The Korean Journal of Hepatology 2010 ; 16 : 5-18 DOI: 10.3350/kjhep.2010.16.1.5 < 해설논문 (Review Article)> 급성간부전 : 원인, 예후, 치료 울산대학교의과대학내과학교실, 서울아산병원소화기내과 임영석 Abstract Acute liver failure in Korea: etiology, prognosis and treatment Young-Suk Lim, M.D., Ph.D. Department of Gastroenterology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea Acute liver failure (ALF) is a rare condition in which rapid deterioration of liver function results in altered mentation and coagulopathy in individuals without previously recognized liver disease. The outcomes of patients with ALF vary greatly according to etiology, and the etiology of ALF varies markedly by geographical region. In Korea, about 90% of ALF are associated with etiologies that usually result in poor outcomes, including hepatitis B virus (HBV) infection and herbal remedies. The main causes of death in patients with ALF are increased intracranial pressure, systemic infection, and multi-organ failure. Recent advances in the intensive care of patients with ALF have contributed to a marked improvement in their overall survival. Emergency adult to adult living-donor liver transplantation (LDLT) can be performed expeditiously and safely for patients with ALF, and greatly improves survival rate as well as deceased-donor transplantation. As the window during which transplantation is possible is limited, emergency adult LDLT should be considered to be one of the first-line treatment options in patients with ALF, especially in regions in which ALFs are caused by etiologies associated with poor outcome and the supply of organs is very limited. (Korean J Hepatol 2010;16:5-18) 서론급성간부전 (Acute Liver Failure, ALF) 은간성뇌증과혈액응고장애의특징적인소견을보이는급성간손상의비교적드문합병증이다. 1 급성간부전의예후는최근적극적인내과적치료와간이 식술의발전에힘입어많이호전되었지만, 응급간이식을받지못하는경우환자사망률이 50~80% 에이를정도로불량하다. 응급간이식술이외에급성간부전환자들의생존율을획기적으로향상시킬수있는치료는아직개발되지않았다. 급성간부전환자들의예후를결 Key words: Acute liver failure; Hepatic encephalopathy; Cerebral edema; N-acetylcysteine; Liver transplantation Received March 2, 2010; accepted March 9, 2010 Abbreviations: ALF, Acute liver failure; ARDS, acute respiratory distress syndrome; CAVH, continuous arterio-venous hemofiltration; CVVH, continuous veno-venous hemofiltration; EEG, electroencephalography; HBV, hepatitis B virus; MELD, model for end-stage liver disease; NAC, N-acetylcysteine; PEEP, positive end-expiratory pressure Corresponding author: Young-Suk Lim, E-mail: limys@amc.seoul.kr; Phone: 02) 3010-5933; Fax: 02) 485-5782 주소 : 서울시송파구풍납동 388-1, 서울아산병원소화기내과 ( 우 ) 138-736 - 5 -
The Korean Journal of Hepatology : Vol. 16. No. 1. 2010 정하는가장중요한요인은그원인임이증명되면서, 2 용어의정의가새로이정립되었다. 급성간부전의원인은지역에따라현저히다른데, 3 우리나라에서는불량한예후를나타내는원인들이대부분이라는점, 4 따라서응급생체간이식의중요성이서구에비해훨씬높다는점, 4 그리고아세트아미노펜이외의원인으로인한급성간부전환자들에게도조기에 N-acetylcysteine을투여하면생존율이향상된다는점 5 등은최근수년동안에밝혀진중요한성과라고할수있다. 급성간부전의정의급성간부전의일반적인정의는이전에간경변증이없는환자에서급성간손상의증상발현으로부터 26주이내에혈액응고장애 (prothrombin time, INR 1.5) 와함께어떠한정도라도의식변화 ( 간성뇌증 ) 가나타나는경우를말한다. 1 만성 B형간염, 자가면역간염, 윌슨병등의만성간손상으로인한간경변증이있었던환자라도최근급성간손상이전에간기능이정상이었고, 증상의기간이 26 주이내라면급성간부전으로포함하는것이바람직할것으로여겨지지만, 이부분은아직논란이있다. 심한황달과혈액응고장애는있지만간성뇌증을동반하지않는급성간손상은급성간부전으로진단할수없고, 중증급성간염 으로분류되며, 일반적으로예후가좋다. 과거에는황달혹은증상발현으로부터간성뇌증발생까지소요되는시간에따라전격성간부전 (fulminant hepatic failure; 2주이내 ), 급성간부전 (1~ 3주사이 ), 아급성간부전 (subfulminant hepatitis; 2~26주사이 ), 초급성 (hyperacute) 간부전 (1주이내 ) 등으로나누는분류법들이이용되었다. 6,7 이런다양한분류들은, 예후를추정하는데도움이된다고알려져왔다. 