일반총설 약물전달체로서 HPMC(Hydroxypropyl Methylcellulose) 의응용 김병수 ᆞ 윤주용 ᆞ 김지웅 ᆞ 김문석 ᆞ 강길선 ᆞ 이해방 1. 서론최근에환경오염, 인구의고령화등의이유로인간은많은질병으로부터고통받고있다. 따라서다양한질병에적합한새로운약물의합성및이러한약물을체내에효율적으로전달하기위한제형의개발이동시에진행되고있다. 그러나어떠한좋은약물을개발한다고하더라도약물하나만으로는질병을치료할수는없다. 그래서약물과함께제제를구성하면서, 약물이환자의체내에생체적합하고, 부작용이발생하지않도록도와주는부형제의존재가필요한것이다. 부형제는제제내에서사용되는역할에따라다양한종류로나눌수있다. 원료의양에따라희석혹은중량의목적으로가하여정제를적당한크기로만드는충진제혹은작은의미의부형제, 정제의분말원 료에결합력을주어정제등의제조를용이하게하는결합제, 정제혹은과립에첨가하여경구제제의붕해를촉진시키는붕해제, 과립체의유동성을좋게하고입자간의마찰과점착을방지하기위해첨가하는활택제, 액체원료를흡수하여정제로만들수있게끔도와주는흡착제, 제제로부터방출을제어하기위해사용되는친수성, 소수성및 ph 의존성에따라사용되는방출제어첨가제등이있다. 이때, 각부형제는단지그하나의역할만을하는것은아니고, 제제내에함유되는성분비에따라다른기능으로사용되기도한다. 다양한부형제들중최근에많이사용되는종류로셀룰로오스계열의고분자들이있다. 셀룰로오스유도체는생체적합하여다양한제제연구에많이사용되고있고, 그종류는 hydroxypropyl methylcellulose(hpmc), 미결정셀룰로오스라하는 microcrystalline 김병수 2007 2007 2006 부경대학교고분자공학과 ( 학사 ) 부경대학교고분자공학과 ( 석사과정 ) 한국화학연구원융합바이오기술연구센터 윤주용 2006 2006 전북대학교고분자나노공학과 ( 학사 ) 전북대학교고분자나노공학과 BK-21 고분자 BIN 융합연구팀 ( 석사과정 ) 김지웅 2007 2007 전북대학교고분자나노공학과 ( 학사 ) 전북대학교고분자나노공학과 BK-21 고분자 BIN 융합연구팀 ( 석사과정 ) 김문석 1990 2001 2003 인하대학교고분자공학사 ( 학사 ) 삼성화학페인트 ( 주 ) 연구원인하대학교고분자공학과 ( 석사 ) 동경공업대학전자화학과 ( 박사 ) 한국화학연구원융합바이오연구센터, 선임연구원 강길선 1981 1985 2000 인하대학교고분자공학과 ( 학사 ) 인하대학교고분자공학과 ( 석사 ) 아이오와주립대학생체의용공학과 ( 박사 ) 전북대학교고분자나노공학과교수 이해방 1964 1966 1974 1976 1984 1984 동국대학교화학과 ( 학사 ) 동국대학교화학과 ( 석사 ) 유타대학교재료공학과 ( 박사 ) 노스캐롤라이나치과대학, 선임연구원밀턴로이사, 로드사, 켄달, 책임연구원한국화학연구원융합바이오연구센터, 전문연구위원 김병수윤주용김지웅김문석강길선이해방 Applications of HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose) as Drug Delivery Carrier System 한국화학연구원융합바이오기술연구센터 (Byung Soo Kim, Moon Suk Kim, and Hai Bang Lee, Fusion Biotechnology Research Center, Korea Research Institute of Chemical Technology, P..Box 107, Yuseong, Deajeon 305-343, Korea) e-mail: hblee@krict.re.kr 전북대학교 BK-21 고분자 BIN 융합연구팀 (Ju Yong Youn, Ji Woong Kim, and Gilson Khang, BK-21 Polymer BIN Fusion Research Team, Chonbuk National University, 664-14, Dukjin Ku, Jeonju 561-756, Korea) 고분자과학과기술제 18 권 6 호 2007 년 12 월 549
