대한내과학회지 : 제 83 권제 3 호 2012 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2012.83.3.373 4회의면역억제제펄스치료로생존한치명적농도의파라캇중독 1예 한림대학교의과대학춘천성심병원내과 김경리 이창섭 이미진 김효선 최명진 윤종우 구자룡 Successful Management of Fatal Paraquat Poisoning with Four Courses of Steroid and Cyclophosphamide Pulse Kyung-Lee Kim, Chang-Seob Lee, Mi-Jin Lee, Hyo-Sun Kim, Myung-Jin Choi, Jong-Woo Yoon, and Ja-Ryong Koo Department of Internal Medicine, Chunchoen Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Korea Although severe paraquat poisoning is fatal, intensive immunosuppression can be successful in selected patients. We report the case of a 33-yr-old patient who was poisoned by paraquat and developed multi-organ failure, progressive hypoxemia, and pulmonary fibrosis. The patient was successfully treated with four courses of immunosuppressive pulse therapy. The patient presented to the hospital 2.5 hours after ingesting 2 mouthfuls of paraquat. The serum level of paraquat was 10.40 µg/ml at 3 hours and 3.36 µg/ml at 10 hours after ingestion, which is predictive of a fatal outcome. The first course of steroid and cyclophosphamide pulse therapy was initiated after hemoperfusion. During the hospital course, the patient showed progressive hypoxemia with pulmonary fibrosis. Accordingly, three additional courses of immunosuppressive pulse therapy were administered to prevent pulmonary injury. This treatment inevitably led to bone marrow suppression, which was recovered with supportive care. The patient fully recovered after repeated immunosuppressive pulse therapy without residual hypoxemia and was successfully discharged from the hospital. (Korean J Med 2012;83:373-377) Keywords: Cyclophosphamide; Paraquat; Pulmonary fibrosis; Steroid 서론 Bipyridyl 화합물계제초제인파라캇 (Paraquat, 1,1 -demethyl-4, 4 -bipyridyl) 의음독은심장혈관허탈및다발성장기부전그리고진행성폐섬유화로인해높은사망률을보인다. 특히 음독량이많을경우높은혈청파라캇농도를보이면서거의모든환자가사망하는것으로알려져있고따라서적극적인치료를포기하는경우가많다. 저자들은다발성장기부전과함께심한저산소증이발생한, 기존의연구들에서치명적인혈중파라캇농도 ( 음독후 3시간, 10.40 µg/ml; 음독후 Received: 2011. 9. 30 Revised: 2011. 10. 27 Accepted: 2011. 10. 31 Correspondence to Ja-Ryong Koo, M.D. Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Chuncheon Sacred Heart Hospital, Chuncheon 200-704, Korea Tel: +82-33-240-5823, Fax: +82-33-255-4291, E-mail: jrkoo@hallym.ac.kr Copyright c 2012 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 373 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 83, No. 3, 2012-10시간, 3.36 µg/ml) 를보인중증파라캇중독환자를혈액관류치료및 4차례의면역억제제펄스치료를통해성공적으로생존시켰기에문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례환자 : 민〇〇, 여자 33세주소 : 오심, 구토, 구강내작열통현병력 : 내원 2시간 30분전자살목적으로 24.5% 로희석된농사용파라캇용액두모금을음독하였다. 음독직후수차례구토했으며 30분뒤인근지역병원으로이송되어 15,000 cc 위세척후한림대춘천성심병원응급실로내원하였다. 과거력 : 10년전부터편집성정신분열병 (paranoid schizophrenia) 으로진단되어본원정신과에서외래치료를받고있었다. 가족력및사회력 : 특이소견없음. 진찰소견 : 혈압 100/60 mmhg, 맥박수 64회 / 분, 호흡수 20 회 / 분, 체온 36 였다. 의식은명료하였고정신운동활동 (psychomotor activity) 이항진되어있었다. 구강내점막이대부분엷 은녹색으로착색되었고강한휘발성향을확인할수있었다. 흉복부및사지신체검사에서이상소견은없었다. 초기검사소견 : 내원시시행한혈액및소변검사결과는 Table 1과같다. 혈액응고기능검사는정상이었고혈중요소질소 8.5 mg/dl, 크레아티닌 0.7 mg/dl, AST 13 IU/L, ALT 19 IU/L, LDH 132 IU/L, 총빌리루빈 0.78 mg/dl이었다. 동맥혈가스검사에서는 ph 7.4, P aco 2 21 mmhg, P ao 2 65 mmhg, HCO 3 13 meq/l, O 2 saturation 92% 이었다. 소변검사는미세혈뇨 (RBC 25-50/HFP) 외에는정상이었다. Sodium dithionite 를이용한파라캇정성검사결과혈청 1+, 소변 1+ 로관찰되었으며음독 3시간째크로마토그래피법을이용하여측정한혈청파라캇농도는 10.4 µg/ml 이었다. 내원시응급실에서시행한단순흉부촬영에서는이상소견이관찰되지않았다. 치료및임상경과 : 병력청취와약물보관용기확인을통해파라캇음독으로진단하였고즉시치료를시작하였다. 환자안정을위해먼저페티딘 (pethidine) 25 mg을정맥주사하였고흡착제인 Fuller's earth와만니톨 (mannitol) 을섞어비위관을통해 4시간간격으로투여하였다. 흡수된파라캇의신장으로의배설을높이기위해등장성생리식염수와퓨로세마이드 (furosemide) 를정맥주사하였다. 폐섬유화를방지하기 Table 1. Summary of laboratory findings Laboratory study Day 1 Day 8 Day 10 Day 17 Day 20 Day 24 Day 31 Day 36 Complete blood count WBC (10 3 /mm 3 ) 5.27 6.53 13.88 9.0 12.76 8.65 1.06 4.99 Neutrophils (10 3 /mm 3 ) 3.7 5.9 12.5 7.2 11.3 7.8 0.0 2.7 Hemoglobin (g/dl) 14.5 7.9 10.3 9.2 10.1 9.2 10.1 8.1 Platelets (10 5 /mm 3 ) 2.89 2.16 2.94 2.88 2.34 2.00 2.18 1.82 Blood Chemistry AST (IU/L) 19 16 11 20 20 25 16 14 ALT (IU/L) 132 16 12 11 10 17 12 13 BUN (mg/dl) 8.5 39.4 25.6 27.4 23.5 28.6 19.2 26.7 Creatinine (mg/dl) 0.7 2.4 1.7 1.1 1.0 0.8 0.8 0.8 Arterial blood gas analysis ph 7.40 7.45 7.45 7.44 7.43 7.48-7.43 PaCO 2 (mmhg) 21.0 23.3 23.6 32.0 26.7 29.7-29.4 PaO 2, (mmhg) 65.0 96.2 58.1 63.5 53.7 78.2-104.3 HCO 3 (meq/l) 13.0 16.2 16.7 21.8 17.9 22.2-19.5 O 2 saturation (%) 92.0 98.0 91.8 93.0 89.1 96.5-98.2 P (A-a)O 2 (mmhg) 58 160 340 396 483 455-87 FiO 2 0.21 0.40 0.60 0.70 0.80 0.80 0.40 0.30 P (A-a)O 2, alveolar-arterial oxygen tension difference; FiO 2, fraction of inspired oxygen. - 374 -
