간경변증환자에서내시경검사및시술을위한고려사항 가톨릭대학교의과대학내과학교실 김현진ㆍ김진일 The Korean Association for the Study of the Liver encourages esophagogastroduodenoscopy (EGD) to verify varix and evaluate the risk of bleeding once patients are diagnosed with liver cirrhosis. Regular practice of EGD is also encouraged to check the outbreak of varix and its growth. However, most liver cirrhosis patients have coagulation disability, and consequently under high risk of bleeding. Thus, EGD related procedures should be classified as higher risk and low risk procedures, and practiced differently. During higher risk procedures such as mucosal biopsy, INR < 2.5 and platelet > 20,000/mL should be set as target to prevent bleeding from endoscopic procedure. Midazolam, a drug administrated during sedative endoscopy of liver cirrhosis, should be used carefully because it is slowly metabolized, causing accumulation which may inhibit respiratory center and decrease oxygen saturation level. Bowel cleanser used during colonoscopy may also cause dehydration or imbalance of electrolytes. Liver cirrhosis patients also show higher occurrence of peptic ulcer diseases than general population, but lower infection rate of Helicobacter pylori. Conservative care such as prevention of liver cirrhosis progression and portal hypertension, as well as eradication of Helicobacter pylori, is important, considering that gastric congestion caused by portal hypertension affects gastritis and gastric ulcer, and that peptic ulcer may be caused by factors other than Helicobacter pylori. Key words: Liver cirrhosis, Esophagogastroduodenoscopy, Colonoscopy, Bleeding 서 론 대한간학회에서는간경변증이처음진단되면정맥류존재여부를확인하고출혈의위험도를평가하기위하여상부위장관내시경검사를시행하고, 정맥류의발생과진행정도를확인하기위하여정기적으로내시경검사를시행할것을권장하고있다. 그러나대부분의간경변증환자들은혈액응고장애를동반하고있어서내시경검사및시술시에출혈의위험성이높다. 또한의식하진정내시경검사시사용하는약제인 midazolam은간에서대사되므로간기능이저하되어있는간경변환자들은진정제가체내에축적되어위험을초래할수있다. 대장내시경검사시복용하는장정결제도간경변증환자들에게는탈수및전해질불균형이동반될수있으므로주의를요한다. 본고에서는간경변증환자에서내시경 33
2013 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 검사및시술에따른출혈의위험에대하여정립된기준이없는실정이므로내시경검사및시술항목에따른출혈의위험성을평가하고의식하진정제의약제투여와장정결제의복용에대하여논의하고자한다. 본 론 1. 의식하진정내시경검사시진정제진정제에는벤조계의 midazolam과정맥마취제로분류되는 propofol이있다. 1) Midazolam Midazolam은 benzodiazepine계통의약물로중추신경내에서 gamma aminobutyric acid (GABA) 와같은억제성신경전달물질의기능을강화시키다. 항불안작용과수면유도작용이있고, 항경련및근육이완효과가있으며선행적망각효과가있어의식하진정내시경검사시진정제로가장많이사용하고있다. 