE(Allergen specific IgE) 는고친화성 IgG 수용체 (high-affinity IgE receptor, FcεRI) 와작용하여호산구와비만세포를활성화시킨다.
17/26 호산구와대식세포는활성화하면즉각적인피부반응에관여하는데, 이는알레르기항원에노출시나타나는가려움증과홍반이알레르겐특이 IgE를가진비만세포에의해분비되는물질과관련이있음을나타낸다. 또한, IgE 자가반응력 (IgE autoreactivity) 도아토피피부염의병인도에관여하는데, 아토피피부염을가진대부분의환자들은내인성단백질에대한순환 IgE 자가항체를가지고있어알레르기자극물질의노출후에알레르기염증을유지하게된다. 호산구와대식세포의병변내침윤과 IL-12의생성은아토피피부염병변에의한만성염증성반응에서중요한역할을한다. 랑게르한스세포 (Langerhans cell) 와항원제시세포 (antigen presenting cell, APC) 랑게르한스세포는표피세포의 2 8% 를차지하며, 피부에서알레르기원인물질 ( 항원 ) 을인식하고이를 T 세포 (dendritic epidermal T cell, DETC) 에전달하여세포매개면역반응을유도함으로써병변을유발시킬수있을뿐만아니라면역반응을지속적으로유지시키는데중요한역할을한다. 즉, 체액면역반응과세포매개면역반응사이에연결고리역할을한다. 따라서, 아토피피부염의만성피부병변에는랑게르한스세포가증가되어있으며세포표면에 IgE와결합하는수용체도증가되어있다. 아토피피부염의피부병변에는정상피부와달리항원제시세포의수지상세포군 (dendritic cell family) 의하 나인 CD1a+ 표피랑게르한스세포들이증가되어있다. 이들세포표면에발현되는고친화성 IgG 수용체 (Fcε RI) 는 Th1 과 Th2 세포에대한항원발현에중요한역할을한다. Langerhans Cell( 출처 : www.nature.com)
18/26 또한, 랑게르한스세포는 T 세포의활성및성장과다량의염증촉진싸이토카인 (IL-12, IL-18, IFN-ɤ 등 ) 의분비에필요한동시자극분자 (costimulatory molecule) 인 CD80 과 CD86 를다량발현시킨다. 각질형성세포 (Keratinocyte) 각질형성세포는피부에서일차적면역반응으로작용한다. 이세포는여러자극에의해 IL-4, TNF-α, IFN-ɤ 등다양한싸이토카인을분비하고, 각질형성세포성장인자 (keratinocyte growth factor)-β(tgf-β) 의 수용체를갖고있어이러한싸이토카인에의해영향을받기도한다. 이중 IL-4 는아토피피부염의주요한싸이토카인이며 IgE 의생성과비만세포의활성화에중요한역할을 한다. 염증성사이토카인인 TNF-α 는여러싸이토카인의생성, 세포의성장과분화, 괴사에작용하여아토피 피부염에영향을미친다. TGF-β 는세포의증식과분화, 면역반응, 상처치유등에관여한다. 또한, 아토피피부염의각질형성세포에는고농도의 TSLP(thymic stromal lymphopoietin) 와 MDC(macrophage-derived chemokine) 가존재한다. TSLP 는 CD11c+ 수지상세포를자극해서 TARC(thymus and activation-regulated chemokine) 와 MDC 생성을증가시킨다. TSLP는 Th2 면역반응의유도에중요한작용을하는것으로알려져있다. 아토피피부염의각질형성세포에서 SLP가과발현되는소견을보이지만다른피부염에서는정상과비슷하기때문이다. 또한, TSLP는 CD11c+ 수지상세포를활성화시키며, 활성화된수지상세포는 T 세포는 IL-5, IL-13, TNF-a 등의제2형싸이토카인의분비를촉진하고 IL-10과 IFN-ɤ같은제1형싸이토카인을억제하는것으로알려져있다. 가려움증 - 긁기악순환고리 (Itch-scratch vicious cycle) 두드러기를비롯한각종피부질환의가려움증은비만세포에서분비되는히스타민에의해주로발생하는 반면, 아토피피부염의가려움증은외부자극원이손상된피부장벽을투과하여염증반응을일으키고이에의해 생성된히스타민을비롯한여러가려움증매개체들에의해발생한다. 즉, 두드러기는비만세포에서분비되는히스타민이핵심적인역할을하지만, 아토피피부염은외부의환경적 자극에과민하게반응하는염증반응이핵심적인역할을한다. 이러한염증반응은피부병변의발생에관여할 뿐아니라가려움증 -> 긁기 -> 가려움증악순환의고리가계속돌아가는데있어핵심적인역할을담당한다.