- Kyung-Lee Kim, et al. Immunosuppressant for paraquat poisoning - 위한항염증치료로시클로포스파미드 (cyclophosphamide 1 g/day IV for 2 days) 와스테로이드 (methylprednisolone, 1 g/day IV for 3 days then maintenance dexamethasone IV 10-20 mg/day) 로구성된면역억제제펄스치료를한차례시행하였고추가적인폐섬유화방지와항산화치료를위해페니실라민 (penicillamine) 과콜히친, 비타민 C, 레바미피드 (Rebamipide) 를지속적으로투여하였다. 파라캇을효과적으로제거하기위해서내원직후부터혈액관류 (hemoperfusion) 를 6시간씩 2 차례시행하였다. 첫번째혈액관류후혈청 dithionite 검사결과는약양성 (trace), 소변 dithionite 검사는음성이었으며두번째혈액관류후모두음성으로전환되었다. 입원 5일째단순흉부촬영에서좌폐하엽의불규칙한음영이악화되었고 (Fig. 1) 이후점차진행되는양상을보여입원 6일째두번째면역억제제펄스치료를시행하였다. 그러나입원 10일째산소포화도가 87% 로감소하면서호흡곤란을호소하여세번째면역억제제펄스치료를다시실시하였으며입원 17일째증상및동맥혈가스검사결과가다시악화되어입원 20일째네번째면역억제제펄스치료를시행하였고, 이후경구프레드니솔론으로변경하여감량하였다. 내원 45일째시행한흉부고해상도전산화단층촬영검사 에서양측폐주변으로불규칙한반점형경화 (patch consolidation) 와젖빛유리모양혼탁 (ground-glass opacity) 및폐실질변형 (parenchymal distortion) 이관찰되어파라캇에의한폐섬유화가있음을확인할수있었다 (Fig. 2). 내원 26일째발열 (39.7 ) 과함께백혈구증가증 (13,700/uL) 발생하여불명열진단하에경험적항생제인레보플록사신 (levofloxacin) 과타조박탐 (tazolactam) 을사용하였다. 항생제사용후발열은호전되었으나발열원인및원인균주가확인되지않던중, 입원 31일째심한호중구감소증 (absolute neutrophil count 0/uL) 이발생하여 6일간격리치료및과립구집락자극인자를사용하였고경구프레드니솔론을하루 15 mg으로감량하였다. 항생제는추가적인배양검사후세페핌 (cefepim) 과이세파신 (isepamicin) 으로변경하였고항진균제인암포테리신 (amphotericin) 을추가하였다. 이후증상호전되면서단계적으로프레드니솔론을감량하였고내원 42 일째프레드니솔론을투여중지한후단순흉부촬영에서도폐음영과반점형경화가호전되어 (Fig. 3) 입원 56일째퇴원하였다. 이후현재까지 12개월간의외래추적관찰기간동안환자상태는양호하게유지되었으며특별한내과적치료없이경과관찰중이다. Figure 1. Anterior-posterior chest X-ray view shows both pleural effusion and increased haziness in the left retrocardiac area and ill-defined haziness in the paracardiac left lower lung field on hospital day 5. Figure 2. Chest high-resolution computed tomography scan reveals patchy ground glass opacity and consolidation with parenchymal bands, reticulation, and traction bronchiectasis in the periphery of the right and left upper lung 6 weeks after paraquat ingestion. - 375 -