특징은기억상실의효과가좋고, 작용시간이빨라정맥주사시 3분이내에효과가나타나고 30분후에최대효과가나타나며, 반감기가 2시간으로짧고, diazepam과같은정맥염이나정맥통증이없다. 투여방법은초기에 midazolam 3 mg (0.05 mg/kg) 을정맥주사하고, 진정이더필요한경우에는 2분간격으로 1 mg씩추가하여 7 mg (0.1 mg/kg) 까지사용할수있다. 투여 1-2분후면불안제거효과가있고수면이유도되며, 4분이지나면기억상실효과가있다. Midazolam의대사과정은작용시간이약 4분이며, 15분동안약물의재분포가일어나고, 그후 2시간동안간에서대사가된다. 간의 cytochrome P450의 3A4 이소효소에의해서대사되며 1단계로는 hydroxymethyl midazolam으로 2단계로는 glucuronide conjugation이되고신장으로배설된다. 그러므로간경변환자와같이간기능이저하되면약물의대사가지연되어체내에축적되어비만에의한지방간환자의경우에는약물의재분포양이많아체내에축적될수있어부작용이발생할가능성이있어주의를요한다. 부작용으로는약 20% 에서호흡중추억제작용이있어호흡수감소, 혈압감소, 부정맥등이발생할수있고이와같은현상은약물투여 3분후에혈중산소포화도가감소하고 5분후에혈압이감소하므로이시기에세심한주의가필요하다. 길항제인 flumazenil은 benzodiazepine과약물구조가유사한길항제로정맥주사하면 30-60초후부터즉시길항효과가나타나나작용시간이짧고가격이비싸다는단점이있다. 1 Flumazenil은 midazolam에의해피검자가흥분하게되는역설적인반응에도효과가있다. 2) Propofol Propofol은 alkyl phenol 유도체인정맥마취제이다. 성분은 1% propofol에 10% soy-bean oil, 2.3% glycerol, 1.2% egg phosphate와항균제로 0.05% disodium edatate를추가하였다. 약효의발현은 30-60초로매우빠르고, 반감기가 3분이며, 10분이면혈중농도가 50% 이하로떨어져회복되고 midazolam과같이체내에 34
김진일 간경변증환자에서내시경검사및시술을위한고려사항 축적되지않고약물잔존효과가없다. 투여방법은초기에 0.5 mg/kg를정맥주사하며, 추가로 2분간격으로 10 mg씩반복투여하고, 최대용량은 2.0 mg/kg이다. 2 Propofol 투여시주사부위에통증이유발되는경우가있어가능하면큰혈관에정주하여야하고, 콩, 달걀성분이포함되어콩혹은달걀에알레르기가있는경우에는부작용이나타날수있다. Propofol 사용시 midazolam 보다환자가편안하고빨리회복된다는보고도있으나, 3 propofol은심한호흡억제효과가있고길항제가없으므로인공호흡준비가되어있는상황에서만사용하여야한다. 식품의약품안전청에서는 propofol의사용상주의사항으로심장, 호흡기, 간장또는신장이손상된환자에서는신중이투여하고, 마취과에서수련받은사람에의해투여하여야하며, 환자의기도유지를위한위한장치, 인공환기, 산소공급을위한시설이준비된상태에서투여하도록하고있다. 2. 대장내시경검사시대장정결제대장내시경검사전사용하는대장정결제로는 PEG (polyethylene glycol) 용액과 NaP (sodium phosphate) 용액이있다. 1) Polyethylene glycol (PEG) 전해질용액 PEG 용액은가장널리사용하는등장성대장정결제이다. PEG 용액은장관내에서소디움이흡수될때필요한클로라이드이온을설페이트이온으로대체시켜수분과소디움의흡수를억제하는장정결제로, PEG 용질을등장성용액으로만들어복용량의대부분이대변으로배설되게하는약제이다. PEG 용액은혈장내로의수분증가나설사로인한수분손실이적어수분이나전해질의불균형을초래하지않는비교적안전한약제로신장, 간, 심장질환으로전해질불균형이나타날위험이있는환자에서도비교적안전하게쓸수있고가장널리사용되고있으며대장점막에조직학적변화를초래하지않는다. 4 그러나 PEG 용액은분변을씻어내기위해서는 2-4 L의많은양을복용해야하고 sulfate에의한달걀썩은냄새가나는불쾌한맛이있는단점이있으며, 복용방법은가루약제를물에녹여 4 L의용액으로만들어 3시간동안복용하고검사 5시간전에모두복용하도록하여야한다. 약을복용한후오랜시간이지나면소화액과담즙이축적되어장정결도가감소한다. 2) Sodium phosphate (NaP) 용액인산나트륨용액은고장성용액으로적은양으로도삼투압차에의해강력한설사효과를나타내는삼투성하제이다. 복용량은 90 ml를 2회로나누어복용하므로 PEG 용액 4 L에비해복용량이적어서수월하지만, 삼투압작용으로혈관내수분을장관내로끌어내어설사를유발시키므로수분소실에의한탈수와전해질불균형을유발할수있다. 인산나트륨용액을복용할경우에약 20% 의환자에서수축기혈압이 10-20 mmhg 이상감소하는혈역학적변화가발생한다. 인산나트륨용액을복용한대부분의환자에서심한탈수, 저캴슘혈증, 고나트륨혈증, 저칼륨혈증, 고인산혈증같은전해질불균형을유발할수있어, 5 고령, 심부전, 신장또는간기능저하가있는환자에 35
