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Original ORIGINAL Article ARTICLE Korean Circulation J 2007;37:216-220 ISSN 1738-5520 c 2007, The Korean Society of Circulation 외래항응고치료환자에서자가프로트롬빈시간측정기 CoaguChek XS 와중앙검사실기기와의비교평가 동아대학교의과대학내과학교실, 1 진단검사의학교실 2 김자원 1 김무현 1 김경호 1 한진 1 백정환 1 어룡호 1 박태호 1 차광수 1 김영대 1 김경은 2 한진영 2 Comparison between the Portable Prothrombin Time Self Monitor CoaguChek XS and a Standard Laboratory Method, Sysmex CA-1500 for Monitoring Anticoagulant Therapy of Outpatients Ja Won Kim, MD 1, Moo Hyun Kim, MD 1, Kyung Ho Kim, MD 1, Jin Han, MD 1, Jeung Hoan Paik, MD 1, Long Hao Yu, MD 1, Tae Ho Park, MD 1, Kwang Soo Cha, MD 1, Young Dae Kim, MD 1, Kyung Eun Kim, MD 2 and Jin Yeong Han, MD 2 1 Department of Internal Medicine and 2 Laboratory Medicine, College of Medicine, Dong-A University, Busan, Korea ABSTRACT Background and Objectives:Patients on oral anticoagulation therapy (OAT) require regular monitoring of the prothrombin time (PT) and dosage adjustment to prevent thromboembolic diseases without the risk of hemorrhage. Portable self PT monitors have been recently developed because the standard PT measurements are complicated and take considerable time. This study compared the International normalized ratio (INR) results that were obtained with using the CoaguChek XS device (Roche Diagnostic, Mannheim, Germany) with those obtained using a standard laboratory method Sysmex CA-1500 (Sysmex Corporation, Kobe, Japan) in the patients on OAT and also a healthy control group. Subjects and Methods:100 outpatients on OAT and 20 healthy controls were enrolled on a volunteer basis after providing informed consent at the Dong-A University Hospital. The outpatients and the healthy control group provided us the INR measurements with using both the CoaguChek XS and the Sysmex CA-1500. Results:The coefficients of variation for CoaguChek XS and Sysmex CA-1500 were less than 10%. The PT (INR) results of CoaguChek XS and Sysmex CA-1500 were 2.0±0.7 and 2.2±0.7, respectively (p<0.001). There was a good correlation between CoaguChek XS and Sysmex CA-1500 (r=0.974, p<0.001). On the regression analysis, the slope of the regression line was 0.9197 and the y-intercept was 0.0058. On the Bland- Altman analysis, the INR mean difference (bias) between the two methods (CoaguChek XS INR-Sysmex CA- 1500 INR) was -0.2 and the limit of agreement was +0.168~-0.568. Conclusion:The measurement with using CoaguChek XS has high repeatability, rapid availability and good accuracy that are comparable to the standard laboratory method. Therefore, CoaguChek XS can be a valuable tool for the self-monitoring of patients on OAT. (Korean Circulation J 2007;37:216-220) KEY WORDS:Prothrombin time;anticoagulants;monitor. 논문접수일 :2006 년 12 월 05 일수정논문접수일 :2007 년 2 월 23 일심사완료일 :2007 년 04 월 16 일교신저자 : 김무현, 602-715 부산광역시서구동대신동 3 가 1 번지동아대학교의과대학내과학교실전화 :(051) 240-2976 전송 :(051) 242-1449 E-mail:kimmh@dau.ac.kr 216