cellulose(mcc), hydroxypropylcellulose(hpc), carboxymethylcellulose(cmc), ethylcellulose(ec) cellulose acetate(ca) 등이있고, 이들은각각의특성에따라경구제제를비롯한다양한제제에응용되고있다. 이중 HPMC 는가장널리사용되고있는셀룰로오스계열의고분자로평균분자량, 메틸기와프로필기의성분비율에의해특성도달라진다. 또한이에따라각제제에서사용되는용도도달라지는데, 일반적으로경구제제에서정제나과립의제조시결합제나필름형성제로가장많이이용되고있다. 특히최근에는생체내에서약물의효율을높인약물전달시스템 (drug delivery system) 에서다양하게이용되고있다. 본고에서는최근가장부각되고있는약물전달체중의하나인 HPMC 의물리화학적특성등에대해알아보고, 각각의특성에따라실제약물전달제제내에서의적용에대해고찰하고자한다. 2. 본론 2.1 HPMC 의특성 2.1.1 HPMC 의물리화학적특성 HPMC 의화학명은 propylene glycol ether of methylcellulose 이다. 화학적구조는그림 1과같이셀룰로오스주사슬로구성되어있고, 여기서치환체 R은 H, -CH 3 이거나 -CH 2 CH(CH 3 )H 이다. 1 셀룰로오스는하이드록시그룹의강한수소결합으로인해결정을형성하여물에잘녹지않지만 HPMC 는비이온성을나타내어물에대한용해도가높고낮은온도에서도잘용해되어, 점성이있는콜로이드용액을형성한다. 클로로포름, 에탄올, 에테르등과같은유기용매에는거의용해되지않으나에탄올과디클로로메탄, 메탄올과디클로로메탄, 물과알콜의혼합액에는용해된다. 그리고일반적으로무미, 무취의백색분말로자극성, 독성이없으며인체에무해하다. HPMC 의물리화학적특성은 i) -CH 3 그룹의비, ii) -CH 2 CH (CH 3 )H 그룹의비, iii) 분자량과관계가있다. 미국약전 (USP) 에서는 HPMC 의종류를표 1과같이 -CH 3, -CH 2 CH(CH 3 )H의비율에따라서 HPMC1828, HPMC2208(K), HPMC2906(F), HPMC2910(E) 으로정의하고있다. 앞의두숫자는 -CH 3 그룹의비율이고, 뒤의두숫자는 -CH 2 CH(CH 3 )H 그룹의비율이다. 모 RH 2 C R 그림 1. HPMC structure. R 표 1. Classification of HPMC Grade According to Ratio of Methoxy and Hydroxypropyl Substitution(USP) Grade Ratio of Methoxy Ratio of Hydroxypropyl 1828 16.5~20 23~32 2208 19~24 4~12 2906 27~30 4~7.5 2910 28~30 7~12 R RH 2 C R n 든등급의 HPMC 가다양한제제에서널리이용되는데, 특히약물방출제어에사용되는것은주로상대적으로점도가높은 2208 과 2910 등급이다. 2 미국약전 (USP) 에서는 HPMC 의점도측정법을 20 에서 2% 용액으로만들어측정한다고제시하고있다. 이때 HPMC 의점도는측정온도에따라크게변하게되는데그이유는 HPMC 가특정온도에서젤로변화하는성질을가지고있기때문이다. 온도에따른졸 -젤 -졸로의상전이현상은분자내의소수성작용기들간의상호작용에의해중합체가형성되기때문이다. 또다른분류방법으로는 HPMC 의등급에따라 P: premium, LV: low viscosity, CR: controlled release, G: granular, S: surface treated, FG: food grade 등으로나눠지기도한다. 3 2.1.2 HPMC 의열적특성약물방출제어분야에서는고분자의유리전이온도 (T g ) 또한중요한영향을미친다. 그것은고분자가 T g 이하에서는주사슬의움직임이매우적으나이상에서는고분자사슬의움직임이급격이증가하게되기때문이다. T g 가낮은고분자가부형제로사용된제제의경우에는복용후, 체내의온도에의한고분자의변형으로약물방출거동에많은영향을미치게된다. 따라서제제를설계할때, 사용되는부형제의열적특성은매우중요하다. Doelker 에의해측정된 HPMC 의 T g 를표 2에나타내었다. 4 이때사용한기기는 differential scanning calorimetry(dsc), differential thermal analysis(dta), thermomechanical analysis(tma), torsional braid analysis(tba) 와 dynamic mechanical analysis(dma) 이다. 측정결과 170 180 범위의 T g 를가지는것으로확인되었다. 