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1 Polymer(Korea), Vol. 37, No. 1, pp ISSN X(Print) ISSN (Online) Polyoxalate 및 PLGA 미립구의혼합비율별에따른 Zaltoprofen 의방출거동 이정근 김경희 김영래 박국빈 김민정 강수지 이동원 강길선 전북대학교 BIN 융합공학과, 고분자나노공학과 (2012년 6월 25일접수, 2012년 9월 11일수정, 2012년 10월 15일채택 ) Effect of Ratio of Polyoxalate/PLGA Microspheres on the Release Behavior of Zaltoprofen Jung Keun Lee, Kyoung Hee Kim, Young Lae Kim, Guk Bin Park, Min Jeong Kim, Su Ji Kang, Dongwon Lee, and Gilson Khang Dept. of BIN Fusion Tech & Dept. of PolymerNano Sci Tech, Chonbuk National University, 567 Baekje-daero, Jeonju , Korea (Received June 25, 2012; Revised September 11, 2012; Accepted October 15, 2012) 초록 : 잘토프로펜은프로피온산유도체인비스테로이드성소염진통제로서카라기난, 나이스타틴에서유발된급성염증에큰억제효과를가지고있을뿐만아니라급성및만성염증에도효과를가지고있다. 초기방출및지속적인방출을위해서잘토프로펜이함유된폴리옥살레이트 (POX) 와 PLGA 미립구를각각 O/W 용매증발법으로제조후각각의미립구의혼합비율을달리하였다. 주사현미경, X 선회절분석법, 시차주사열량계, 그리고적외선분광분석기를이용하여잘토프로펜이함유된미립구의물리화학적성질및표면형태를조사하였다. POX 미립구의혼합비율이증가할수록초기약물방출이증가하며, PLGA 미립구의혼합비율이증가할수록느린약물방출을보인다. 본연구에서초기약물방출량이높은 POX 미립구를 PLGA 미립구와혼합비율을조절함으로써약물이함유된미립구의초기방출계수를제어할수있을것으로사료된다. Abstract: Zaltoprofen, a propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug, was known to have powerful inhibitory effects on acute, subacute and chronic inflammation. For initial release and sustained release, the microspheres were prepared using an emulsion-solvent evaporation method like an O/W emulsion method with varying the ratio of zaltoprofen-loaded polyoxalate (POX)/PLGA micropheres. The morphology of the microspheres was confirmed by scanning electron microscopy. The crystallinity of microspheres was analyzed by X-ray diffraction and differential scanning calorimeter. Fourier transform infrared spectroscopy was used to analyze the chemical structure of microspheres. The increased ratio of POX microspheres affected the initial drug release, and the sustained release of drug was influenced by ratio of PLGA microspheres. In this study, the initial release behavior of zaltoprofen can be controlled by the ratio of POX/PLGA microspheres. Keywords: zaltoprofen, polyoxalate, PLGA, microspheres, solvent-evaporation method. 서 잘토프로펜 (Zaltoprofen, C 17 H 14 O 3 S, M w g) 은비스테로이드성약물로소염진통제및항염제로서항염증제, 관절염치료제, 진통제, 해열제및요통치료제로널리사용되고있다. 1-4 하지만, 소염진통제는점막에대한국소적및직접적인작용에의해부분적으로점막손상을일으킨다. 