19/26 Itch-scratch vicious cycle( 출처 : www.apoqueldogs.com) 일반적으로가려움증은말초신경말단에서시작하여중추신경계를거쳐척수관문 (gate) 을통과하여대뇌에 도달한다. 척수의관문은통증감각이조절하고있으므로긁기에의해유발된통증감각은가려움증의대뇌 로의신경전달을차단할수있다. 긁기는이과정을통해발생한가려움증을없애는데도움이된다. 따라서, 두드러기성가려움증은가려움을느낀후긁게되면통증이유발되고, 이통증이가려움증의추가적인발생을차단하지만, 아토피피부염의가려움증은한번긁기시작한후가려움증-> 긁기-> 가려움악순환에의해긁기를멈출수없는경우가흔하다. 이는긁기로인한통증이중추신경계에서의감작현상에의해다시가려움증으로바뀌어인식되기때문이다. 임상증상 아토피피부염은발병연령에따라유아형, 소아형및성인형으로분류되며, 급성, 아급성, 만성에따라증상, 병변형태및병변분포가다르다. 여러병변중전와부 (antecubital fossae) 또는슬배부 (popliteal fossae) 의습진병변은아토피피부염를진단하는데가장중요한소견이된다. 일반적으로급성습진은홍반, 물집, 진물등이주증상이고, 만성습진은피부가두꺼워지면서거칠어지는태선화 (lichenification) 병변이주증상이다.
20/26 연령별증상 1. 유아형아토피피부염 ( 생후 2 개월 ~2 세 ) 유아형아토피피부염은생후 2 개월이후에발생하는피부염으로서대개두피나얼굴 ( 주로양볼 ) 에서부터 증상이시작한다. 특히홍반, 부종및진물등급성습진증상이흔하고갑자가악화되는경우가많으며점차 목과체간을거쳐사지로퍼져나가는경향을보여특정한호발부위가없다. 2. 소아형아토피피부염 (2~10 세 ) 소아형아토피피부염은전와부, 목, 슬배부, 엉덩이아래접히는부위, 손목이나발목등주로굽힘부위에 습진이발생하는경향을보인다. 삼출성의급성병변보다는아급성내지만성병변으로점차변하면서태선화 된병변이흔하다. 3. 성인형아토피피부염 (10 세이후 ) 성인형아토피피부염은사춘기이후에처음발생하였거나, 유아형또는소아형피부염에서증상이소실되었다가다시재발하는경우도이에해당한다. 증상은소아형과비슷한피부병변과병변분포를보이지만굽힘부위의병변이더뚜렷해지는경향을보인다. 특히신체의하반부보다얼굴을포함한상반부에서증상이더심해진다. 사춘기이후에는유두습진이잘발생하며여성에서더흔하다. 동반증상 1. 피부동반증상 피부동반증상에는전반적인피부건조증 (generalized skin dryness) 이아토피피부염진단에매우중요한소견이며, 모공주위피부의두드러짐 (perifollicular accentuation), 잔금이많은손바닥 (hyperlinear palm), 닭살 (keratosis pilaris), 백색잔비늘증 (pityriasis alba), 백색피부그림증 (white dermographism) 등이흔하게나타난다. 가끔어린선 (ichthyosis) 도동반된다. 2. 눈동반증상 눈동반증상에는눈주위색소침착으로거무스름하게색이변하며아래쪽눈꺼풀의만성습진으로눈아래