5-13 거의모든방법에서비슷한유리전이온도를보였으나, Methocel K4M 에서는 57 의낮은 T g 를가지는것이확인되었다. 그결과는아직명확히규명되지는않았지만합성과정에서의산소와물의영향이클것이라는추측이이루어지고있다. 2 2.2 약물전달체로서 HPMC 의응용 2.2.1 경구제제에서약물전달체로서 HPMC 의응용 HPMC 는경구제제에서과립과정제의함유물질로이용된다. 그중에서정제의결합제및정제나과립의필름코팅형성제로많이이 표 2. Glass Transition Temperature of HPMC Products 4 Materials Methode T g ( ) reference HPMC 2910 Methocel E15 TMA 172 175 5 Pharmacoat 606 DSC 177 6 Pharmacoat 606 DSC 155 7 Pharmacoat 606 DSC 180 8 Pharmacoat 606 DTA 169 174 8 Pharmacoat 606 TBA 153.5, 158.5 8 Pharmacoat 606 DSC 155.8 9 Pharmacoat 606 TMA 163.8, 174.4 9 Pharmacoat 603 DMA 160 10 Pharmacoat 606 DMA 170 10 Pharmacoat 615 DMA 175 10 Pharmacoat 606 DMA 154 11 HPMC 2208 Methocel K4M DSC 184 12 Methocel K4M DSC *57 13 550 Polymer Science and Technology Vol. 18, No. 6, December 2007
(a) (b) (c) (d) 그림 2. SEM photographs of polymeric film prepared by HPMC and HPC; HPC polymeric film surface (a) before and (b) after dissolution test, and HPMC polymeric film surface (c) before and (d) after dissolution test. 용되는데, 과립의결합제로사용시에는, 제제성분의 2 5% 사용되어지고, 정제외부의필름코팅제로적용될경우, 2 20% 가첨가된다. 또한낮은점도의 HPMC 는주로물을용매로한수계필름코팅에서사용되고, 높은점도의 HPMC 는유기용매를통한유계필름의적용시에이용된다. 이것은제제내에서부형제본래의역할뿐만아니라제제를제조하는수율을높이는데도도움을준다. 특히 HPMC 는과립제제에서결합제로사용되는경우가많은데, 이때같은셀룰로오스유도체이면서동일하게결합제로사용된 HPC 와비교해보면, 그림 2에서와같이 HPMC 가다공형성물질로사용된반투막의표면이좀더거칠게나타난것을알수있다. 그러나 HPC 가사용된반투막의코팅용액은유기용매에잘용해된상태로코팅이되어깨끗한표면을보인다. 이는 HPMC 가코팅과정에서용매로사용된유기용매에대한용해도가상대적으로 HPC 에비해낮기때문에, HPMC 가용액내에서완전히용해되지않고분산된상태도존재하기때문이다. 또한용출시험후에반투막내에생성된다공은 HPMC 가결합제로사용된반투막이 HPC 가사용된것보다많은다공을형성한것을볼수있다. 그이유는물에대한 HPMC 의용해도가 HPC 에비해상대적으로높기때문이다. 본연구팀에서는고혈압치료제인니페디핀을모델약물로하고, 유동층방법을이용하여과립을제조하였다. 이때, 과립의최종멤브레인으로 HPMC 와 HPC 를결합제로이용한과립을제조하고, 약물의용출시험을실시하였다. 결과는그림 3에서확인할수있다. 이러한결과역시 HPMC 의친수성에기인한것이다. 또한그림 4에서와같이친수성매트리스정제의결합제와채널형성물질로도널리응용된다. 이또한 HPMC 의친수성을응용한것이라할수있겠다. 14 그리고 HPMC 는수용액에서용해되는성질을통해제제내에서 Release (%) 120 100 80 60 40 20 HPC Polymeric film HPMC Polymeric film 0 0 5 10 15 20 25 Time (hr) 그림 3. Release profile of Nifedipine from the granule prepared from HPC or HPMC. 그림 4. The structure of matrix tablet. 약물의방출을제어하는역할을하기도한다. 이때약물방출의제어에가장고려되어야하는것이 HPMC 의입자크기와 HPMC 용액의점도이다. 왜냐하면같은등급의 HPMC 라하더라도, 작은입자의 HPMC 를이용하여제조한정제나캡슐의인장강도가증가하기때문이다. 이것은제제내의약물의방출을줄이는역할을한다. 15 이는표 3에서나타낸바와같이, 입자의크기가작고, 수용액상에서점도 고분자과학과기술제 18 권 6 호 2007 년 12 월 551