Ja Won Kim, et al:the Portable Self Monitor CoaguChek XS 217 서 항응고제는혈전색전성질환의치료및예방에사용되는약물로심부정맥혈전증, 심방세동, 판막질환, 심근경색, 뇌경색, 폐동맥색전증환자등에서사용된다. 와파린은비타민 K 길항제로서, 간에서비타민 K 의존성혈액응고인자인제Ⅱ( 프로트롬빈 ), Ⅶ, Ⅸ, Ⅹ의합성을억제한다. 이로인해응고인자가감소하게되면혈액응고계의외인성과내인성그리고공통경로모두지연되므로, 프로트롬빈시간 (prothrombin time: PT) 이연장된다. 와파린은적정치료범위 (therapeutic range) 가좁은약물이므로, 적게투여하면혈전색전성질환에대한예방효과가감소하고, 과도하게투여하면출혈성합병증이증가되므로적정수준의 PT(INR) 을유지하기위해주기적으로혈액검사를시행해야한다. 1)2) 각질병의유병률증가와적응증확대로항응고제사용량은매년증가하고있다. 3) 일례로심방세동은전세계노인인구의증가에따른유병률이증가하고있으며, 항응고요법의유용성이밝혀져노인환자에서의적응증이확대되고있다. 적절한와파린사용은약 60~68% 정도의뇌졸중예방효과를보여, 아스피린사용시 20% 에비해예방효과가높다. 4-6) 그러나 PT를측정하기위한기존의검사법은검사시간도길고, 절차도복잡하다. 이를보완해줄간편한자가 PT 측정기가개발되었으나, 임상에적용시필요한기기의정확성과정밀성에대한국내보고가없는실정이다. 저자들은항응고치료중인환자와정상인을대상으로자가 PT 측정기 CoaguChek XS(Roche Diagnostic, Mannheim, Germany) 와기존중앙검사실기기로측정한 PT값을비교분석하여 CoaguChek XS가실제로임상에서적용가능한지를조사하였다. 론 대상및방법 대상 2006 년 7월동아대학교병원순환기내과외래에내원한환자중와파린치료를받고있는환자 100 명 ( 남 : 여 =33:67, 평균연령 : 60.6 세 ) 와정상대조군 20명 ( 남 : 여 =6:14, 평균연령 : 41.6 세 ) 을대상으로하였다. 환자군이항응고치료를시작한원인질환은심방세동, 판막질환, 급성심근경색, 심부정맥혈전증, 폐동맥색전증순이었다 (Table 1). 방법환자 100 명과정상대조군 20명에서정맥혈을채취하고원심분리하여혈청분획을중앙검사실기기인 Sysmex CA-1500 (Sysmex Corporation, Kobe, Japan) 에넣어 PT를측정하였고, 동시에채혈침으로모세혈 (capillary blood) 을채취하여자가 PT 측정기인 CoaguChek XS로 PT를측정하였다. Table 1. Clinical characteristics of patients (n=100) Patients (n=100) Sex (male) 33 Age (yrs) 60.0±10.8 Duration of warfarin use (yrs) 3.9±0.1 Indication for oral anticoagulation: Atrial fibrillation 72 Valvular heart disease 12 Myocardial infarction 18 Deep vein thrombosis 14 Pulmonary thromboembolism 14 정상인 1명과고지혈증환자 1명에게는변이계수를측정하기위해이러한과정을 30분이상의간격을두고, 10회반복검사하였다. CoaguChek XS는기존 PT검사와달리전혈을사용하므로혈액의혼탁도가높은고지혈증환자에서의변이계수를정상인과비교하여보았다. 항응고제복용환자에서는변이계수를측정하기위해동일날짜에 10회반복검사가필요하므로외래환자를대상으로는동의와협조를얻기힘들어본연구에서는실시하지못하였다. 자가 PT 측정기인 CoaguChek XS를이용한 PT 측정실험대상에서미세혈침자로모세혈한방울을채취하여일회용플라스틱카트리지 (disposable plastic catridge) 에넣으면내부의트롬보플라스틴 (thromboplastin) 과반응하여혈액의산화철 (iron oxide) 이움직인다. 이후혈액응고가일어나면산화철의움직임이사라지게되는데이것을광도계 (photometer) 가반사율 (reflectance) 감소로감지하여이때의시간을 PT(INR) 으로표시한다. Sysmex CA-1500(Sysmex Corporation, Kobe, Japan) 를이용한 PT 측정실험대상에게서정맥혈 3 ml를채취한후, 3.2% 구연산나트륨이든튜브 (sodium citrate tube) 에넣어, 3,000 rpm 로 15분간원심분리한다. 그중혈청부분만을분리하여기계에넣으면, Thromborel S(ISI of 1.11, Behring, Marburg, Germany) 와반응하여응고되는데, 이때를산란도감소를통해감지할수있다. 이러한혈액이응고하는데걸리는시간을 International Normalized Ratio(INR) 로표준화하여보여준다. 통계분석통계분석은 SPSS version 12.00(SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램을사용하여분석하였으며모든결과치는평균값 ± 표준편차로표시하였다. 각기기의정밀도를보기위하여변이계수 (coefficient of variation: CV) 를이용하였다. 기기결과값사이의연관성을보기위해회귀분석을이용하였다. 기기결과값사이의일치도를보기위해 Bland-Altman 7)