그러나최근에급성간손상의원인에따라간성뇌증발생시기와예후가결정됨이밝혀지면서모두급성간부전의정의에포함되었다. 즉, 황달발생으로부터 7일이내에간성뇌증이발생하는초급성간부전의경우는예후가비교적 양호하지만, 이것은초급성간부전의원인중상당부분이좋은예후를나타내는아세트아미노펜 (acetaminophen) 이라는점에기인한다. 7-9 반면, 초급성간부전이라도 B형간염바이러스 (HBV) 나특이약물반응이원인인경우에는예후가불량하다. 원인과예후급성간부전의임상상은원인에관계없이비슷하지만, 적절한치료를적용하고예후를예측하는데있어서원인을파악하는것은매우중요하다. 급성간부전의원인은환자의예후를결정하는가장중요한요인이다. 미국의 3차의료기관들에서진단된급성간부전환자들의원인과예후의연관성에대한전향적조사에의하면, 아세트아미노펜, A형간염, 임신, 쇼크가원인이었던환자들의경우비이식생존율 (transplantation-free survival rate) 이 60% 이상이었다. 2 반면에, 비아세트아미노펜약제, B형간염, 자가면역간염, 윌슨병, 버드-키아리 (Budd-Chiary) 증후군, 악성종양, 기타, 원인불명등의경우의비이식생존율은 30% 이하였다. 따라서급성간부전의원인은진단과동시에반드시밝혀야하지만, 매우다양한원인들이급성간부전을유발할수있으므로, 철저하게조사하지않으면찾지못하는경우가많다. 일례로, 국내한기관에서후향적으로조사했을때는무려약 30% 에서원인을알수없었으나, 10 전향적코호트연구에서는원인을찾지못하는경우가 10% 에불과했다. 4 전세계적으로볼때 B형간염이급성간부전의가장흔한원인으로알려져있으나, 지역과시대에따라서원인의빈도는큰차이를보인다. 3,11 영국, 미국, 호주등의나라들에서는아세트아미노펜과다복용이가장흔한원인이지만, 우리나라를비롯한많은아시아국가들에서는 HBV가가장흔한원인이다. 우리나라의경우, 2004년부터 2007년사이에 110명의환자들을전향적으로조사한자료에의하면 B형간염바이러스가약 37% 로서가장많은원인을차지하였고, 한약재를포함한각종생약제가 19% 로두번째흔한원인이었다 ( 표 1). 4 특이하 - 6 -
Young-Suk Lim. Acute liver failure in Korea: etiology, prognosis and treatment 게도, B형간염과관련된환자들의 1/3만이급성간염이었고, 2/3는만성 B형간염의중증급성악화가그원인이었다. 전체적으로약 90% 의환자들의원인은불량한예후를나타낸다고알려진것들이어서, 우리나라급성간부전환자들의예후가서구에비해불량한한이유로설명된다. 바이러스에의한급성간부전의원인의대부분은급성 A형혹은 B형간염이지만, 드물게 E형간염, Epstein-Barr 바이러스, 거대세포바이러스 (cytomegalovirus) 등이원인이되기도한다. 급성 A형혹은 B형간염에서급성간부전으로진행할확률은 0.1~1% 로높지않지만, 40세이상의고령에서는그가능성이증가한다. 최근까지우리나라에서급성 A형간염은급성간부전의원인들중 7% 만을차지하였다. 4 그러나위생의개선으로어렸을때 A형간염에대한보호항체를자연적으로획득하지못한세대가고령으로진행하면서급성간부전의증례가증가하고있고, 향후수년사이에그원인적비중이급증할것으로추정된다. 약제에의한급성간부전은투여용량이과다한경우에나타나므로예측이가능한 내인성간손상 (intrinsic toxicity, 예 ; 아세트아미노펜 ) 이나, 투여용량과무관하게나타나는 특이약물반응 (idiosyncratic drug reaction) 등에의해일어난다. 아세트아미노펜에의한내인성간손상의경우간부전은대부분초급성간부전의형태를띠는반면에, 특이약물반 Table 1. Causes of acute liver failure in 110 patients Causes Patients, % Hepatitis B virus* 37% Herb 19% Hepatitis A virus 7% Autoimmune hepatitis 7% Drugs 6% Mushrooms 5% Acetaminophen 3% Miscellaneous 6% Indeterminate 10% *among 41 cases, 14 (34%) were acute HBV infection and 27 (66%) were severe acute exacerbation of chronic hepatitis B. 응의경우는흔히약제투여후 4~6주가지난다음에아급성간부전의형태로나타나며예후가매우불량하다. 1,2,8,11-13 아세트아미노펜으로인한간부전은대부분약제의독성중간대사산물인 N-acetyl-para benzoquine imide(napqi) 에의해일어나며, 효과적인해독제인 N-acetylcysteine(NAC) 을약물섭취후 12시간이내조기에투여하면간손상을현저히줄이고생존율을증가시킬수있는것으로증명되어있다. 14,15 최근에는 12시간이경과하더라도 NAC를투여하는것이투여하지않는경우보다생존율을현저히향상시킬수있는것으로알려져있다. 14,15 식물제제에의한간손상은 pyrrolizidine alkaloids 에의한경우가많으며, 우리나라에서는 B형간염에이어급성간부전의두번째중요한원인이다. 4 Amanita 속버섯류중독우산광대버섯 (Amanita virosa) 과개나리광대버섯 (Amanita subjunguillea) 에의한간손상은유럽여러나라들에서드물지않게발생하는것으로알려져있는데, 우리나라에서도경북북부, 충북등지에서가을철에빈발한다. 16 임상양상과병태생리급성간부전의가장특징적인임상상은간성뇌증과, 혈액응고장애와황달이다. 혈청아미노전이효소 (aminotransferase) 는대부분매우높이증가하지만, 그최대증가치및감소속도는환자의예후와무관하다. 7 회복되는환자들은혈청빌리루빈과프로트롬빈시간 (prothrombin time) 이호전되며, 반대로간부전이진행하는환자들은혈청아미노전이효소가감소함에도불구하고빌리루빈이상승하고프로트롬빈시간이연장된다. 1 급성간부전은간손상외에도거의모든장기의기능에영향을미치며, 뇌부종, 패혈증, 신부전, 심폐부전등다장기부전 (multi-organ failure) 형태의합병증으로나타나서급성간부전의높은사망률의원인이된다. 17 급성간부전환자의 4대사망원인은뇌부종, 전신감염증, 다장기부전, 출혈등이다. 17 환자사망의 - 7 -