가낮을수록우수한인장강도를가지는것을확인할수있다. 따라서 HPMC K100과 HPMC K4M 등은상대적으로우수한기계적물성으로약물방출을제어하는캡슐등에많이적용된다. 또한 HPMC 는물에용해될때, 수용액의 ph 에관계없이일정한용해속도를가진다. 따라서체내의 ph 에따른약물방출변화를막을수있어일정한약물의방출을유도할수있는장점이있다. 이와같은특성을보다발전시켜그림 5와 6에서보는것처럼 HPMC 를일반적인장용피기재와같이과립을담는캡슐의외벽에코팅하여보다안정적인장용피효과와약물의방출제어를유도할수있다. 16 이때사용한 Eudragit 사의 FS30D 와 L30D-55 는각각메타아크릴산과메틸아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트의공중합체와메타아크릴산과에틸아크릴레이트의공중합체이다. 이들은각각 ph 에의해용해도가결정되는장용피기재이다. 2.2.2 점안제제에서약물전달체로서 HPMC 의응용 HPMC 는값싸게구입가능하고, 각막표피세포의증식을활성화시켜우수한각막보호기능을가진다. 또한자극성이매우낮고, 보습효과가우수하다. 이러한특성들을응용하여다양한점안제제의부 표 3. Tensile Strength According to Particle Size(compression speed is 15 mm/s, compression force is 10 kn) 15 Tensile strength Particle size HPMC K100 HPMC K4M HPMC K15M HPMC K100M <45 2.03±0.10 2.02±0.06 1.73±0.41 1.67±0.06 45 125 1.47±0.23 1.33±0.02 0.85±0.06 0.88±0.03 125 180 1.01±0.07 0.70±0.06 0.64±0.07 0.74±0.06 180 250 0.82±0.07 0.64±0.02 0.60±0.04 0.64±0.04 250 350 0.57±0.04 0.48±0.03 0.45±0.01 0.57±0.05 (a) 형제로적용되고있다. 특히이것은여러가지의안과용조성물에폭넓게적용하는것이가능하고, 콘택트렌즈착용시일반적으로눈의건조에의해렌즈가안구에달라붙고눈이아프거나출혈되는등의현상이일어나지만, HPMC 를이용한점안제는그런단점을많이보완할수있을뿐만아니라각종콘택트렌즈의착용후에도점안할수있다는이점이있다. 17 점안제제로의 HPMC 는제제내에서대략 0.45 1% w/w 정도로함유된다. 그리고기름젤리와유사한특성을통해안연고로의적용도가능한데, 수용성안약과비해지속적인약물의방출이가능하다는점에서이점이있다. 또한인공눈물에서윤활유의역할로도 polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl pyrrolidone(pvp), retinol 용액 ( 비타민 A 함유 ) 등과함께이용된다. 2.2.3 약물전달체로서 HPMC 의기타분야에의응용 HPMC 는캡슐이나밴드제품에서의점착제로도사용되며, 하드콘택트렌즈의흡습제나화장품, 식품에도널리사용된다. 또한효모에저항성이우수하여소스, 젤라틴등의다양한가공식품으로도널리이용된다. 2.3 약물전달체로서 HPMC 이외의셀룰로오스계열고분자서론에서언급한다양한셀룰로오스계열의고분자들 (MCC, HPC, CMC, EC, CA) 은생체적합하여다양한제제연구에많이사용되고있다. 그중에서 MCC 는무색, 무취의다공을지니고있는결정상의분말로입자크기와수분함유량에따라서그특성과응용범위가달라진다. 일반적으로경구제제나캡슐의제조시습식과립이나직타형정제에결합제나희석제로널리사용되고있다. 정제의결합제나희석제로사용시에는정제의 20 90% 의비율로사용되고, 활택제로사용시에는 5 20% 의비율로서사용되고 5 15% 의비율로는정제의붕해제역할도하고있다. 18-23 다음으로 HPC 는경구및국소처방에많이사용되고있으며, 경구제품에서정제결합제, 필름코팅기재및서방제제의매트릭스형성물질로사용되고있다. 