218 Korean Circulation J 2007;37:216-220 분석을이용하였다. 두검사 INR 결과치의평균을구간에따라층화하여두검사값의차이의평균과차가 0.5 PT(INR) 이내인비율을구하였다. 결과 CoaguChek XS의정밀도평가 CoaguChek XS 의정밀도를평가하기위해 CoaguChek XS 와 Sysmex CA-1500 로정상인 1명과고지혈증환자 1명을대상으로변이계수를측정하였다. CoaguChek XS의변이계수는정상인에서 0.0% 였고, 고지혈증환자에서는 6.1% 였다. Sysmex CA-1500 의변이계수는정상인에서는 2.2% 였고, 고지혈증환자에서는 0.9% 였다. 두검사방법모두에서정상인과고지혈증환자모두변이계수가 10% 미만으로나타나높은반복성 (repeatability) 을보였다. CoaguChek XS과기존검사방법인 Sysmex CA-1500과의비교 CoaguChek XS과기존검사방법인 Sysmex CA-1500 을비교하기위해항응고제를복용중인환자 100 명을대상으로평균 ± 표준편차, 회귀분석과 Bland Altman 분석을시행하였다. 100 명의환자에서 CoaguChek XS의 PT(INR) 은 2.0±0.7 이었고, Sysmex CA-1500 의 PT(INR) 은 2.2±0.7 로나타나 CoaguChek XS가 Sysmex CA-1500 보다낮게측정되었고, 통계적으로도유의한차이를보였다 (p<0.001). 정상대조군 20명에서는 CoaguChek XS의 PT(INR) 은 1.0±0.2 이었고, Sysmex CA-1500 의 PT(INR) 은 1.1±0.3 로나타나 CoaguChek XS가 Sysmex CA-1500 보다낮게측정되었으나, 통계적으로유의한차이는없었다 (p=0.05). CoaguChek XS의 PT(INR) 은 Sysmex CA-1500 의 PT(INR) 과유의한상관관계를보였다 (r=0.974, p<0.001). Sysmex CA-1500 INR(x) 과 CoaguChek XS INR(y) 에대한회귀분석결과기울기는 0.9197, y절편은 0.0058 이었다 (Fig. 1). Bland-Altman 분석에따라 CoaguChek XS PT(INR) 과 Sysmex CA-1500 PT(INR) 측정치의차이의평균 (mean bias) 은 -0.20 였다. Bland-Altman 분석에서차이의평균분포를보기위해일치의한계범위 (limits of agreement) 를계산하는데, 평균 ± 표준편차의 2배 (mean bias±2sd) 로표현한다. CoaguChek XS PT(INR) 과 Sysmex CA-1500 PT(INR) 의일치의한계범위 (limits of agreement) 는 +0.168~-0.568 였고, 전체환자의 95.8% 가포함되었다 (Fig. 2). 또한두검사법간의 INR값의차이가 0.5 미만인경우가 96.6% 였고, 0.5 에서 1.0 사이인경우가 3.4% 로대부분차이가 0.5 INR 미만이었다. CoaguChek XS로측정한 PT(INR) 값에따라 2보다작은경우, 2와 3사이인경우, 3보다큰경우의세그룹으로층화 CoaguChek XS INR 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 CoaguChek XS internationlized ratio (INR) versus Sysmex CA-1500 INR r=0.974 y=0.9197x-0.0058 0.0 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 Sysmex CA-1500 INR Fig. 1. Comparison between CoaguChek XS and Sysmex CA-1500. Regression analysis: y=0.9197x-0.0058. INR : CoaguChek - Sysmex CA-15000 2 1 0-1 Bias plots of the difference (INR) against the means between CoaguCheck and Sysmex CA-1500-2 0 1 2 3 4 5 Mean INR of CoaguChek & Sysmex CA- 1500 Table 2. Comparison of INR categories for Coaguchek XS and Sysmex CA-1500 among patients and healthy controls Sysmex CA- 1500 PT (INR) <2 CoaguChek XS system PT (INR) 2-3 PT (INR) >3 +2SD Mean-0.20-2SD Fig. 2. Bland-Altman analysis of comparison between CoaguChek XS and Sysmex CA-150. The INR mean difference (bias) between the two methods (CoaguChek XS INR-Sysmex CA-1500 INR) was -0.2 and the limit of agreement was +0.168~-0.568 PT (INR). INR: international normalized ratio. Total PT (INR)<2 62 (98.4%) 11 (11.6%) 10 (100%) PT (INR) 2-3 10 (21.7%) 34 (73.9%) 2 (14.3%) 46 (100%) PT (INR)>3 13 (27.3%) 8 (72.7%) 11 (100%) PT: prothrombin time, INR: international normalized ratio 했을때, Sysmex CA-1500 으로측정하였을때도결과가같은범위에있는비율은각각 98.4%, 73.9%, 72.7% 였다. 즉, INR 이커질수록동일한범위의결과가나오지않았음을알수있다 (Table 2). 또한두검사결과의평균 (mean, (INR(Coagu)+INR(Sys))/2) 을 2보다작은경우, 2와 3사이인경우, 3보다큰경우로나누었을때두검사결과차이는각각 -0.10 INR, -0.23 INR, -0.42 INR 였다. 또한검사결과차이가 0.5 미만인비율은각각 100%, 95.0%, 81.8% 로평균값이커짐에따라그비율이감소하였다. 그러므로 PT(INR) 값이클때는두검사간의결과차이가크게난다는것을보여준다.