21/26 주름이생기는 Dennie-Morgan 주름이관찰되는경우도있다. 심한아토피피부염환자에서백내장이피부 염자체의증상또는스테로이드제과다사용의후유증으로발생하기도한다. 3. 피부감염 피부감염은피부장벽손상또는면역반응이상, 항균펩티드감소등으로인해쉽게발생할수있다. 세균 감염에의한농가진 (impetigo), 바이러스감염에의한사마귀 (wart) 나물사마귀 (molluscum contagiosum) 등 이흔히발생하는피부감염증이다. 진단검사 1. 피부단자검사 (Skin prick test) 피부단자검사는특이알레르기항원에대한 IgE의존재를확인하기위한검사법으로피부검사에대한반응은신체부위에따라다르므로검사해야할부위를선정하는것이중요하다. 일반적으로등과아래팔의굽힘부위에서시행하는데, 시행후약 15분후에결과를알수있으며민감도가높다는것이장점이다. 그러나항히스타민제나스테로이드제복용에의하여반응이억제될수있다는점, 습진증상이등이나팔에있는경우, 또는소아의경우비협조시에는시행하기힘들다는것이단점이다. 2. 특이항체검사 특이항체검사에는 RAST(radioallergosorbent test) 또는간편하면서신뢰성이높은 MAST(multiple antigen simultaneous test) 법이있다. 이검사들은혈액내특이항체 IgE를찾아내는검사실검사로서피부병변유무나약물복용과관계없이검사가가능하고피부단자검사를시행하기힘든소아에서도검사가가능하다는것이장점이다. 민감도는낮지만위양성의가능성이적다. 3. 혈청 IgE 검사 혈청 IgE 검사는피부검사와같이감작된원인항원을확인하는데사용된다. 이는아토피피부염환자의약 80% 에서혈중총 IgE치가높고중중도와상관관계가있다. 하지만소위내적 (intrinsic) 소인아토피피부염환자에서는정상수치를보인다. 따라서혈청 IgE검사는필수적인소견은아니지만진단이애매한환자, 증상의중등도를예측할때, 또는악화인자를찾아내는데도움이된다.
22/26 한국인아토피피부염진단기준 아토피피부염은증상이환자개개인마다다양하고진단에필수적인증상이나진단방법이있는것이아니므로임상양상을포함한진단기준에의해진단하게된다. 임상양상도매우다양하므로절대적으로확립된기준은없으나대부분의나라에서는 Hanifin과 Rajka에의해제시된진단기준을가장많이이용하고있으며, 각나라마다일부조정된진단기준을사용하기도한다. 아토피피부염의진단기준이되는주임상양상으로는가려움증, 연령에따라특징적인병변의부위와모양, 만성적이고재발을잘하는성향, 환자본인이나가족구성원중에알레르기질환의병력이있는경우가해당된다. 가려움증은아토피피부염의가장중요한증상으로다양한유발과악화요인이있으나일반적으로저녁에심하며, 특히아토피피부염환자들이가려움증에대한역치가낮아서더가려움증을느끼는것으로알려져있다. 아토피피부염의진단에는결정적인바이오마커가존재하지않으므로임상증상, 과거력및검사실소견을 종합하여진단이이루어지며, 그중에서피부소견이진단에있어가장중요한역할을한다. 우리나라에서는 2005년대한피부과학회 (Korean Dermato-logical Association, KDA) 에서 Hanifin & Rajka의진단기준을한국인에맞게변형시킨아토피피부염진단기준을제정하여발표하였다. Hanifin & Rajka 진단기준을변형한주진단기준 3개보조진단기준 14개로구성되어있으며, 이중 2개이상의주진단기준이면서 4개이상의보조진단기준을만족시키면아토피피부염으로진단할수있다. 특이한점은한국인에서귀주위습진 (periauricular eczema) 와두피비듬 (scalp scale) 이자주관찰되어진단기준에포함되어있다.
