대한수혈학회지 : 제 19 권제 3 호, 2008 고용량 Methotrexate 투여후혈중 Methotrexate 농도가높았던환자에게시행한혈장교환술 1 예 고선영 1 ㆍ황금록 1 ㆍ민유선 1 ㆍ손병석 2 ㆍ서철원 2 ㆍ권석운 1 = Abstract = 울산대학교의과대학서울아산병원진단검사의학교실, 1 내과학교실 2 Plasma Exchange in a Patient with a High Serum Methotrexate Level after High Dose-MTX Chemotherapy Sun-Young Ko 1, Keumrock Hwang 1, Yusun Min 1, Byeong Seok Sohn 2, Cheolwon Suh 2, Seog-Woon Kwon 1 Departments of Laboratory Medicine 1 and Internal Medicine 2, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, Seoul, Korea High-dose methotrexate (MTX) is frequently used for the treatment for various malignancies. The primary route of MTX excretion is through the kidneys, and so it may cause toxicities in patients with renal insufficiency. Prolonged high levels of serum MTX can result in renal dysfunction, pancytopenia and mucositis, but the strategies used for MTX removal have not been universally accepted. We report here on a case of a 55-year-old man with NK cell lymphoma and who was treated with high-dose MTX. He had been receiving hemodialysis due to acute renal failure that was induced by previous chemotherapy. After 24, 48, and 72 hours of MTX infusion, the serum MTX levels were markedly increased to 146.07μmol/L, 111.30μmol/L and 94.37μmol/L, respectively, and so leucovorin rescue was intensified. Therapeutic plasma exchange (TPE) was started on post-mtx day 4, which was after the day of the peak MTX concentration, and this was continued on days 5 and 7 to rapidly reduce the MTX level. The serum MTX level decreased to the normal range without any rebound phenomenon after 2 weeks. However, MTX-induced pancytopenia occurred and the patient then died of septic shock. It is suggested that if the MTX level is very high in spite of conventional treatments, then immediate TPE should be started to avoid MTX toxicities. (Korean J Blood Transfus 2008;19:255-260) Key words: Methotrexate, Toxicity, Plasma exchange 접수일 :2008년 12월 10일, 승인일 :2008년 12월 17일책임저자 : 권석운 138-736 서울시송파구풍납2동 388-1 서울아산병원진단검사의학과 TEL: 02) 3010-4504, FAX: 02) 478-0884, E-mail: swkwon@amc.seoul.kr - 255 -