대한간학회지제 16 권제 1 호 2010 Table 2. Clinical stages of acute hepatic encephalopathy Grade Symptoms Signs EEG 0 Normal Normal Normal 1 Lack of awareness, short attention span, altered sleep pattern 2 Agitation, lethargy, seizures 3 Asleep, arousble by pain, confused when aroused Tremor, constructional apraxia, asterixis Hyperreflexia Hyperreflexia 4 Unarousable Babinski, ankle clonus, decerebrate posture EEG, electroencephalograhpy. Symmetric slowing Symmetric slowing, triphasic waves triphasic waves Delta (vere slow) activity 원인이되는각종합병증들은진단시점으로부터 30 의시기에따라다르게출현한다. 즉, 진단으로부터 1주이내에는거의전적으로뇌부종이사망의원인이되는데, 1주이후부터는전신감염증이가장중요한사망원인이다 ( 그림 1). 4 최근내과적치료의발전으로인해출혈로인한사망은현저히감소했다. Patients, n 25 20 15 10 5 0 Total <1 wk 1-2 wk >3 wk Increase of intracranial pressure Infection Multiorgan failure Others 1. 간성뇌증간성뇌증의존재는급성간부전을중증급성간염과구분짓는필수적인요소이다. 급성간부전에서발생하는신경학적증후군의임상상은만성간질환의경우와확연히다르다. 즉, 급성간부전에서발생하는뇌증에서는간경변증의경우와달리경련 (convulsion) 과섬망 (delirium) 이빈번히발생한다. 17 간성뇌증은임상증상, 징후, 뇌파 (EEG) 소견에따라네단계로구분되는데 ( 표 2), 급성간부전에서는 1단계인경한의식장애로부터 4단계인깊은혼수까지수시간안에급격히빠르게진행할수있으므로주의해야한다. 2. 뇌부종뇌부종은제3~4단계뇌증으로진행한급성간부전환자들중약 70~80% 정도에서발생하며, 뇌압의상승을유발함으로써환자사망의가장중요한원인이된다. 1 뇌부종은만성간질환으로인한 Time interval from diagnosis to death Figure 1. Causes of deaths in patients with acute liver failure. 간성뇌증에서는발생하지않는, 급성간부전의독특한현상이다. 1,17-19 일반적으로뇌압이상승하면서맥 (bradycardia), 혈압상승, 과호흡, 제뇌자세 (decerebrate posture) 등의증상이발생할수있지만, 이런증상들은아주진행된일부의환자들에서만나타나므로조기진단에도움이되지않는다. 뇌전산화단층촬영도뇌압상승진단에대한민감도 (sensitivity) 가낮고, 급격한뇌압의변화를실시간으로확인하기어려우므로큰도움이되지않는다. 19 따라서, 뇌압을측정하는가장좋은방법은경막외 (epidural) 또는경막하 (subdural) 에서압력을직접측정하는것이다. 뇌압이상승하면뇌헤르니아를유발할수있다. 뿐만아니라, 뇌관류압 (cerebral perfusion pressure) 을떨어뜨려뇌허혈 (cerebral ischemia) 을유발함으 - 8 -
임영석. 급성간부전 : 원인, 예후, 치료 로써뇌손상을일으키고사망에이르게한다. 19 따라서, 직접적인뇌압모니터의중요성이매우높다고할수있다. 그러나심한출혈성경향으로인해실제로시행할수없는경우가많다. 일반적으로뇌부종은세가지기전에의해발생할수있다. 즉, 혈관투과성이증가하여발생하는혈관인성부종 (vasogenic edema), 뇌간질내에삼투압증가를초래하는용질들이증가하여발생하는간질성부종 (interstitial edema), 세포종창 (cell swelling) 에의해발생하는세포독성부종 (cytotoxic edema) 등이다. 18 급성간부전에서뇌부종이발생하는기전은정확히밝혀져있지는않지만세포독성부종이가장중요한기전으로생각되고있다. 즉, 뇌에서암모니아가대사되는유일한과정은성상세포 (astrocyte) 에서글루타민산 (glutamate) 과결합하여글루타민 (glutamine) 이되는것인데, 간부전으로인해뇌로유입되는암모니아가증가하면성상세포내에서글루타민이급증함으로써삼투압에의해세포종창이일어나게된다. 18 만성간질환에서는혈중암모니아의증가속도가느리므로성상세포내에서증가된글루타민에대한적응기전이작용하여세포종창이일어나지않지만, 급성간부전에서는암모니아의농도가매우급격히증가하여적응기전이작용하지못하기때문에뇌부종이발생되는것으로추정된다. 급성간부전에서는혈관인성부종의역할은거의없는것으로증명되어있다. 따라서, 혈관인성부종의치료에이용되는부신피질호르몬제는급성간부전에서는효과가없다. 17,18 3. 혈액응고장애간에서합성되는단백질중알부민과혈액응고인자들은임상적으로측정할수있으므로중요성을갖는다. 그러나알부민은반감기가 15-20 일로비교적길어서급성간부전에서임상적지표로서의의의가낮다. 1 반면에혈액응고인자의생산감소로인한심한혈액응고장애는간성뇌증의발생을선행하며, 급성간부전의중요한특징이다. 급성간부전에서혈액응고장애는황달이임상적으로 뚜렷해지기전에매우급격하고심하게발생하는경우가많다. 1 급성간부전에서혈액응고장애는흔히프로트롬빈시간으로표시되며, 예후를예측하는중요한지표가된다. 혈액응고인자들뿐만아니라, 항응고인자들인 C단백이나 S단백등도간에서생산되므로급성간부전에서는감소한다. 8,17 따라서, 각종혈액응고지표들은파종성혈관내응고 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 의양상을나타내는경우가많아서, 실제로두가지를구분하기어려운경우가많다. 한편, 급성간부전에서는혈소판의활성화와섬유소용해 (fibrinolysis) 로인해대부분의환자들에서말초혈액혈소판치가 100,000/mm 3 이하로감소한다. 8,17 4. 심혈관계합병증심박출량의증가와전신성혈관저항의감소를특징으로하는과역동성순환증후군 (hyperdynamic circulatory state) 은급성간부전의중요한임상상중의하나이다. 8,17 과역동상태의정확한병태생리적원인은밝혀져있지않지만, 혈중산화질소 (nitric oxide, NO) 농도의증가가중요한역할을하는것으로추정된다. 심박출량은보통정상의두배이상, 7~10 L/ 분까지증가하며, 전신혈관저항은정상의약 65% 로감소한다. 심박출량의증가에는빈맥 (tachycardia) 과일회심박출량 (stroke volume) 의증가가모두기여한다. 그러나간부전이진행하면뇌압의상승으로인해서맥이흔히나타난다. 과역동성순환의임상적결과는동맥저혈압과, 승압제 (inotropic agent) 의투여에반응이감소됨으로나타날수있다. 간부전의초기에중심정맥압 (central venous pressure, CVP) 은대개낮게측정된다. 그러나간부전이진행할수록외부에서주입된수액과핍뇨 (oligulia), 신부전등으로인해점차증가하게된다. 간부전이더진행하면대개패혈증과전신염증증후군 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 으로인해심박출량이감소한다. - 9 -