2013 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 서는사용을조심하여야하며, 일부에서는대장상피조직에비특이적인아프타궤양과유사한병변을일으키기도한다. 6 인산나트륨용액은변비치료제로분류되어있어식품의약품안전청에서는 2011년 11월 26일 " 변비치료제인산나트륨함유경구용약제가일부의료기관에서대장내시경검사시장세척목적으로사용되고있다는언론보도가있어급성신장병증부작용등안전성문제가우려됨에따라, 의사, 약사선생님들께이들의약품의안전성, 유효성이입증된적응증은 ' 변비시하제 ' 에한정되어있음을알려드립니다." 라고서한을보낸바있다. 식약청은 " 당시안전성서한을배포하긴했지만, ' 사용에주의하라 ' 는것이었지, ' 사용금지 ' 를하라는것은아니었다 " 고설명했다. 식약청관계자는 " 더구나변비용설사약을장세척용으로쓰는것은의사의치료재량범위안에들수있기때문에의사의사용을금지하는것은식약청판단범위를넘는것 " 이라고말했다." 또한장연구학회에서도인산나트륨제제를대장내시경검사의장세척용도로사용하는것은적절하지않으며, 현재처방하고있는의료인에대해서는약제의위해에대하여다시한번주의를환기시키는것이바람직하다고생각한다는회신을보건복지부로보낸바있다. 3. 내시경검사및시술시출혈간경변증환자의대부분은응고장애를동반하고있어서내시경검사및시술시에출혈의위험성이높다. 간경변에서발생하는응고장애는간에서합성되는 vitamin K 의존성응고인자의결핍과문맥압항진으로비장비대에의한혈소판수의저하에의한것으로검사또는시술전주로 prothrombin time (PT, INR), activated partial thromboplastin time (aptt) 과혈소판수를통하여출혈의위험정도를평가한다. PT는간질환과관련된응고장애에서가장흔히시행되는검사로, 외인성경로와공통경로를측정하는지표이다. 이항목은 factor VII의활성을가장예민하게반영하여 factor VII 이 55% 감소했을때 PT가연장되고, factor II (prothrombin) 를가장덜반영하여 factor II가 15-18% 까지감소해도 PT는연장되지않는다. 따라서 PT는출혈위험의예측지표로사용하기는어렵고, aptt도내인성경로와공통경로를측정하는지표로, 역시 PT와마찬가지로시술후출혈위험을예측하기에는무리가있다. 2011년대한간학회가이드라인에서는간경변증이처음진단되면정맥류존재여부확인과출혈의위험도를평가하기위해내시경검사를시행하고, 정맥류의발생과진행정도를확인하기위해정기적으로내시경검사를고려할것을권장하고있으며, 급성정맥류출혈시치료와재출혈방지를위해내시경치료를권장하는등간경변증환자에서내시경검사및시술은중요한부분을차지하고있다. 간경변증환자에서내시경검사및시술에따른출혈의위험에대하여정립된기준은아직없는실정으로, 내시경검사및시술항목에따른출혈의위험성을먼저평가하고이에따라예방적전처치의필요성을결정해볼수있겠다. 간경변증환자에서고위험시술을하기전에 INR <1.4-1.7 로교정하는것을권하며, 진단목적의내시경검사시에는 INR 교정이필요하지않지만점막조직검사를해야하는경우에는 INR <2.5로교정하는 36
김진일 간경변증환자에서내시경검사및시술을위한고려사항 Table 1. Procedure risk for bleeding. The American Society for Gastrointestinal Endoscopy, 2009. Higher-risk procedures Low-risk procedures Polypectomy Diagnostic EGD or colonoscopy including biopsy Biliary or pancreatic sphicterotomy ERCP without sphicterotomy Pneumatic or bougie dilatation EUS without FNA PEG placement Enteroscopy Therapeutic balloon-assisted enteroscopy Capsule endoscopy EUS with FNA Enteral stent deployment without dilatation Endoscopic hemostasis Tumor ablation by any technique Cystogastrostomy Treatment of varices High-risk procedures (risk of bleeding: 1-6%), Low-risk procedures (risk of bleeding: <1%). 것을권한다 (Table 1). 임상에서는 vitamin K와 fresh frozen plasma(ffp) 를함께투여하는것이도움이된다. 그러나, chronic cholestatic syndrome 의경우에는 vitamin K 흡수가떨어지기때문에 vitamin K를정맥또는근육으로투여하면, 응고인자가빠르게교정되나간경변증의경우에는 vitamin K 의존성응고인자의합성이감소하기때문에 vitamin K를투여해도응고인자또는 PT가잘교정되지않는다는문제점도고려해야한다. 