대한수혈학회지 : 제 19 권제 3 호 서론 Methotrexate (MTX) 는엽산의길항제이며, 자가면역질환과암의치료에널리사용된다. 특히고용량 MTX 화학요법은두경부암, 골육종, 림프종등의치료에효과적이라고알려져있다. 1,2) MTX의주요부작용에는골수기능억제와점막염, 신부전이있으며, 드물게간염이나폐섬유화가생길수있다. MTX의독성은약물의혈중농도가높을수록, MTX에노출된시간이길수록증가한다. MTX는거의대부분신장을통해제거되기때문에신기능저하가있을경우체내 MTX 제거가지연되어다른치명적인부작용의발생을유발할수있다. 3) 부작용을예방하기위해 MTX 투여후적절한수액요법, 소변의알칼리화, 그리고일정한시간동안규칙적으로 leucovorin (folinic acid) 을투약하는 leucovorin rescue 를시행하여야한다는것이보편화되어있다. 이런방법으로인해 MTX에의한치명적인독성의발생률이과거 10% 에서현재는 1% 미만으로감소되었다. 4) 그러나이러한예방적방법에도불구하고독성이드물게발생하는데, 기존에신질환이있는경우, 이전또는동시에신독성물질을사용하는경우, 체내에제3의사공간이존재하는경우에는 MTX의제거가지연되어비교적독성이잘생긴다. 5) 따라서투약후혈중 MTX 농도가높게유지되는환자에서 MTX를제거하기위해여러시도들이있었지만그효과에대해서는논쟁이있다. 저자들은급성신부전으로인해혈액투석을받고있던환자에서고용량 MTX 투약후지속적으로혈중 MTX 농도가높게유지되어혈액투석과동시에혈장교환술을시행하여 MTX 농도를안전범위내로낮추는데성공하였지만골수독성으로인해범혈구감소증을보여패혈성쇼크로이어진증례를보고하고자한다. 증례 55세남자가 2주전부터시작된오른쪽전완의피부발진과전신부종을주소로내원하였다. 환자는내원 6개월전우연히발견된조기위암으로위전절제술을받은병력이있었다. 피부생검상 NK 세포림프종에합당한것으로판정되었다. 이후양전자방출단층활영술과자기공명영상에서전신근육층및피하조직에림프종침범이의심되어내원 20일부터 1차 ESHAP 항암요법 (etoposide, methylprednisolone, cytarabine, cyclophosphamide) 을시행하였다. 항암치료로피부발진은호전되었지만항암치료완료다음날패혈성쇼크가발생하여중환자실에입원하였고급성신부전이발생하여내원 30일부터매일혈액투석을하였다. 이후패혈성쇼크에서회복되어내원 47일일반병실로전동하여보존적치료를하던중피부발진이다시발생하여 ESHAP 항암요법의실패로간주하고내원 64일고용량 MTX 항암요법을받았다. 고용량 MTX 투여전검사소견은혈색소 8.8 g/dl, 백혈구 6.1 10 9 /L, 혈소판 2.4 10 9 /L로혈색소와혈소판이감소한상태였으며, 혈청 BUN/Cr 77/3.3 mg/dl로매주 4 5회혈액투석중이었다. 총 1750 mg/m 2 의 MTX를투여하였고, 적절한수액요법을시행하면서 MTX 주입후 24시간부터 leukovorin을 50 mg씩 6시간간격으로투여하였으며혈청 MTX 농도를 24시간간격으로측정하였다. 24, 48, 72시간후 MTX 농도는각각 146.07, 111.30, 94.37μmol/L로모두안전범위 ( 각각 5, 0.5, 0.05μmol/L) 보다매우높게증가되어 72시간이후부터는 leucovorin을 150 mg씩 3시간간격으로증량하여투여하였다. 그럼에도불구하고혈청 MTX 농도가계속안전범위보다매우높게유지되어기존에시행중이던혈액투석과더불어 - 256 -
Plasma Exchange in High Level MTX Fig. 1. Change of serum methotrexate (MTX) concentrations and WBC counts. Arrows indicate the day of therapeutic plasma exchange. 항암요법후제 4, 5, 7일째에총 3차례의혈장교환술을시행하였다 (Fig. 1). 치료적혈장교환술은 COBE Spectra Apheresis System (CaridianBCT, USA) 을이용하여이중관쇄골하정맥카테터를통해이루어졌고환자의 1혈장용량에해당하는 15단위의신선동결혈장을보충액으로사용하였다. 3차례의혈장교환술이후혈액투석은지속하였고 MTX 농도는계속감소해 MTX 주입 14일후인내원 78일혈청 MTX 농도는 0.04 μmol/l로안전범위내로감소하였다. 그러나고용량 MTX 투여전정상이었던백혈구수치가항암요법후 6일째 0.9 10 9 /L로갑자기감소하였고, 혈색소와혈소판수치도각각 8.2 g/dl와 3.8 10 9 /L로범혈구감소증상태에빠졌다. 범혈구감소증은 10일지속되다내원 80일부터백혈구수치가증가하기시작하여내원 84일부터는백혈구증가증을보였고열도동반되었다. 이후자발성세균성복막염이확인되고이로인한패혈성쇼크가발생하여환자는심폐소생술시행에도회복하지못하고내원 90일사망하였다. 고찰정맥내주입후 MTX는주로알부민과결합하 여체액내로널리퍼지게되며충분한신기능과적절한수액요법으로투여후 6 20시간안에소변으로배설된다. 