The Korean Journal of Hepatology : Vol. 16. No. 1. 2010 5. 조직저산소증 (tissue hypoxia) 급성간부전에서는급격하게파괴된간세포들로부터액틴 (actin), 콜라겐 (collagen) 등의세포파편 (cellular debris) 들이혈관내로다량유출된다. 이세포파편들은모세혈관을폐쇄시키고동정맥단락 (arteriovenous shunting) 을초래하는미세혈관장애 (microvascular disturbance) 를일으킨다. 결국, 전신정맥확장과미세혈관장애는모두적혈구가조직내에서머무는시간을단축시킴으로써, 산소의조직내이동을저해한다. 1,8,17 정상적인상태에서는조직내산소전달이다소감소하더라도여러가지보상기전 (compensatory mechanism) 들에의해산소섭취량이일정하게유지된다. 그러나급성간부전이나, 패혈증, 급성호흡곤란증후군 (acute respiratory distress syndrome, ARDS) 등중증급성질환에서는이런기전이깨져서조직내산소섭취량은전달되는산소량에전적으로의존하게된다. 이런기전으로인해서경미한저산소혈증에서도무산소성대사량 (anaerobic metabolism) 이증가하게되어락트산증이발생한다. 정상적으로락트산은간에서 Cori cycle을통해대사되는데, 간부전에서는이런대사기능이저하되어있으므로결국빠른속도로대사성산증이진행하게된다. 예후평가급성간부전환자들의예후지표들은 King s College criteria, MELD(model for end-stage liver disease) 를비롯하여몇가지가제안되어있으나, 어느것도간이식의필요성을정확히평가하는데만족스럽지않다. 20 현재로서급성간부전환자의예후를판정하는가장중요한지표는그원인이다. 2,11 즉, 아세트아미노펜, A형간염, 임신, 쇼크등의경우는비간이식생존율이약 50% 정도로서비교적높지만, 우리나라에많은급성 B형간염이나특이약물반응, 독소들그리고원인을모르는경우등에서는사망률이 80~90% 에이른다. 2,11 윌슨병의전격성간부 전에서는대부분의환자들이간경변증을동반하고있어서, 간이식을하지않으면생존을전혀기대하기어려울정도로예후가불량하다. 두번째로중요한예후지표는간성뇌증의정도로서, 심할수록예후가나쁘다. 뇌부종이나신부전등의합병증이많이발생할수록역시예후가불량한것으로보고되어있다. 1,17,20 급성간부전의내과적치료 1. 환자의초기평가급성간부전에서는처음에환자의의식이명료하더라도급격하게혼수로진행할수있다. 급성간부전에서는대부분뇌증이발생하기전에먼저혈액응고장애로서프로트롬빈시간의현저한연장이먼저나타난다. 따라서, 급성간염환자들에서는프로트롬빈시간을일정간격으로반복측정하고, 만약현저한연장이급격히나타난다면의식변화가곧이어나타나지않는지면밀히관찰해야한다. 환자의의식이나빠지기시작하면환자로부터병력청취가어려워져서치료에도움이되는중요한정보들을수집할기회를잃어버리게된다. 따라서, 모든급성간염환자들은잠재적으로급성간부전으로진행할위험성이있다고간주하고, 처음진찰할때매우면밀히병력을청취하여야한다. 각종약제복용력에대해서는섭취한약제의종류와양, 사용기간, 같이투여한약제등에대해아주꼼꼼하게확인해야한다. 한약재나민간요법, 환각성약제등에대해서도반드시물어보아야한다. 알콜에대해서도섭취한양과기간및동반투여약제에대해확인해야한다. B형간염에대해서는모계및형제들에대한가족력을반드시확인하고과거신체검사나헌혈에서간염이발견된적이있는지, 예방접종을한적이있는지등에대해자세히물어보아야한다. 환자가 50세이하인경우, 과거 A형간염예방접종력에대해확인해야한다. 자가면역간염이나윌슨병에대해서도염두에두고자가면역질환의병력과윌슨병의가족력등을반드시확인해야한다. - 10 -
Young-Suk Lim. Acute liver failure in Korea: etiology, prognosis and treatment 일반적으로급성간부전에서고열은매우드물므로감염성질환 ( 렙토스피라증등 ) 이원인이거나감염성합병증이발생하였을가능성에대해의심해야한다. 신체검사에서피부발진이있으면특이약물반응일가능성이있다. 급성간부전에서는대부분간의크기가줄어드는데, 반대로간종대가있으면버드-키아리증후군이나말초림프종등의침윤성질환을의심해야한다. 의식변화가있거나, 활력징후가불안정한환자, 신부전이나저산소증, 저혈당증등이있는모든환자들은중환자실로입원해서모니터해야한다. 급성간부전환자는불과수시간내에뇌부종과뇌헤르니아가발생할수있으므로, 진단과동시에가장가까운간이식센터와접촉하고환자를옮기는것이좋다. 환자를옮길때는압력의변화가비교적적고신속한헬리콥터를이용하는것이좋지만, 불가피한경우에는구급차나비행기를이용할수도있다. 2. 원인에따른해독제앞에서기술한것처럼아세트아미노펜으로인한간부전에서는그해독제인 N-acetylcysteine(NAC) 을신속히투여해야한다. NAC는체내에서글루타치온 (glutathione) 으로변환되는데, 글루타치온은아세트아미노펜의독성중간대사산물인 N-acetylpara benzoquine imide(napqi) 와결합하여독성을제거한다. 5,14,15 뿐만아니라, 글루타치온은유리산소기로부터세포를보호하는효과를지닌항산화물질이다. NAC는아세트아미노펜섭취후 12시간이내에조기에투여할때확실한효과를기대할수있다. 그러나 NAC는그자체의독성이거의없고나중에투여하여도효과가있는것으로알려져있어서, 아세트아미노펜이원인인급성간부전환자들에게는섭취후 12시간이상이경과되었더라도투여할것이추천된다. NAC는비아세트아미노펜급성간부전환자의생존율을향상시키는것으로입증된유일한내과적치료방법이다. 최근미국에서이루어진대규모다기관연구에의하면, 비아세트아미노펜이원인 인간성뇌증 1~2단계의급성간부전환자들에서 NAC의투여는비간이식생존율을유의하게향상시킴이밝혀졌다. 5 이런생존율향상효과는특히 B형간염이나약물이원인인경우더두드러지게나타났다. 5 NAC는보통경구로투여하는데, 140 mg/kg를처음에투여하고이후 4시간마다 70 mg/kg를 17 번더투여한다. 그러나환자의의식이저하된경우에는정주요법 (intravenous) 을시행할수있는데, 150 mg/kg을 5% 포도당용액 200 ml에섞어서 1시간동안정주한후, 50 mg/kg을 5% 포도당용액 500 ml에섞어서 4시간에걸쳐주입하고, 이후 24시간마다 150 mg/kg을 5% 포도당용액 1L 에섞어서총 72시간동안천천히투여한다. 투여중에는대부분의환자들이구역과구토를호소한다. NAC는드물게투여중에아나필락시양반응 (anaphylactoid reaction) 이발생하여혈압이떨어지거나흉통을호소할수있다. 따라서미리항히스타민제를투여해야하고, 투여중면밀히환자상태를관찰하여증상이나타나면즉시투여를중지해야한다. Amanita 속버섯류 ( 독우산광대버섯, 개나리광대버섯 ) 에의한간손상의경우에는 silymarin(20~50 mg/kg/day IV) 과고용량 penicillin G(300,000-1,000,000 units/kg/day IV) 의병합요법이해독효과가있는것으로알려져있다. 3 HBV에의한급성간부전의경우에는항바이러스제를투여할수있다. 그러나증상이나타날때에는이미대부분환자들의혈청에서바이러스가제거되어검출되지않으므로효과를기대하기는어려울것으로생각된다. 이에대해서는전향적대조군연구가필요하다. 3. 간성뇌증과뇌부종의치료급성간부전에서는뇌부종으로인한뇌압의상승이가장흔한사망원인이다. 간성뇌증만있는환자들은자연적으로혹은이식에의해간기능이호전되면뇌기능도완전히회복된다. 그러나심한뇌부종과뇌압상승이있었던환자들은간기능이호 - 11 -