또한마이크로캡슐공정에서충진제로사용되며, 국소처방에서는피부투과패치에서사용되고, 안과용으로도사용하고있다. 서방성기재로사용시 15~35%, 정제의결합재로는 2 6%, 정제의필름코팅시에는 5% 의비율로사용되고있다. 이때의방출량은사용한 HPC 의점도가감소할수록증가한다. 24-29 세번째로 EC 는무색, 무취, 무미의분말로코팅기재, 정제에서의 Release (%) 100 80 60 40 6mg/cm2 L30D-55 8mg/cm2 L30D-55 6mg/cm2 FS30D 8mg/cm2 L30D-55 10mg/cm2 L30D-55 ph 1.2 ph 6.8 ph 7.2 20 (b) 그림 5. SEM photographs of gelatin and HPMC capsule, (a) surface of HPMC coated capsule and (b) surface of gelatine capsule. 16 0 0 1 2 3 4 5 Time (hr) 그림 6. Dissolution rates of HPMC capsules coated by Eudragit FS30D or L30D-55. 16 552 Polymer Science and Technology Vol. 18, No. 6, December 2007
결합제, 충진제및점도증강제로쓰인다. 마이크로캡슐에사용할때 10 20%, 방출제어정제에사용시 3 20%, 정제나과립의코팅시에는 1 3% 의비율로사용된다. 특히정제나과립에서소수성코팅기재로서많이응용되는데, 약의쓴맛을차폐할수있고, 공정상에서의안정성을높일수있는점에서많이사용되고있다. 30-33 마지막으로 CA 는약물방출제어분야의반투막구성요소로널리쓰이고있으며, 정제나캡슐에서희석제로도사용되고있다. CA는하이드록시그룹의일부분혹은전체가아세틸화된것으로아세틸기의비율과, 고분자체인의길이, 분자량에따라다양한종류의상품이시판되고있다. 일반적으로 CA 는아세톤과물의다양한혼합비에서도잘녹으며, 디클로로메탄과에탄올의혼합액, 디메틸포름알데하이드, 다이옥산등에잘녹는다. T g 는약 170 190 이고 T m 은 230 300 에서나타난다. 3. 결론 셀룰로오스계열의고분자들은생체적합하고, 쉽게구입가능하며, 우수한안정성등의이점으로다양한제제에서부형제로응용되고있다. HPC, MCC, EC 등의많은셀룰로오스계열의고분자중에서 HPMC 는약물을효율적으로전달하여약물의부작용을줄이고약물에대한우리몸의순응도를높이고, 그효능및효과를극대화하기위해경구제제에서과립이나정제에서의결합제, 채널형성물질, 약물방출제어기재, 필름코팅기재, 팽윤제, 그리고점안제제에서의안연고, 인공눈물, 경피제제에서의점착제등다양한제제에서널리사용되고있다. 뿐만아니라현탁제, 유화제, 안정제, 식품첨가제등으로폭넓은이용가능성이있어부형제로서의 HPMC 의이용전망은매우밝다고하겠다. 감사의글 : 본연구는산업자원부차세대성장동력산업과제 (10016482) 에의하여이루어졌으므로이에감사드립니다. 참고문헌 1. R. C. Rowc, P. J. Sheskey, and P. J. Weller, Handbook of Pharmaceutical excipieits(4 th edition) Pharmaceutical Press, Washington (2003). 2. J. Siepmann and N. A. peppas, Adv. Drug. Deliv., 48, 139, (2001). 3. C. L. Li, L. G. Martini, J. L. Ford, and M. Roberts, J. Phar. Phar., 57, 533 (2005). 4. E. Doelker, Adv. Polym. Sci., 107, 199 (1993). 5. F. C. Masilungan and N. G. Lordi, Int. J. Pharm., 20, 295 (1984). 6. C. A. Entwistle and R. C. Rowe, J. Pharm. Pharmacol., 31, 296 (1979). 7. A.. khamafe and P. York, Pharm. Res., 2, 19 (1985). 8. P. Sakellariou, R. C. Rowe, and E. F. T. White, Int. J. Pharm., 27, 267 (1985). 9. A.. khamafe and P. York, J. Pharm. Sci., 77, 438 (1988). 