6) 그러나 80% 이상의약제가신장을통해제거되기때문에신기능저하가있는경우 MTX로인한독성이발생할수있다. MTX로인한독성이중요한이유는신독성뿐아니라위장관점막의궤양으로인한괴사성장염, 골수기능억제, 간질성폐렴, 간염등심각한부작용이발생해사망으로이어질수있기때문이다. MTX에의한독성을예방하기위해 leucovorin 을투여하고, 고용량의 MTX 치료시투여후 24 시간부터 24시간간격으로혈청 MTX 농도를검사하며혈청 MTX 농도가 0.1μmol/L 이하로감소할때까지 leucovorin 용량을조절해가며투여한다. 혈중 MTX 농도가높은경우혈액투석, 고유량혈액투석, 목탄을이용한혈액여과법, carboxypeptidase-g2 투약또는혈장교환술등이시도되어왔지만그효과들에대해서는아직정립되지않았다. 7-11) 본증례의경우환자는이전의항암치료로인해급성신부전이발생해혈액투석을받는중이었다. 신기능이저하된상태였기때문에 MTX 3,500 mg/m 2 에서 50% 용량을감소시켜 1,750 mg/ m 2 가투여되었고, 소변이전혀나오고있지않는 - 257 -
대한수혈학회지 : 제 19 권제 3 호 상황이어서소변의알칼리화는 MTX가투여된날만시행하였다. MTX의독성은혈중농도및노출된시간과상관성이있기때문에환자의혈청 MTX 농도가높은것이확인된후혈중 MTX 를제거하기위해혈장교환술을시행하였다. 그러나환자에게고용량 MTX 치료가시행된날이금요일이었고 MTX 농도검사가주말에시행되지않기때문에 MTX 투여후 24시간과 48시간농도는투여후 3일째인월요일알게되어혈장교환술시작시기가늦어지게되었다. 혈장교환술을 3차례시행후혈청 MTX 농도는점차적으로감소해 MTX 투여 2주만에안전범위내로감소시킬수있었지만항암치료후 6일째부터범혈구감소증이나타났다. 이시기의범혈구감소증은고용량 MTX에의한혈액학적독성에의해유발되었을가능성이큰것으로생각된다. 이후백혈구수치가증가하고곧이어백혈구증가증을보였는데열이동반되었던점으로미루어골수기능이회복되었다기보다는감염으로인한현상으로판단된다. 특히이후자발성세균성복막염이확인된점으로미루어생각했을때, 환자는범혈구감소증양상을보인시기에감염이발생하였고이로인해패혈성쇼크에이르러치료에도불구하고사망한것으로보인다. 환자는 MTX 투여후 24, 48 72시간농도가각각안전범위인 5, 0.5, 0.05μmol/L보다매우높은 146.07, 111.30, 94.37μmol/L였다. 이결과가일찍확인되고혈장교환술이좀더일찍시행되었다면 MTX 농도가안전농도에도달하는시간을앞당기고 MTX로인한독성도줄일수있었을것으로생각된다. 본증례와마찬가지로신기능이감소한상태에서고용량 MTX 치료를받은후혈중 MTX 농도가높아혈장교환술이시행되었던외국의보고가있다. 13세여아가골육종의재발로인해고용량 MTX 항암요법을받았는데 2차치료 까지는부작용이없었고 3 차치료전 Cr 과 BUN 은각각 3.2 mg/dl 와 55 mg/dl 였다. MTX 투여 40 시간후측정한농도가 539μmol/L 였고이때 Cr 과 BUN은각각 3.8 mg/dl와 70 mg/dl였다. 즉시혈장교환술이시작되었고 6회의시술이후 MTX 농도는 2.08μmol/L로감소하고이후신기능도점차회복되어환자는퇴원하였다. 12) 국내에서고용량 MTX 투여후독성발생의치료에대해보고된예는모두항암요법전신기능이정상이고 MTX로인해급성신부전이발생한경우였다. 김등은악성림프종으로진단받은환자가 MTX 투여후 24시간과 48시간농도가각각 9.25μmol/L과 1.69μmol/L이고전통적치료로 MTX 농도가높게유지되어 3회혈장교환술을시행해 MTX 농도를낮출수있었다고보고하였다. 13) 박등은 carboxypeptidase-g2를사용한증례를보고하였는데, 골육종으로진단받은여아가 MTX 투여후 48시간농도가 1338.8μmol/L로매우높게증가되고 Cr 수치가 5.0 mg/dl로확인되어혈장교환술 2회와혈액투석 3회를시행하였지만 MTX와 Cr의농도는각각 91.9μmol/L, 3.8 mg/dl로여전히높아 carboxypeptidase-g2를투여하였고투여 1시간후 MTX 농도가 0.95μmol/L 로떨어졌다고하였다. 14) 고용량 MTX로치료하기전신장기능을평가하는것은중요하다. MTX 독성이나타날위험이높은환자들은강력한수액요법과소변의알칼리화및 MTX 투여 24시간이후부터고용량 leucovorin rescue가필요하다. 그리고 MTX 투여 24시간부터 24시간간격으로 MTX 농도를측정하여혈중 MTX 농도가매우높게유지되는경우즉시혈장교환술을시행하여 MTX 농도가신속하게안전범위내로감소할수있도록하는것이좋을것으로사료된다. - 258 -