대한간학회지제 16 권제 1 호 2010 전되어도신경학적증상들은좋아지지않는다. 17-19 따라서뇌부종의예방과치료는급성간부전에서가장중요한중심이되며, 모든치료행위들은뇌압을낮추거나적어도올리지않는범위내에서이루어져야한다. 환자들에게는조용하고안정적인중환자실환경을제공해야하고, 상체는반드시 30 정도로올린자세를유지해야한다. 각종검사나시술들은매우부드럽고조심스럽게이루어져야한다. 환자의의식상태, 동공반응등의변화를수시로관찰하고기록해야한다. 환자의의식이둔화되면서안절부절못하고돌발적인몸동작을하기시작하면간성뇌증이제3단계로진행하는것으로간주해야한다. 이런경우에는환자의흥분에의해뇌압이더욱상승할수있으므로즉시진정제로써환자를안정시키고기도내삽관과기계호흡을시작해야한다. 제 2~3단계간성뇌증이있는환자들에서는진정제가필요한경우가많은데, 어느약제가가장적합한지는아직잘연구되어있지않지만, 벤조다이아제핀 (benzodiazepine) 계약물들은뇌증을더욱악화시킬수있으므로피하는것이좋다. 1,17,19 Propofol은지질친화성이강하여 (lipophilic) 혈액과뇌에신속히흡수되며, 뇌대사량을감소시킴으로써뇌혈류량을낮추어뇌압상승을막는것으로알려져있다. 1,17,19 따라서 propofol은현재일차선택약으로추천되며, 시간당 3~6 mg/kg로정주하면된다. 21 기도내객담흡인 (respiratory suctioning) 은한번에 15초를넘지않도록하고, 미리 1-2 ml의리도카인 (lidocaine) 을기관내로주입해서흡인중에뇌압이상승되지않도록조치해야한다. PEEP (positive end-expiratory pressure) 은원활한경정맥환류 (jugular venous return) 를방해함으로써뇌압을상승시킬수있고심박출량과혈압을떨어뜨릴수있으므로걸지않는것이가장좋지만, 1,17,19 적절한산소압을확보하기어려워불가피한경우에는 2~4 mmhg 정도로낮게사용한다. 고질소혈증 (azotemia), 소화관출혈, 패혈증, 알칼리증등은간성뇌증을악화시킬수있으므로확인해 서적절히교정해야한다. 증상이나징후, 검사실소견들은뇌압의상승을정확히반영하지못한다. 뇌전산화단층촬영 (CT) 은진행된뇌부종을확인할수는있으나, 뇌압상승에대한진단적민감도가낮고역동적으로변화하는뇌압을실시간으로모니터할수없다. 결국뇌압과뇌관류압을측정하는가장좋은방법은뇌내에압력측정용변환기 (transducer) 를삽입하는것이다. 그러나뇌압측정변환기를삽입하는것은합병증으로서뇌내출혈을유발할수있으므로모든환자들에서시행할수는없다. 급성간부전에서경막외 (epidural) 변환기의합병증발생률과치명적인뇌내출혈발생률은각각 3.8%, 1% 로보고되어있고지주막하 (subarachnoidal) 나뇌실질내 (intraparenchymal) 변환기의경우에는각각 20%, 5% 로알려져있다. 1,17,19 Lactulose는혈중암모니아를낮추기위해흔히처방되지만, 급성간부전에서는 lactulose를투여하여도간성뇌증에효과가없고생존율에도영향을미치지못하는것으로알려져있다. 1,17,19 뿐만아니라 lactulose는체액감소, 전해질불균형등을유발할수도있고, 관장으로인해뇌압을상승시킬수도있다. 따라서 2~3회 lactulose 관장을해보고뇌증의호전이없으면중단하는것이좋다. 두가지아미노산복합체인 L-ornithine L-aspartate 는간경변증환자들을대상으로한대조군임상연구에서혈중암모니아의농도를낮추고간성뇌증을호전시키는것으로밝혀져있다 ( 하루에 1회, 20 g을 4시간에걸쳐정주 ). 22,23 그러나최근급성간부전환자들을대상으로한무작위대조군연구에서는혈중암모니아치를낮추거나환자들의생존율을개선시키지못하였다. 24 급성간부전에서는뇌혈류의자가조절기전 (autoregulation) 이상실되어뇌혈관확장이초래된다. 과호흡은동맥저탄산혈증 (hypocapnia) 을유발하여뇌혈관의자가조절기전을회복시킬수있으므로, 동맥이산화탄소농도가 25~30 mmhg 정도를유지하도록한다. 그러나과호흡은뇌압의상승을근본적으로막지는못하고상승속도를늦추는정 - 12 -
임영석. 급성간부전 : 원인, 예후, 치료 도의효과밖에없다는것이알려져있다. 따라서뇌압이급격히상승할때단기적으로사용해야하며, 장기적으로사용하는것은추천되지않는다. 과호흡을하고있음에도불구하고뇌압이 25 mmhg 이상으로상승하기시작하면일단악화요인을찾아서교정하고동시에 mannitol을투여해야한다. Mannitol은 1회에 1~2 g/kg을 20% 용액으로정주하는데보통뇌압을낮추기위해서는 2-3번투여해야한다. Mannitol은뇌모세혈관의삼투압을증가시킴으로써뇌부종을흡수하여뇌압을낮추는데, 혈청삼투질농도 (osmolarity) 가 320 Osm/L 이상으로상승하면효과가없다. 17-19 따라서, 2회이상투여하는경우에는혈청삼투질농도를확인하여 320 Osm/L 이상이되지않는범위내에서사용해야한다. 뇌압이이미 60 mmhg 이상으로상승한경우에는투여하여도별로효과가없다. 신부전이있는경우에 mannitol 을투여하면오히려뇌압이상승할수있으므로주의해야한다. 최근한연구에서는고장식염수 (hypertonic saline) 를지속적으로투입하여중등도의고나트륨혈증 (145~155 mmol) 을유지함으로써뇌부종을예방하였다고보고한바있다. 25 중등도의고나트륨혈증은혈관과세포외용적그리고세포내용적간에새로운삼투압경사를만들어서뇌부종을감소시키는효과가있을것으로생각된다. 그러나급성간부전에서는대부분의환자들이저나트륨혈증이있는상태이므로혈청나트륨농도를급격히올리는것은오히려중추신경손상을유발할수도있으므로조심스럽게사용해야한다. 위의방법들로도뇌압이조절되지않으면 thiopental sodium(185~500 mg을 15분에걸쳐정주 ) 을투여하여뇌혈관수축을유도함으로써뇌압을낮출수있다. 17-19 그러나이약제는전신동맥압도낮춤으로써뇌관류압을떨어뜨릴수있으므로그효과가상쇄될수있다. 투여용량은뇌관류압을적절히유지할수있도록 (50~65 mmhg) 모니터하면서조절해야한다. 그리고 thiopental sodium으로인해유발된혼수에서는 EEG로도뇌사와구분이되지않으므로간이식의시행여부를결정하는데어려 움이있다. 따라서이미간이식을시행하기로결정된환자에서뇌압의조절이극히어려운경우등제한된특수한경우에만사용하는것이좋을것으로생각된다. 급성간부전에서중등도의저체온증 (hypothermia) 을유지하면 (32~33 ) 전신및뇌대사량을낮추고동맥암모니아치를감소시키며뇌혈관자가조절기전을회복시킴으로써뇌압을낮출수있음이알려져있다. 26 실제로여러동물실험및소규모임상시험들에서저체온증을지속적으로유지한경우에뇌압상승의예방과치료모두에서효과가있었다. 이방법은앞으로잘계획된연구에서효과가검증되어야하겠다. 4. 경련에대한치료급성간성뇌증과뇌부종에서는만성간질환에서와달리국소성혹은전신성경련이빈번히나타나고, 경련이발생하면뇌부종은더욱악화된다. 제 3~4단계뇌증에서는경련이발생하더라도임상적으로뚜렷하게나타나지않고뇌파검사 (EEG) 에서만확인되는경우가많다. 그러나최근의대조군연구에서예방적으로 phenytoin을투여하여도뇌부종이나경련을감소시키지못하였고, 생존율도개선시키지못하였다. 27 따라서예방적항경련제의사용은추천되지않는다. 5. 심혈관계및혈역동학적치료급성간부전에서혈량이과도하게감소하면 (hypovolemia) 심박출량과조직관류량, 산소공급등이감소하고따라서락트산증 (lactic acidosis) 과신부전이발생할수있다. 반면에혈량이과다하면 (hypervolemia) 고혈압과뇌압상승, 폐부종을유발할수있다. 따라서정확한혈관내용적을유지해야하며, 모든환자들에서중심정맥삽관을통해중심정맥압을모니터하고 8~10 cmh 2 O로유지해야한다. 보다진행된환자들에서는 Swan-Ganz 도관을삽입하여폐동맥쐐기압을측정하여 8~12 mmhg로유지할것이추천된다. 수액의투입량과배출량도정확히측정해야한다. - 13 -