- 대한내과학회지 : 제 83 권제 3 호통권제 625 호 2012 - Figure 3. Anterior-posterior chest X-ray view shows improving haziness and pleural effusion with residual fibro-streaky opacity and traction bronchiectasis 7 weeks after paraquat ingestion. 고 파라캇은국내에서흔히사용되는제초제로, 연속적인산화환원반응에의한제초효과가뛰어나며토양과접촉시분해되어농작물내잔류가적다는장점이있다. 하지만약물오용등에의한급성중독발생시높은사망률이보고되며실제국내에서매년수백명이상이이로인해사망하는것으로보고되고있다 [1]. 사람에서반치사량 (LD 50) 은 35 mg/kg 으로 24.5% 로희석된파라캇으로환산하면 8-12 ml에해당한다 [1]. 파라캇의음독량에따라사망의원인과생존기간에차이가있는데다량음독의경우 1일에서 5일사이에심장혈관허탈및다발성장기부전으로사망하며중등도정도의음독일경우급성신손상, 간염, 폐섬유화등이순차적으로발생하면서대개 2-3주후에폐섬유화에의한가스교환장애로, 저산소증에빠져사망하는것으로알려져있다 [2]. 파라캇중독시손상되는대표적인장기는폐인데주로음독후 3일에서 14일사이에폐부종, 폐출혈, 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 폐섬유화등과같은변화가나타난다 [3]. 파라캇은산화환원반응을통해과산화기 (superoxide radical, O 2-) 및수산기 (hydroxyl radical, OH-) 와같은활성산소 (free radical) 를생성하여직, 간접적으로세포막파괴, 세포의기 찰 능저하및손상을초래하고 [2] 호중구매개염증반응을유발하여다발성장기부전및최종적으로폐섬유화를진행시킨다. 산소분압이높고활성산소제거효소가적은제2형폐포섬유 (type 2 pneumocyte) 의특성때문에폐에대한독성은초기부터치명적으로나타나며산소투여로손상이가속화될수있다 [1]. 혈청파라캇농도는급성중독의중증도를평가하고예후를예측하여치료방침을결정하는데가장중요하다. 음독후 2시간이내에혈중최고농도에이르고이후급격히감소하는파라캇의약동학적특성때문에음독후채혈시점을반드시같이고려해야한다. 혈청파라캇농도에따른치사율의예측연구로가장잘알려진것이 Proudfoot's curve이다 [4]. 이들연구에따르면음독후 1, 4, 6, 10, 16, 24시간에시행한혈중파라캇농도가 2.0, 0.6, 0.3, 0.16, 0.1 µg/ml을초과한경우대부분사망하였으며, 특히 24시간내측정한혈중파라캇농도에따른환자생존율예측에있어다른연구보다정확도가높다고보고된바있다 [5]. 음독 3시간째시행한증례환자의혈청파라캇농도는 10.4 µg/ml 로 Proudfoot's curve 에적용시생존이극히어려울것으로예상되었으며, Jones 등 [6] 의연구에적용시예상생존율은 1.74% 이었다. 저자들의문헌고찰에의하면국내에서보고된파라캇중독생존자의최대혈중농도는 Gil 등 [3] 의연구에서음독 3시간째 2.64 µg/ml, Hong 등 [7] 의연구에서는 2.5시간째 5 µg/ml로보고되었으며증례환자의경우이를 2배이상상회하는농도였다. 또한음독 10시간후혈액관류치료중재측정한혈청파라캇농도도 3.36 µg/ml로서 Koo 등 [8] 및 Lheureux 등 [9] 의기존의여러연구에서음독 10시간후혈청농도가 2 µg/ml 을초과시모두사망하였음을고려해볼때역시치명적인농도로생각된다. 파라캇중독시특별한해독제는없으며파라캇의체내흡수를억제하고흡수된파라캇의제거를촉진하면서조직에대한손상을줄이기위해아래와같은치료가권장되고있다. 첫째위장관에서의흡수방지를위해위세척, 구토유발제, Fuller's earth와같은흡착제를투여한다. 둘째이미흡수된혈중파라캇의배설을증가시키기위해이뇨제와함께다량의등장성수액을투여하여강제이뇨를유발하거나혈액관류, 혈액투석, 지속적혈액여과 (continuous venovenous hemofiltration) 등을시행한다. 셋째이미흡수된파라캇의조직에대한손상을줄이기위해고용량의스테로이드및 - 376 -
- 김경리외 6 인. 파라캇중독의반복적면역억제제치료 - 시클로포스파미드와같은면역억제제를투여하거나비타민 C, 비타민 E, 글루타티온, 아세틸시스테인과같은항산화제 [2] 등을사용한다. 고용량의스테로이드는대식세포와중성구에서과산화기의생성을억제하고, 시클로포스파미드는세포및체액면역반응을억제하여염증반응을감소시킴으로써효과를나타낼수있는것으로알려져있다. 이외에도콜라겐합성을억제하고폐섬유화를감소시키기위해서페니실라민과, 콜히친등을투여하기도하며파라캇의폐축적을방지하기위해 D-propranolol을사용하기도한다 [2]. 저자들은과거의연구 [10] 에서다량의파라캇음독시조기에발생하는심장혈관허탈및다발성장기부전은적극적인혈액여과요법등을통해서어느정도치료할수있었으나결국폐섬유화에의한저산소증으로대부분이사망하였음을보고한바있다. 이번증례의경우도높은혈중파라캇농도로인해사망이필연적으로예상되었으나생존할수있었던것은음독후조기에 1차면역억제제펄스치료를시행한후, 폐손상의징후및저산소증의발생에따라선제적이고적극적으로 3차례추가반복하였기에가능했던것으로추정된다. 이렇게고용량의면역억제제를반복적으로사용할경우가장문제가되는것이감염과골수기능억제와같은합병증발생이다. 