Ja Won Kim, et al:the Portable Self Monitor CoaguChek XS 219 고 경구항응고제는심부정맥혈전증, 심방세동, 판막질환, 심근경색, 뇌경색, 폐색전증에서사용된다. 출혈위험없이혈전색전성질환을예방하기위해서는항응고제의적정치료범위를맞추기위한용량조절이필요하다. 4) 이를위해서 PT 를측정하는데, 기존의중앙검사실 PT 측정법은검사자가채혈하여나온결과에따라순환기내과나흉부외과전문의가용량을조절하여처방을한다. 그러나, 1980 년대에모세혈을이용하는자가 PT 측정기가개발되어환자가스스로 PT를측정할수있게되었다. 이것이가능하다면자가 PT 측정기는진료기관을방문하고검사하는데소요되는시간과불편함을해결해줄수있다. 따라서, 직장생활로일과중검사및진료를받기힘든직장인, 의료기관과의접근성이떨어지는환자, 거동이불편하여진료기관을방문할수없는환자 (bed ridden patient), 혈관상태가좋지않아채혈이힘든환자, 채혈시의통증에대한두려움이있는환자에게서순응도를증가시키고항응고제의용량을적절히조절할수있다. 8) 저자들은자가 PT 측정기인 CoaguChek XS가임상적용가능한지를보기위해정밀도를보았고, 기존검사법인 Sysmex CA-1500 와비교하기위해회귀분석과 Bland-Altman 분석을이용하였다. CoaguChek XS의변이계수는정상인에서 0.0%, 고지혈증환자에서 6.1% 였다. Sysmex CA-1500 의변이계수는정상인에서 2.2%, 고지혈증환자에서 0.9% 였다. Coaguchek XS는전혈을사용하므로혈액의혼탁도가높은고지혈증환자에서는정상인보다변이계수가상대적으로높게나타났으나, 모든변이계수가 10% 미만으로높은반복성을보였다. 그리고이전의연구에서항응고제를복용하는환자에서변이계수는 5.5%, 9) 6%, 10) 6.5% 11) 로보고되고있다. CoaguChek XS는 CoaguCheck 계열의최신기종으로, 여러 CoaguChek 계열의기기와기존검사실기기간의상관성을분석한많은연구에서다소차이는있으나대체로기존의검사법과우수한상관관계 (r=0.89, 12) 0.91, 13) 0.928 14) ) 를보였다. 본연구에서 CoaguChek XS와 Sysmex CA-1500 간의상관계수는 0.974 였고, 이전보고와마찬가지로우수한상관관계를보였다. 또한, 검사법간의일치를보기위한 Bland-Altman 분석에서두검사값간의차이 (CoaguChek XS PT(INR) mean-sysmex CA-1500 PT(INR)) 의평균의 (mean bias) 은 -0.20 INR 였다. 일치의한계범위 (limits of agreement) 는그값이작을수록새로운검사방법이기존의방법에일치함을보여주는데, 본연구에서는 +0.168~-0.568 였다. 이것은기존의연구에서의일치의한계범위 +0.81~-0.84, 11) +0.7383~- 0.8214 14) 보다좁은범위였다. 또한일치의한계범위에는전체환자의 95.8% 가포함되었고, 두검사법간의차가 0.5 INR 찰 이내인경우는 96.6% 가포함되었다. CoaguChek XS로측정한 PT(INR) 값에따라 2보다작은경우, 2와 3사이인경우, 3보다큰경우의세그룹으로층화했을때, PT(INR) 이클수록두검사법간의결과차이는증가했다 (-0.10 INR -0.23 INR -0.42 INR). 또한본연구의두검사법간의차이가 0.5 미만인비율 (100% 95.0% 81.8%) 과두검사법결과가같은범위내에있는비율 (98.4% 73.9% 72.7%) 에서알수있듯이, PT(INR) 값이커질수록두검사법간의일치도는떨어짐을알수있다. 이러한경향은 CoaguChek XS의 PT(INR) 값이 3보다클때기존검사실기기의 PT(INR) 값보다낮게측정 (underestimation) 된다는기존의연구와도일치한다. 13)15)16) 자가 PT 측정기와기존검사실기기간의상관성과일치에대한연구뿐아니라실제임상에서사용할때, 자가측정기기에대한환자의선호도와이에영향을미치는인자, 측정방법에대해교육후환자의정확한수행능력과측청결과를판단하여용량조절 (self adjustment) 능력에대한연구되었다. 17-19) 환자가자가측정기로 PT를정확하게측정할수있고, 항응고제용량을조절할수있다면, 이상증상이있을때, PT를자주측정하여출혈성합병증위험없이혈전색전성질환예방을위한치료범위에좀더적절하게맞출수있다. 14개무작위시험 (randomized trials) 에대한메타분석 (meta-analysis) 에서 PT 자가측정기를사용하였을때, 혈전색전성질환발생률 ( 교차비 0.45), 사망률 ( 교차비 0.61), 출혈성합병증발생률 ( 교차비 0.65) 는통계학적으로유의하게감소되었다. PT 자가측정기로측정뿐아니라스스로용량조절까지하였을때, 혈전색전성질환발생률 ( 교차비 0.27), 사망률 ( 교차비 0.37) 은통계학적으로유의한감소를보였으나, 출혈성합병증발생률 ( 교차비 0.93) 은뚜렷한차이를보이지않았다. 20) 결론적으로 CoaguChek XS는빠르고간편하며, 정밀도가높을뿐아니라기존의검사법과도우수한상관관계를보였다. 자가 PT 측정장치를사용하면기존의검사법보다출혈성합병증및혈전색전성질환발생률이감소한다고보고되고있다. 저자들은 CoaguChek XS가경구용항응고제를복용중인외래환자에서 PT를측정하고용량을보정할때임상적으로정확하고유용한도구라생각한다. 시판을앞두고있는자가 PT 측정기에대한국내보고가없어, 우리나라환자와정상인을대상으로한최초연구로의의가있다고하겠다. 요 배경및목적 : 경구항응고제복용시출혈성합병증위험없이혈전색전성질환을예방하기위해서는 PT를측정하고그결과에따 약