또한 FFP는간질환환자에서응고장애를교정하기위해흔히투약하지만, 그효과는여전히불분명한데, 그예로, 80명의환자를대상으로한연구에서, FFP의일반적용량은수혈받은환자의 10-12% 에서만정상의 3초이내에서 PT를감소시켰다. 7 PT를지속적으로더감소시키기위해서는더많은양 ( 권장최대용량 : 10-15 ml/kg) 의 FFP가필요한데, 이는체액과다를유발하여문맥압을상승시킬수있고, 수혈과관련된폐손상을야기할수있다. 또한위에서도언급한대로, 간경화환자에서목표수치PT 또는 INR 이출혈의위험을정확히반영하는지불분명하기때문에 FFP 수혈은주의를요한다. 혈소판의경우, 혈소판을수혈하면즉시그수가증가하여수혈완료약한시간후에그수가최대가되는데, 간경변증환자에서는비장에서의파괴때문에혈소판수혈에도그반응정도가정확하지않다는제한점이있다. 8 혈소판수가 0-20,000/mL의범위에있을때자연출혈위험과혈소판사이의상관관계는없으나, 혈소판수 <5,000/mL에서는많은빈도에서출혈이발생한다. 예방적혈소판수혈에대한전향적인연구가없는실정으로, 결과분석에의한가이드라인에따르면자연출혈을방지하기위하여혈소판을 >20,000/mL 으로유지하는것을권하고있다. 따라서고위험시술전에는혈소판 >50,000/mL을목표로수혈하고, 저위험시술시에는혈소판수가 20,000/mL 정도면충분하다. 결론적으로, 간경변증환자에서내시경시술전, PT, aptt, 혈소판수를확인하여저위험시술에서는예방적으로교정할필요는없으나, 점막조직검사가필요한경우라면, INR <2.5와혈소판수 >20,000/mL 를목표로하여교정하는것이시술에따른출혈예방에도움이되겠다. 또한고위험시술에서는 INR <1.4를목표로하여 FFP 또는 vitamin K를투여하고, 혈소판수 >50,000/mL가되도록예방적으로혈소판 37
2013 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 을수혈하는것이좋겠다. FFP 수혈시, 체액과다를유발할수있다는문제점때문에, 여러연구에서 recombinant human factor VIIa (rfviia) 투여가 serum PT 정상화, 출혈의조절에도움을주고, 칩습적인시술에의한출혈을예방할수있다는것을보고하고있다. 9,10 그러나상부위장관출혈을보인간경화환자를대상으로한대조군연구에서정맥류출혈을보인 child class B와 C 환자군을제외하고는rFVIIa는위약군에비해더효과적이지않았고, 임상적으로많이사용되지않는다. 11 4. 간경변환자에서의소화성궤양간경변환자는정상인에비해소화성궤양의많이발생하며증상이없는경우가많이있다. 또한간경화가많이진행할수록소화성궤양의빈도가증가한다. 일반적으로간경변환자에서는항궤양제를투여하여도일반인에비해치료속도가늦고재발을잘한다. 간경변환자에서소화성궤양의발생기전은간문맥고혈압에의한위십이지장점막의이차적변화이다. 간경변환자에서는위점막에허혈성변화가와서미세순환의변화에따른울혈및혈관신생의장애등이동반되어울혈성위염이발생하고위산이나담즙에대한방어기전의약화로소화성궤양이많이발생한다. 또한소화성궤양의원인이헬리코박터는간경변환자에서유병률이일반인에비해비슷하거나낮은수준이다. 간경변의진행에따라잔여간기능이감소할수록소화성궤양의유병률이증가하나헬리코박터감염유병률은감소한다. 12 이에대하여간문맥압의항진에의한위점막울혈이위내헬리코박터균의집락화에영향의미칠것이라고생각하고있다. 13 간경변환자에서도일반인에서와마찬가지로헬리코박터감염이소화성궤양의발생에있어서중요한역할을하고있으나, 간경변이진행되어잔여간기능이감소할수록헬리코박터감염이동반되지않은소화성궤양의빈도가증가하며, 헬리코박터제균치료에의한궤양의재발방지효과도감소한다. 그러므로간경변환자에서의소화성궤양의재발방지를위해서헬리코박터제균치료뿐아니라, 기저간질환의악화방지및문맥압의상승억제등의보존적치료가중요하다. 결 론 간경변증환자에서는의식하진정내시경검사시투여하는약제인 midazolam의대사가늦으므로체내에많이축적되어내시경시술이끝난후에호흡중추의억제가발생하여산소포화도가감소할수있으므로주의하여야한다. 대장내시경검사시사용하는장정결제도탈수를유발시키고전해질의불균형을초래할수있다. 내시경시술시에는고위험시술과저위험시술을나누어조직검사와같은고위험시술시에는 INR <2.5와혈소판수 >20,000/mL를목표로하여교정하는것이시술에따른출혈예방에도움이된다. 또한간경변환자에서는일반인에비해소화성궤양의빈도는높으나헬리코박터의감염율은낮다. 간문맥압의상승에따른위점막의울혈이위염및위궤양에영향을미치고헬리코박터 38