특히증례환자의경우총 4 g의시클로포스파미드가사용되면서심각한호중구감소증이동반되어면역억제에의한기회감염의위험성이증가하였으나무균적조작및광범위항생제사용과같은적절한치료를시행하여곧정상으로회복할수있었다. 따라서감염과골수기능억제에대한적절한치료가가능하다면, 치명적인예후를보이는중증파라캇중독, 특히폐섬유증을동반한경우에서면역억제펄스치료를골수기능억제가나타나는수준까지선제적및반복적으로시행하고이후보존적치료를통해폐섬유화와골수기능억제동시회복을기대하는치료법도적극적으로고려해볼수있을것으로사료된다. 요약저자들은치명적인혈중파라캇농도 (10.4 µg/ml) 를보여주면서다발성장기부전및폐섬유화에의한저산소증이병발하여생존가능성이극히희박했던중증파라캇중독환 자에서골수기능억제가나타날정도까지선제적이고적극적으로 4차례의스테로이드와시클로포스파미드펄스면역억제치료를반복하였고, 치료경과중면역억제제로인한심각한골수기능억제와감염등의합병증이발생하였으나포기하지않고적극적인치료를시행하여환자를생존시켰기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 파라캇 ; 폐섬유화 ; 스테로이드 ; 시클로포스파미드 REFERENCES 1. Kim GW, Yoon SK, Jung YS, Choi SC. Clinical Toxicology. 1st ed. Seoul: Koonja Pulblishing Inc., 2006. 2. Joo MH, Koo JR, Yoon JW, et al. Two cases of successful management of paraquat poisoning with pulmonary fibrosis. Korean J Med 2001;60:490-495. 3. Gil HW, Kang MS, Yang JO, Lee EY, Hong SY. Association between plasma paraquat level and outcome of paraquat poisoning in 375 paraquat poisoning patients. Clin Toxicol (Phila)2008;46:515-518. 4. Proudfoot AT, Stewart MS, Levitt T, Widdop B. Paraquat poisoning: significance of plasma-paraquat concentrations. Lancet 1979;2:330-332. 5. Suzuki K, Takasu N, Arita S, et al. Evaluation of severity indexes of patients with paraquat poisoning. Hum Exp Toxicol 1991;10:21-23. 6. Jones AL, Elton R, Flanagan R. Multiple logistic regression analysis of plasma paraquatconcentrations as a predictor of outcome in 375 cases of paraquat poisoning. QJM 1999;92: 573-578. 7. Hong SY, Yang DH, Sabapathy NN. Significance of plasma paraquat concentration in paraquat poisoning. Korean J Med1995;48:480-485. 8. Koo JR, Yoon JW, Han SJ, et al. Rapid analysis of plasma paraquat using sodium dithionite as a predictor of outcome in acute paraquat poisoning. Am J Med Sci 2009;338: 373-377. 9. Lheureux P, Ekwall B. Time-related lethal blood concentrations from acute human poisoning of chemicals (the MEMO database) part 2: the monographs: no. 25, paraquat 1997. Available from: http://www.cctoxconsulting.a.se/25_ paraquat.pdf. Accessed October 1, 2008. 10. Koo JR, Kim JC, Yoon JW, et al. Failure of continuous venovenous hemofiltration to prevent death in paraquat poisoning. Am J Kidney Dis 2002;39:55-59. - 377 -