Plasma Exchange in High Level MTX 요약 고용량 MTX 화학요법은다양한악성종양의치료에흔히쓰인다. MTX는거의대부분신장을통해제거되기때문에신기능저하가있을경우약물의제거가지연되어독성을유발할수있다. 혈중 MTX 농도가높을경우범혈구감소증과점막염을일으킬수있다. MTX 제거를촉진시키기위해여러시도들이있었지만이중효과적이라고보편적으로받아들여지는방법은아직없다. 저자들은 NK 세포림프종으로진단받고고용량 MTX 치료를받은 55세남자의증례를보고하고자한다. 환자는 MTX 항암요법전이전의항암치료로인해발생한급성신부전으로혈액투석을받고있었다. MTX 투여 24, 48, 72시간후 MTX 농도는각각 146.07μmol/L, 111.30μmol/L, 94.37 μmol/l였고 leucovorin 투여는증량되었다. 치료적혈장교환술은혈중 MTX 농도가가장높았던기간을지난항암치료후 4일에시작되었고, 5일과 7일에도연속시행하였다. 2주후 MTX 농도는반동현상없이안전범위내로감소하였다. 그러나 MTX 독성으로인해범혈구감소증이발생하였고환자는패혈성쇼크로인해사망하였다. 만약전통적치료에도불구하고혈중 MTX 농도가매우높다면즉시혈장교환술을시행하는것이좋은것으로사료된다. 참고문헌 1. Ackland SP, Schilsky RL. High-dose methotrexate: a critical reappraisal. J Clin Oncol 1987;5:2017-31 2. Frei E 3rd, Blum RH, Pitman SW, Kirkwood JM, Henderson IC, Skarin AT, et al. High dose methotrexate with leucovorin rescue. Rationale and spectrum of antitumor activity. Am J Med 1980;68:370-6 3. Jacobs SA, Stoller RG, Chabner BA, Johns DG. 7-Hydroxymethotrexate as a urinary metabolite in human subjects and rhesus monkeys receiving high dose methotrexate. J Clin Invest 1976;57:534-8 4. Widemann BC, Balis FM, Kempf-Bielack B, Bielack S, Pratt CB, Ferrari S, et al. High-dose methotrexate-induced nephrotoxicity in patients with osteosarcoma. Cancer 2004;100: 2222-32 5. Maiche AG, Lappalainen K, Teerenhovi L. Renal insufficiency in patients treated with high-dose methotrexate. Acta Oncol 1988;27: 73-4 6. Steinberg SC, Campbell CL, Bleyer WA, Hillman RS. Enterohepatic circulation in rats in vivo. Cancer Res 1982;42:1279-82 7. Relling MV, Stapleton FB, Ochs J, Jones DP, Meyer W, Wainer IW, et al. Removal of methotrexate, leucovorin, and their metabolites by combined hemodialysis and hemoperfusion. Cancer 1988;62:884-8 8. Mohty M, Peyriere H, Guinet C, Hillaire-Buys D, Blayac JD, Rossi JF. Carboxypeptidase G2 rescue in delayed methotrexate elimination in renal failure. Leuk Lymphoma 2000;37:441-3 9. Wall SM, Johansen MJ, Molony DA, DuBose TD Jr, Jaffe N, Madden T. Effective clearance of methotrexate using high-flux hemodialysis membranes. Am J Kidney Dis 1996;28:846-54 10. Kepka L, De Lassence A, Ribrag V, Gachot B, Blot F, Theodore C, et al. Successful rescue in a patient with high dose methotrexate-induced nephrotoxicity and acute renal failure. Leuk Lymphoma 1998;29:205-9 11. McIvor A. Charcoal hemoperfusion and methotrexate toxicity. Nephron 1991;58:378 12. Cecyn KZ, Lee J, Oguro T, Petrilli AS, Bordin JO. Use of plasma exchange in methotrexate - 259 -
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