220 Korean Circulation J 2007;37:216-220 라용량조절이필요하다. 기존의 PT 측정법은절차가복잡하고소요시간이길어최근자가 PT 측정기가개발되었다. 저자들은항응고치료중인환자와정상인을대상으로자가 PT 측정기 CoaguChek XS와기존중앙검사실기기인 Sysmex CA-1500 으로측정한 PT 값을비교분석하여 CoaguChek XS가실제로임상에서적용가능한지를보고자하였다. 방법 : 2006 년 7월동아대학교병원순환기내과외래에내원한환자중와파린치료를받고있는환자 100명과정상대조군 20명을대상으로하여, 기존중앙검사실기기인자가 PT 측정기인 CoaguChek XS 및 Sysmex CA-1500 으로 PT를측정하여비교분석하였다. 결과 : CoaguChek XS의변이계수는정상인 (0.0%) 과고지혈증환자 (6.1%) 모두에서변이계수가 10% 미만이었다. CoaguChek XS의 PT(INR) 은 2.0±0.7 이었고, Sysmex CA-1500 의 PT (INR) 은 2.2±0.7 로 CoaguChek XS가 Sysmex CA-1500 보다낮게측정되었고, 통계적으로유의한차이를보였다 (p< 0.001). Sysmex CA-1500 PT(INR) 과 CoaguChek XS PT (INR) 에대한회귀분석에서상관계수 0.974 로나타나우수한상관관계를보였고, 기울기가 0.9197, y절편이 0.0058 이었다. Bland-Altman 분석에서는 CoaguChek XS PT(INR) 과 Sysmex CA-1500 PT(INR) 결과와의차이의평균값 (mean bias) 은 -0.20 였고, 일치의한계범위는 +0.168~-0.568 였다. 결론 : CoaguChek XS는간편하고정밀도가높으며, 기존의검사법과도우수한상관관계를보여, 항응고치료중인외래환자에서 PT감시 (monitoring) 에임상적으로정확하고유용한도구라생각한다. 중심단어 : 프로트롬빈시간 ; 항응고제 ; 모니터. REFERENCES 1) Hylek EM, Regan S, Go AS, Hughes RA, Singer DE, Skates SJ. Clinical predictors of prolonged delay in return of the international normalized ratio to within the therapeutic range after excessive anticoagulation with warfarin therapy. Ann Intern Med 2001;135:393-400. 2) Jeong MH. The anticoagulant and antiplatelet therapy in cardiovascular Patients. Korean Circ J 1999;29:96-103. 3) Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and thromboembolism: a decade of progress in stroke prevention. Ann Intern Med 1999; 131:688-95. 4) Njaastad AM, Abildgaard U, Lassen JF. Gains and losses of warfarin therapy as performed in an anticoagulation clinic. J Intern Med 2006;259:296-304. 5) Lee SM, Choue CW, Hong SJ, et al. The joint multicenter study on the atrial fibrillation in Korea. Korean Circ J 2000;30:646-52. 6) Choue JH. More aggressive drug therapy for the management of atrial fibrillation. Korean Circ J 2002;32:199-204. 7) Bland JM, Altman DG. Stratistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986; 1:307-10. 8) Khoschnewis S, Hannes FM, Tschopp M, Wuillemin WA. INR comparison between the CoaguChek Pro PTN and a standard laboratory method. Thromb Res 2004;113:327-32. 