5,6 또한잘토프로펜은하루에몇번씩복용해야하는불편함이있기때문에환자의편리성과순응도를개선할수있는서방형약물전달 론 To whom correspondence should be addressed. gskhang@jbnu.ac.kr 시스템이필요하다. 그중서방형방출특성을가지고있는약물전달시스템으로편리성과순응도를개선할수있으며, 방출속도제어가가능한생분해성미립구의연구가활발하게진행되고있다. 7,8 서방형약물전달시스템으로주로이용되고있는고분자로서는폴리에스테르계열의고분자인락타이드글리콜라이드공중합체 (PLGA) 가있으며이고분자는생체적합성및생분해성특징으로인해다양한분야의약물전달체로사용되고있다 이러한고분자는가수분해에의해이산화탄소와물로분해및방출조절이가능하다는장점이있으며, 미국식품의약국인 FDA 의허가를받은물질이기도하다. 12,13 하지만, PLGA 의느린분해시간때문에 1 개월이내에서수개월이상 28

2 Polyoxalate 및 PLGA 미립구의혼합비율별에따른 Zaltoprofen 의방출거동 29 에걸친약물의방출은수일내에약물의효과를필요로하는급성질환에의적용에어려움이있다. 생체내에서분해시독성과염증반응이없으며, 가수분해에의한빠른분해및약물의방출이가능한생분해성고분자의필요성이요구되었다. 폴리옥살레이트 (polyoxalate, POX) 는수술용봉합사나약물전달체로제안되어왔으며, in vivo 에서독성과염증반응을일으키지않고생체내분해시체외로배출이쉽게이루어질수있다. 14,15 이러한고분자를이용한미립구제조방법은용매추출 / 증발, 상분리, 분무건조등아주다양하다. 그중용매추출 / 증발법을이용한미립구제조는대표적인방법으로산업적으로대형화할수있으며, 무균의미립구를제조할수있다는장점이있어널리사용하고있는방법이다. 16 본연구에서진통제로사용되는잘토프로펜을함유한 PLGA 및 POX 미립구를 O/W 용매추출 / 증발법을이용하여제조하였으며, PLGA 와 POX 미립구의비율에따른차이를확인하기위해생체외방출거동과 PLGA 와 POX 미립구의특성이어떻게다른지를확인하고자하였다. 초기방출량이높은 POX 의비율을조절함으로써초기방출률을조절할수있는지를확인하고자하였으며, PLGA 고분자에의한지속적인약물방출또한확인하고자하였다. 제조된미립구의크기, 표면의상태, 분해후의상태는전자주사현미경 (SEM) 을이용하여관찰하였다. 제조된미립구의생체외방출거동을조사하기위해액체크로마토그래피 (HPLC) 를사용하였으며결정성여부를확인하기위해 X- 선회절분석기 (XRD), 시차주사열량계 (DSC) 를이용하였고, 구조적변화를확인하기위해적외선분광광도계 (FTIR) 을이용하였다. 실 시약및재료. 본연구에사용된약물인잘토프로펜은마성상사 ( 한국 ) 를통해구입하여사용하였으며, 생분해성고분자인 PLGA 는 Resomer TM RG 502H(M w g/mole, 75/ 25, Boehringer Ingelheim) 제품을사용하였으며, polyoxalate (M w g/mole) 는합성하여사용하였다. 유화제로사용한 PVA(poly(vinyl alcohol), M w g/mole) 는 Sigma-Aldrich ( 미국 ) 에서구입하여사용하였다. 그외의용매및시약은 HPLC 등급을사용하였다. 폴리옥살레이트의합성. 14 ml 의정제된디클로로메탄에 1,4- 사이클로헥산디메탄올 2mol 을녹여주고, 옥살릴클로라이드 2mol 이녹아있는 10 ml 의정제된디클로로메탄을넣어중합을시작한다. 질소가스내에서 4 시간동안 POX 의중합반응을시켜주고, 염화나트륨수용액으로반응을종결한다. 유기용매층을추출하여무수황산나트륨을이용하여수분을제거하고, 얻어진용매를헥산에넣어불순물등을제거한다. 분자량은젤투과크로마토그래피 (GPC) 를이용하여측정하였다. 14,17 험 미립구의제조. 모델약물인잘토프로펜을함유하는미립구의제조는 O/W 유화용매증발법을이용하여제조되었다. Table 1 에서와같이 PLGA 와 POX 를각각 DCM 에용해시킨후, 20 w/w% 잘토프로펜을용해시켜 O 상을제조한다. 이후제조된 1.0 w/v% 의 PVA 용액에 700 rpm 으로교반하면서 O 용액을피펫을이용하여적하한후 5 시간동안교반하여용매를증발시킴으로써이중층미립구를제조하였다. 실험에사용된물리적교반기로는 RZR 2102(Heidolph Instrument Gmbh & Co, Schwabach, 독일 ) 을사용하였다. 이렇게제조된미립구는원심분리기를이용하여 7500 rpm 으로 5 분동안원심분리하고가라앉은미립구를제외한상등액을제거하고새로운증류수를첨가하는방법으로 5 회이상세척한다. 이렇게얻어진미립구는동결건조한후사용전까지습기를제거하여 4 o C 에서보관하였다. 이후만들어진 PLGA 미립구와 POX 미립구를 Table 3 과같이비율별로혼합하였다. 미립구의형태학적분석. 