23/26 중증도 (Severity) 판정 임상에서가장널리이용되고있는아토피피부염의중증도평가방법은 SCORAD(scoring atopic dermatitis) 와 eczema area and severity index(easi) 이다. SCORAD는피부병변의범위 (A) 와심각성 (B), 가려움증과수면장애의주관적요소 (C) 가결합된이상적인지표이지만그수식이 (=A/5+7XB/2+C) 너무복잡하고시간이많이소요된다는단점이있다. 국내 2015년아토피피부염치료가이드라인에서는중증도 기준을주관적요소를제외한 oscorad(objective SCORAD) 로하였다. EASI 는피부병변의범위 (A) 와심 각성 (B) 를본다는점에서 oscorad 와거의동일하며, 유효성이충분히검증된평가방법이다. EASI 는피부염증질환인건선에서사용하는 PASI(Psoriasis Area Severity Index) 와특징적인병변특성만 다를뿐 ( 건선 : 홍반, 경결, 인설 ; 아토피피부염 : 홍반, 구진, 찰상, 태선화 ), 범위와심각도를평가한다는측 면에서유사하다. 1. SCORAD(Scoring atopic dermatitis) SCORAD 는국제적으로가장많이이용되고있는중증도지표로발진의범위 (extent criteria), 발진형태 의정도 (intensity criteria, 발적, 부종과구진, 삼출물과가피, 태선화, 긁은자국, 건조한정도 ), 주관적인증상 (subjective criteria) 인가려움증과수면장애등의요소들을 2:6:2 의비율로평가하여측정한다.
24/26 SCORAD(Scoring Atopic Dermatitis) 2. EASI(Eczema area and severity index) EASI는습진의주요증상들의심한정도에대하여몸을해부학적으로 4 부분으로나누어평가한다. EASI score는환자의머리 / 목, 몸통, 상지, 하지에서홍반, 부종 / 경결, 찰상, 태선화정도를관찰하고, 이를각각 0 3점 (0= 없음, 1= 경증, 2= 증등도, 3= 중증 ) 으로점수화하였다. 이임상소견점수에신체부위별병변면적점수 (0= 없음, 1 10%, 2=10 29%, 3=30 49%, 4=50 69%, 5=70 89%, 6 90%) 를곱한다. 이신체부위별점수에머리 / 목은 0.1, 상지는 0.2를, 몸통은 0.3을, 하지는 0.4를곱하여모두합산한다.
25/26 성인아토피피부염은주로얼굴, 목등안면부병변이많이나타나는특징을갖는데, EASI 점수상얼굴 / 목의체표면부위지수 (proportional body surface area) 는다른부위보다가중치가적게부여되므로안면부 에중증병변이집중되어있는경우 EASI score 자체는민감도가떨어진다. EASI scoring system 3. IGA(Investigator global assessment) in Atopic Dermatitis IGA 는임상시험의평가도구로서아토피피부염의전반적인피부징후정도를 0(clear)-4(severe) 까지 5 단계로 평가하며, 임상의가간단하게종합적평가를할수있다.
26/26 참고자료 국내식약처허가사항미 FDA 허가사항 2015년한국형아토피피부염치료가이드라인 Journal of Life Science 2017 Vol. 27. No. 5. 600~610 Kor. J. Aesthet. Cosmetol., Vol. 13 No. 6, 713-720, December 2015 Kor. J. Aesthet. Cosmetol., Vol. 13 No. 6, 713-720, December 2015 AAD clinical guideline, J Am Acad Dermatol. 2014 Jul;71(1):116-32. J Korean Med Assoc 2015 May; 58(5): 433-440 Allergy Asthma Respir Dis 2(1):8-15, March 2014 J Korean Med Assoc 2014 March; 57(3): 212-217 J Korean Med Assoc 2014 March; 57(3): 226-233 Allergy Asthma Respir Dis 1(1):20-28, March 2013 대한피부과학회지 2013;51(4):243 248 Korean Journal of Investigative Dermatology 2007 ; Vol. 14, No. 3, pp. 67-72 각종인터넷자료