9) Atterman J, Andersen NT, Korsgaard H, Maegaard M, Hasenkam JM. Precision of INR measured with a Patient operated whole blood coagutometer. Thromb Res 2003;110:65-8. 10) Havrda DE, Hawk TL, Marvin CM. Accuracy and precison of the CoaguChek S versus laboratory INRs in a clinic. Ann Pharmacother 2002;36:769-75. 11) Cosmi B, Palareti G, Moia M, et al. Accuracy of a portable prothrombin time monitor(coagucheck) in patients on chronic oral anticoagulant therapy: a prospective multicenter study. Thromb Res 2000;100:279-86. 12) Sirithunyanont C, Bhuripanyo K, Kangkagate C, Winyart W, Sirchaya P, Wangtip K. Accurarcy of international normalized ratio determined by protable venous-blood coagulation monitor versus a central laboratory. J Med Assoc Thai 2003;86:S67-75. 13) Bereznicki LR, Jackson SL, Peterson GM, Jeffrey EC, Marsden KA, Jupe DM. Accuracy and clinical utility of the CoaguChek XS portable international normalized ratio monitor in a pilot study of warfarin home-monitoring. J Clin Pathol 2007;60:311-4. 14) Vacas M, Fernandez MA, Martinez-Brotons F, et al. Comparative study of a portable prothrombin time monitor employing three different systems in oral anticoagulant units. Haemostasis 2001;31:18-25. 15) Douketis JD, Lane A, Milne J, Ginsberg JS. Accuracy of a portable International Normalization Ratio monitor in outpatients receiving long-term oral anticoagulant therapy: comparison with a laboratory reference standard using clinically relevant criteria for agreement. Thromb Res 1998;92:11-7. 16) Hentrich DP, Fritschi J, Muller PR, Wuillemin WA. INR comparison between the CoaguChekR S and a standard laboratory method among patients with self-management of oral anticoagulation. Thromb Res 2007;119:489-95. 17) Cromheecke ME, Levi M, Colly LP, et al. Oral anticoagulation self-management and management by a specialst anticoagulation clinic: a randomised cross-over comparison. Lancet 2000;356: 97-102. 18) Sawicki PT. A structured and self-management program for patients receiving oral anticoagulation: a randomized controlled trial. JAMA 1999;281:145-50. 19) Watzke HH, Forberg E, Svolba G, Jimenez-Boj E, Krinninger B. A prospective controlled trial comparing weekly self-testing and self-dosing with the standard management of patients on stable oral anticoagulation. Thromb Haemost 2000;83:661-5. 20) Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367:404-11.