10. T. T. Kararli, J. B. Hurlbut, and T. E. Needham, J. Pharm. Sci., 79, 845 (1990). 11. K. Johnson, R. Hathaway, P. Leung, R. Franz, Int. J. Pharm., 73, 197 (1991). 12. E. Doelker, Swetting behavior of wata-soluble cellulose derivatives, Elsevier, Amsterdam (1990). 13. U. Cont, P. Colombo, A. Gazzaniga, M. E. Sangalli, and A. La Manna, Biomaterials, 9, 489 (1988). 14. S. C. Jeong, S. K. Jeon, Y. H. Jo, M. S. Kim, B. Lee, G. Khang, and H. B. Lee, Korea Polym. J., 29, 288 (2005). 15. A. Nokhodchi, M. DH. Rubinstein, and J. L. Ford, Int. J. Pharm., 126, 189 (). 16. E. T. Cole, R. A. Scott, A. L. Connor, I. R. Wilding, H. Petereit, C. Schminke, T. Beckert, D. Cade, Int. J. Pharm, 231, 83 (2002). 17. Kawai Saho, JP Patent 2006-282586. 18. Enezian GM, Pharm. Acta. Helv, 47, 321 (1972). 19. C. F. Lerk and G. K. Bolhuis, Pharm Weekbl, 108, 469 (1973). 20. C. F. Lerk, G. K. Bolhuis, and A. H. de Bore, Pharm Weekbl, 109, 945 (1974). 21. R. F. Lamberson and G. E. Raynor, Manu Chem Areosol News, 47, 55 (1976). 22. C. F. Lerk and G. K. Bolhuis, and A. H. de Boer, J Pharm Sci., 68, 205 (1979). 23. R. N. Chilamkurti, C. T. Rhodes, and J. B. Schwartz, Drug. Dev. Ind. Pharm., 8, 63 (1982). 24. J. W. Wallace, J. T. Capozzi, and R. F. Shangraw, Pharm. Technol., 7, 94 (1983). 25. Y. Machida and T. Nagai, Cem. Pharm. Bull., 22, 2346 (1974). 26. H. Delonca, J. Joachim, and A. G. Mattha, Farmaco(Prat), 32, 157, (1977). 27. J. W. Stafford, J. F. Pickard, and R. Zink, J, Pharm, Pharmacol., 30, 1 (1978). 28. N. Kitamori, T. Makino, Drug. Dev. Ind. Pharm., 8, 125 (1982). 29. J. L. Johnson, J. Holinej, and M. D. Williams, Int. J. Pharm., 90, 151 (1993). 30. D. Pollock and P. Sheskey, Pharm. Technol., 20, 120 (1996). 31. G. H. Klinger, E. S. Ghalli, S. C. Porter, and J. B. Schwartz, Drug. Dev. Ind. Pharm., 16, 1473 (1990). 32. P. Katikaneni, S. M. Upadrashta, S. H. Neau, and A. K. Mitra, Int. Pharm., 123, 119 (). 33. P. Kulvanich, P. Leewawat, and V. Patomchaiviwat, Drug. Dev. Ind. Pharm., 28, 727 (2002). 고분자과학과기술제 18 권 6 호 2007 년 12 월 553