The Korean Journal of Hepatology : Vol. 16. No. 1. 2010 심박출량은부정맥이발생하면현저히저하될수있다. 따라서지속적으로심전도를모니터해야하며, 일단부정맥이발생하면전해질이나산-염기불균형이있는지확인하고교정해야한다. 대부분의환자들은중등도의빈맥 (tachycardia) 을나타내어심박출량을유지한다. 그러나심박수가분당 180회이상으로증가하는부정맥이발생하면오히려심박출량이감소하므로적절한조치를취해야한다. 동성서맥 (sinus bradycardia) 이발생하는경우는심한뇌압의상승이나말기간부전으로진행하지않았는지의심해야한다. 폐동맥쐐기압이정상이고부정맥이없는데도동맥혈압이감소하면일단패혈증이발생하지않았는지의심하고혈액배양검사를실시해야하며, 승압제의사용을고려해야한다. 승압제로는 dopamine이나 norepinephrine이말초혈관과심근수축을모두촉진하므로가장흔히이용된다. 1,17 이런승압제는혈압을유지하는데는효과적이지만, 이미존재하는말초혈관병증에의해말초조직으로의산소전달, 섭취를보장하지는못한다. 6. 신부전 (Renal Failure) 에대한치료급성간부전환자들중약 40~80% 에서는신부전이발생하며, 뇌증을악화시키므로불량한예후인자로작용한다. 1,17 혈중요소질소 (blood urea nitrogen, BUN) 는간내질소생산이저해되어있으므로신부전의중증도를적절히반영하지못한다. 신부전이발생하는네가지주요원인은체액감소로인한신전질소혈증 (prerenal azotemia), 급성세뇨관괴사 (acute tubular necrosis), 패혈증, 간 -신증후군(hepatorenal syndrome) 등이다. 간부전환자에서신부전은대개뇌증이진행된후에발생하지만, 아세트아미노펜이원인인경우에는직접적인신독성에의해처음부터신부전이나타날수있다. 일단신부전이발생한경우에는가역적인악화요인이있는지잘찾아보고교정해야한다. 핍뇨가발생한초기에는 furosemide나저용량 dopamine (2~5 mg/kg/hr IV) 을사용하여소변량을유지 할수있다. 그러나진행된경우에는고용량의 furosemide를사용해도효과가없으므로중단해야한다. Vasopressin이나 Glypressin 은고암모니아혈증과뇌혈류량을증가시킴으로써뇌압을상승시키는것으로증명되어있으므로간-신증후군이의심되더라도사용해서는안된다. 28 Furosemide 나저용량 dopamine 에반응이없이핍뇨가지속되거나고질소혈증이발생하면 continuous veno-venous hemofiltration(cvvh) 이나 continuous arterio-venous hemofiltration(cavh) 을시작해야한다. 혈액투석 (hemodialysis) 은혈압변화를일으킬수있고, 혈액으로부터 urea를제거하여삼투압을급격히떨어뜨림으로써뇌압을상승시킬수있으므로피하는것이좋다. CVVH나 CAVH 적용하는경우매우주의해야할점은, 처음에일거에혈청삼투질이제거되면서뇌부종이급격히악화될수있다는것이다. 따라서처음 12시간정도는체액배출량과혈청삼투질제거량을최소한으로하여급격한변화가생기지않도록조정해야한다. 혈청삼투질농도가급격히감소하면 mannitol 을투여하여유지하도록해야한다. 7. 호흡기계합병증에대한치료급성간부전의초기에는중추성과호흡 (central hyperventilation) 으로인해분당호흡수가증가하고호흡성알칼리증이나타난다. 뇌압이상승하면호흡수는갑자기심하게증가하는데, 이것은곧이어호흡부전으로이어질수있다. 간부전이진행하면환기 / 관류불균형 (ventilation/ perfusion mismatch) 이발생하여저산소혈증이나타난다. 환기 / 관류불균형은체액용적과부하 (volume overload), 폐내동정맥단락발생, 폐모세혈관투과성증가, 폐렴, 좌심실부전등여러가지원인에의해발생할수있으며, 각각의환자들에서이런요인들이다양하게조합되어나타난다. 1,17 폐부종으로인한저산소증이발생한환자에서폐동맥쐐기압이정상 (18 mmhg 이하 ) 이면급성호흡부전증후군 (ARDS) 으로진단할수있다. 급성 - 14 -
Young-Suk Lim. Acute liver failure in Korea: etiology, prognosis and treatment 간부전에서 ARDS는전신염증증후군 (SIRS) 의호흡기계증상으로나타날수있으며, 사망률을증가시키고간이식의부적응증이된다. ARDS가발생하면기계호흡을하더라도불가피하게평균기도압 (mean airway pressure) 이증가하게되고, PEEP을높여야할경우가많다. 그러나결국이들은경정맥압을증가시켜뇌부종을유발할수있으므로치료가매우어렵게된다. 8. 감염증에대한예방과치료급성간부전환자들은옵소닌 (opsonin) 과보체 (complement) 의기능이떨어져있고, 백혈구와쿠퍼세포 (Kupffer cell) 및세망내피계 (reticuloendothelial system) 의기능도떨어져있는등여러가지요인으로인해감염증에취약하다. 세균감염증은약 80% 의환자들에서발생하는것으로알려져있는데, 폐렴 (50%), 패혈증 (26%), 요관감염증 (22%) 등의형태로나타난다. 1,17 가장흔한원인균은그람양성구균들 ( 전체세균감염의 61~80% 를차지 ) 인데 Staphylococcus aureus 감염이가장많고, Staph. epidermidis 와 Streptococci 들이다음으로흔하다. 8,17 Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella 종등그람음성균들도나머지원인균을차지한다. 진균감염증도약 1/3의환자들에서발생하는데, 입원치료기간이길어질수록증가한다. 8,17 캔디다감염증 (Candida albicans) 이가장흔하다. 급성간부전의감염증관리에서당면하는문제는발열, 백혈구증가등전형적인감염의징후가약 30% 정도의환자들에서는나타나지않아서조기발견이어렵다는것이다. 따라서, 모든환자들에서처음부터혈액, 소변, 객담배양검사와흉부방사선검사를포함한각종감시를정기적으로실시해야한다. 예방적항생제는사용하지않는경우에비해감염성합병증의발생을현저히줄이고생존율을향상시키는경향이있는것으로증명되었으므로실시하는것이좋다. 8,17 현재추천되는방법은 3세대세팔로스포린항생제정주와 norfloxacin(400 mg/ day) 과 fluconazole을경구적으로투여하는것이다. 9. 혈액응고장애에대한치료프로트롬빈시간의연장과각종혈액응고인자들의감소는급성간부전의특징이면서예후를예견하는지표다. 