김진일 간경변증환자에서내시경검사및시술을위한고려사항 이외의원인에의한소화성궤양이많이있으므로헬리코박터제균치료뿐아니라, 기저간질환의악화방지및문맥압의상승억제등의보존적치료가중요하다. 참고문헌 1. Yun UD, Choi SR, Lee JH, et al. Effectiveness of flumazenil against midazolam as premedication for upper gastrointestinal endoscopy. Korean J Gastrointest Endos 2000;21:518-524. 2. Guideline for the use of deep sedation and anesthesia for GI endoscopy. Gastrointestinal Endosc 2002;56:613-617. 3. Papatis GA, Manolaraki M, Xirouchakis G. Synergistic sedation with midazolam and propofol versus midazolam and pethidine in colonoscopies; a prospective, randomized study. Am J Gastroenterol 2002;97:1963-1967. 4. Cohen SM, Wexner SD, Binderow SR, et al. Prospective randomized endoscopic blinded trial comparing precolonoscopy bowel cleansing methods. Dis Col Rectum 1994;37:689-696. 5. Pitcher DE, Ford RS, Nelson MT, Dickinson WE. Fetal hypocalcemic, hypophosphatemic, metabolic acidosis following sequential sodium phosphate based enema administration. Gastrointest Endosc 1997;46:266-271. 6. Watts DA, Lessels AM, Penman ID, Ghosh S. Endoscopic and histologic fearures of sodium phosphate bowel preperation induced colonic ulceration: case report and rewiew. Gastrointest Endosc 2002;55:584-587. 7. Youssef WI, Salazar F, Dasarathy S, et al. Role of fresh frozen plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: a dual phase study. Am J Gastroenterol 2003; 98:1391-1394. 8. Caldwell SH, Hoffman M, Lisman T, et al. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management. Hepatology 2006; 44:1039-1046 9. Ejlersen E, Melsen T, Ingerslev J, et al. Recombinant activated factor VII (rfviia) acutely normalizes prothrombin time in patients with cirrhosis during bleeding from oesophageal varices. Scand J Gastroenterol 2001; 36:1081-1085. 10. Caldwell SH, Chang C, Macik BG. Recombinant activated factor VII (rfviia) as a hemostatic agent in liver disease: a break from convention in need of controlled trials. Hepatology 2004; 39:592-598. 11. Bosch J, Thabut D, Bendtsen F, et al. Recombinant factor VIIa for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a randomized, double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127:1123-1130. 12. Kim DJ, Kim HY, Kim SJ, et al. Helicobacter pylori infection and peptic ulcer disease in patients with liver cirrhosis. Korean J Intern Med 2008;23:16-21. 13. Bhargava N, Venkateswaran S, Ramakrishna BS, Mathan M. Colonization by Helicobacter pylori and its relationship to histological changes in the gastric mucosa in portal hypertension. J Gastroenterol Hepatol 1994;9:507-511. 39