따라서신선동결혈장은, 출혈성합병증이있거나침습적시술을시행하기전에제한적으로사용하는것이바람직하며, 무증상인경우에는투여하지않는것이좋다. 혈소판도감소할수있으며, 이경우에도출혈이없으면보충할필요가없다. 가장흔한출혈부위는위와상부십이지장점막이다. 그러므로모든환자들에게 H2- 수용체길항제나 proton-pump inhibitor 그리고 sucralfate를예방적으로투여해야한다. 10. 대사성합병증에대한치료간부전에서는대부분약제들의대사가원활하지않고독성으로인해간부전이더진행할수있으므로, 약제사용은필요한최소한으로줄여야한다. 특히비스테로이드성소염제 (NSAID) 와 aminoglycoside계항생제는신독성을유발할수있으므로사용을피해야한다. 간은탄수화물, 아미노산, 단백질, 지질등의대사에서중심적역할을하는데, 급성간부전에서는이런대사기능이심하게교란되어저혈당증 (hypoglycemia) 이흔히발생한다. 저혈당증은포도당신생 (gluconeogenesis) 과간내당원 (glycogen) 저장이감소함으로써발생한다. 따라서혈당을정기적으로모니터해서 100 mg/dl 이상유지해야한다. 저나트륨혈증도흔히발생하고뇌압을더상승시킬수있으므로교정하여야하고, 3~5% 식염수를사용하여 145~155 mmol/l를유지하는것이좋다. 그러나급격한나트륨농도의상승은뇌손상을초래할수있으므로주의해야한다. 25 급성간부전의초기에는중추성과호흡 (central hypreventilation) 으로인해호흡성알칼리증 (respiratory alkalosis) 과저칼륨혈증이흔히발생 - 15 -
대한간학회지제 16 권제 1 호 2010 한다. 그러나간부전이진행될수록조직내저산소증 (tissue hypoxia) 으로인해락트산증 (hyperlactatemia) 과 anion gap이증가하는대사성산증이발생한다. 혈중락트산농도가 5 mm 이상으로증가하면예후가불량함을시사한다. 아세트아미노펜이간부전의원인인경우에는, 정확한이유는잘모르지만대사성산증 (metabloic acidosis) 이조기에발생하며, ph가 7.3 이하인경우에는예후가좋지않다. 15,29 그외에도, 저인산혈증 (hypophosphatemia) 과저칼슘혈증, 저마그네슘혈증도빈발하고의식과호흡기능저하를유발할수있으므로교정해야한다. 11. 영양공급급성간부전은급성질환이므로대부분환자들의초기영양상태는양호하다. 그러나간기능이악화되면서급격히이화대사상태 (catabolic metabolism) 로진행하므로, 체세포손실을막고간세포재생을촉진하기위해서는조기에영양공급을해야한다. 열량공급의목표는하루에체중 kg당 35~40 kcal를공급하는것이다. 비위관등을통한경구투여는위장관출혈이나장마비 (ileus) 등으로인해어려운경우가많다. 포도당은지속적으로주입하여저혈당에빠지지않도록해야하며, 지질용액도안전하게사용할수있다. 아미노산제제는혈중암모니아농도를상승시킬수있으므로, 모니터하면서사용하는것이좋다. 간지지요법 (Liver Support Devices) 간의수많은기능들중에단백합성능 (synthetic function) 은외부에서각종단백질을보충함으로써쉽게교정할수있다. 그러므로인공적간지지요법에서가장중요한것은간의배설능 (excretory function) 을대체할수있는지여부이다. 간지지요법은사람혹은돼지의간세포를이용하는 bioartificial liver와간세포를사용하지않는 artificial liver로대별된다. 현재상용화되어임상에적용되고있는것은 artificial liver인 molecular adsorbents recirculating system(mars) 가유일 하다. 30 MARS는알부민을이용하여체내의각종독성물질을분리, 배출시키는방법을사용한다. MARS의효과는아직만성간질환의급성악화 (acute on chronic liver failure, ACLF) 에서만증명되어있는데, 소규모무작위대조군연구에서생존율을적지만유의하게증가시키는것으로증명되었다. 급성간부전에서는대조군이없는몇개의소규모연구들에서효과가있을것으로시사되고있다. 30-32 그러나아직간이식술을대체할정도의효과는없는것으로인정되고있어서, 간이식으로가는가교치료 (bridging therapy) 로서의역할을할수있을것으로이해하는것이좋을것이다. 간이식술간이식술은급성간부전환자들의생존율을개선시킬수있는확실한치료법이다. 현재우리나라의경우급성간부전원인의약 90% 가불량한예후와관련이있고, 환자의병세는일반적으로매우급격하게진행하여간이식을받을수있는적합한시간이제한적인데, 뇌사자공여간은매우드물어서생체부분간이식을시행할수밖에없는경우가대부분이다. 따라서, 환자가아직이식의기준에해당하지않는것으로평가된다하더라도가능한공여자를조기에확인하여준비를해두고이식팀을환자의평가에참여시키는것이좋다. 간성뇌증이 3~4단계에이른경우자연생존율이 10% 정도에불과하다. 이런진행된급성간부전환자들에서응급뇌사자간이식혹은성인간생체간이식술 (adult to adult living-donor liver transplantation) 은급성간부전환자들에서단기및장기생존율을분명히증가시킴이증명되어있다. 4 그러나다장기부전과대사성산증이진행된상태일수록술후예후가나쁘다. 4,20 따라서급성간부전으로진단하는즉시응급간이식을위한준비를신속히실시하고, 간성뇌증이 3~4단계이상으로진행하는경우에는응급간이식을즉각시행하는것이가장적절한치료전략이될것이다. - 16 -
임영석. 급성간부전 : 원인, 예후, 치료 결 급성간부전은드물지만치명적인질환이다. 원인이예후판정의가장중요한요인인데, 우리나라환자들의경우약 90% 정도의원인이불량한예후와관련있다. 사망의가장중요한원인은뇌부종, 전신감염증, 다장기부전으로서철저한예방과적절한치료가필요하다. NAC를간성뇌증의초기단계에투여하면비이식생존율을향상시킬수있는것으로증명되었다. 그러나진행된환자들의경우생존율향상이입증된유일한치료는간이식술뿐이므로진단시점부터내-외과간의신속하고긴밀한협진이필요하다. 론 색인단어 : 급성간부전, 간성뇌증, 뇌부종, N-acetylcysteine, 간이식 참고문헌 1. Polson J, Lee WM. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology 2005;41:1179-1197. 2. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002;137:947-954. 3. Polson J, Lee WM. Etiologies of acute liver failure: location, location, location! Liver Transpl 2007;13:1362-1363. 4. Park SJ, Lim YS, Hwang S, Heo NY, Lee HC, Suh DJ, et al. Emergency adult-to-adult living-donor liver transplantation for acute liver failure in a hepatitis B virus endemic area. Hepatology 2009;51:903-911. 5. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009;137:856-864. 6. Lim YS. Diagnosis and treatment of fulminant hepatic failure. In: Lee CH, ed. Hepatitis. Volume 2. 2nd ed: Korean Society of Gastroenterology, 2005. 7. Bernuau J, Goudeau A, Poynard T, Dubois F, Lesage G, Yvonnet B, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitis B. Hepatology 1986;6:648 651. 8. Lee WM, Squires RH Jr, Nyberg SL, Doo E, Hoofnagle JH. Acute liver failure: Summary of a workshop. Hepatology 2008;47:1401-1415. 9. O Grady JG, Williams R. Classification of acute liver failure. Lancet 1993;342:743. 10. Heo NY, Lim YS, Kang JM, Oh SI, Park CS, Jung SW, et al. Clinical features of fulminant hepatic failure in a tertiary hospital with a liver transplant center in Korea. Korean J Hepatol 2006;12:82-92. 11. Lee WM. Etiologies of acute liver failure. Semin Liver Dis 2008;28:142-152. 12. Williams R. Classification, etiology, and considerations of outcome in acute liver failure. Semin Liver Dis 1996;16: 343-348. 13. Fontana RJ. Acute liver failure due to drugs. Semin Liver Dis 2008;28:175-187. 14. Harrison PM, Wendon JA, Gimson AE, Alexander GJ, Williams R. Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med 1991;324:1852-1857. 15. Walsh TS, Hopton P, Philips BJ, Mackenzie SJ, Lee A. The effect of N-acetylcysteine on oxygen transport and uptake in patients with fulminant hepatic failure. Hepatology 1998;27:1332-1340. 16. Ahn BM. Herbal preparation-induced liver injury. Korean J Gastroenterol 2004;44:113-125. 17. Stravitz RT, Kramer DJ. Management of acute liver failure. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:542-553. 18. Vaquero J, Butterworth RF. Mechanisms of brain edema in acute liver failure and impact of novel therapeutic interventions. Neurol Res 2007;29:683-690. 19. Blei AT. Brain edema in acute liver failure. Crit Care Clin 2008;24:99-114. 20. Polson J. Assessment of prognosis in acute liver failure. Semin Liver Dis 2008;28:218-225. 21. Wijdicks EF, Nyberg SL. Propofol to control intracranial pressure in fulminant hepatic failure. Transplant Proc 2002;34:1220-1222. 22. Kircheis G, Nilius R, Held C, Berndt H, Buchner M, Gortelmeyer R, et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine- L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, doubleblind study. Hepatology 1997;25:1351-1360. 23. Stauch S, Kircheis G, Adler G, Beckh K, Ditschuneit H, Gortelmeyer R, et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebocontrolled double-blind study. J Hepatol 1998;28:856-864. 24. Acharya SK, Bhatia V, Sreenivas V, Khanal S, Panda SK. Efficacy of L-ornithine L-aspartate in acute liver failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2009;136:2159-2168. 25. Murphy N, Auzinger G, Bernel W, Wendon J. The effect of hypertonic sodium chloride on intracranial pressure in patients with acute liver failure. Hepatology 2004;39:464-470. 26. Jalan R, Olde Damink SW, Deutz NE, Hayes PC, Lee A. Moderate hypothermia in patients with acute liver failure and uncontrolled intracranial hypertension. Gastroenterology 2004;127:1338-1346. 27. Bhatia V, Batra Y, Acharya SK. Prophylactic phenytoin does not improve cerebral edema or survival in acute liver failure-a controlled clinical trial. J Hepatol 2004;41:89-96. - 17 -
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