각각의조건에따라제조된 PLGA 미립구와 POX 미립구의표면의특성분석은 SEM(LV-SEM, S-3000N, Hitachi Co, Tokyo, 일본 ) 을이용하여분석하였다. 시료를탄소테이프위에고정시키고아르곤가스를충전하여백금 - 팔라듐코팅을 100 초간실시하였다. 코팅된시료는 10.0 kv 에서관찰하였다. 또한미립구의분해거동을관찰하기위해서 10 일동안생체외방출실험한미립구를수집하고동결건조하여 SEM 관찰을통해분해정도를확인하였다. FTIR 분석. 잘토프로펜과 PLGA 및 POX 그리고각각의미립구의화학적인변화를나타내는지를알아보기위해서각각의고분자와미립구를 FTIR(JASCO FT/IR-4200, Jasco Inc, Tokyo, 일본 ) 을이용하여 600~4000 cm -1 파장에서분석하였다. 결정화도분석. 잘토프로펜과 PLGA 및 POX 그리고제조된미립구의결정학적구조를 XRD(MAX 2500 X-ray diffractometer, Rigaku, 일본 ) 와 DSC(Model 4000, Perkin Elmer Instruments, 미국 ) 를이용하여분석하였다. XRD 는 0.3 mm 두께의투명한유리기판에일정량의시료를충분히적층하여배향이발생하지않도록 4 o /min 의속도로 10~80 o 범위내에서 30 ma, 40 kv 조건으로측정하였다. 18 DSC 는 10 o C/min 의승온속도로 30~290 o C 의범위에서온도를증가시키면서결정성을확인하였다. 19 미립구내의약물함량분석. 제조된미립구내의약물의함량을측정하기위해서먼저 20 mg 의미립구를 2mL 의디클로로메탄에넣어 PLGA 와 POX 를각각녹이고메탄올을 18 ml 을첨가하여미립구내에존재하는잘토프로펜을추출하였다. 상등액 1mL 을취하여 0.45 µm 의 PTFE(Tokyo Roshi Kaisha, Ltd, 일본 ) 필터를이용하여여과한후 20 µl 를취하여 289 nm 에서 HPLC 를이용하여측정하였다. 이후총사용된고분자의양과약물의비를검출된약물의양과비교하여다음과같은공식을이용하여포접률 (EE, enpapsulation Polymer(Korea), Vol. 37, No. 1, 2013

3 30 이정근 김경희 김영래 박국빈 김민정 강수지 이동원 강길선 efficiency) 을계산하였다. 20,21 미립구내의약물양포접률 = 100 사용한전체약물의양 생체외방출거동. 제조된미립구에서약물의방출은 20 ml 의인산염완충용액 (PBS, PH 7.4) 에 20 mg 의미립구를넣어현탁하고인큐베이터안에서 37 o C, 100 rpm 으로교반하면서일정기간별로시료를취하여 HPLC 분석을하였다. 약물의방출거동을확인하기위한 HPLC 분석기는 NS-4000 HPLC System(Futecs, 한국 ) 과 NS-6000 Autosampler(Futecs, 한국 ) 로구성되었다. 이동상은아세토니트릴 / 증류수를각각 60:40 (v/v%) 비율로혼합한후, 빙초산 0.2(v/v%) 를첨가하여교반한후사용하였다. 이동상은사용하기전에초음파분쇄기를이용하여잔존가스를제거한후사용하였다. 잘토프로펜의검출파장은 240 nm 에서측정하였고, 분석에이용한컬럼은 5µm C 18 컬럼 ( mm, Luna, 미국 ) 을사용하였으며, 유속은 1.0 ml/min, 시료주입량은 20 µl 로설정하여분석하였다. 결과및토론 미립구의제조. 미립구를제조하기위해사용된약물은잘토프로펜을사용하였으며, 고분자는 POX 와 PLGA 를사용하였다. O/W 유화용매증발법에의해제조하였으며, 7 제조된미립구의제조조건, 포접률및미립구의크기는 Tables 1~2 에나타내었다. 제조된미립구의포접률은 PLGA 미립구의경 Table 3. Microsphere Ratio between PLGA-Microsphere and POX-Microsphere Sample Batch 1 Batch 2 Batch 3 Batch 4 Batch 5 POX PLGA 우 35~44% 가나타났고, POX 미립구의경우 33~45% 로같은조건에서 PLGA 와 POX 미립구의포접률은크게차이나지않음을확인할수있었다. 미립구의크기는 PLGA 미립구가 POX 미립구보다좀더크게형성이되었는데이는 PLGA 고분자의점도가 POX 고분자의점도보다크기때문에 PLGA 미립구의크기가 POX 미립구의크기보다크게제조된것으로사료된다. 이렇게제조된미립구를 Table 3 과같이각각비율별로 PLGA 미립구와 POX 미립구를혼합하였다. PLGA 와 POX 고분자를같이녹여혼합하지않은이유는 PLGA 미립구와 POX 미립구의분해메카니즘이다르기때문이며 PLGA 미립구의경우내부에서부터분해가시작되기때문에약물의방출속도가느리다. 22,23 하지만, POX 미립구의경우는외부에서부터분해가되기때문에방출속도가빠르다. 각각미립구의방출메카니즘이다르기때문에같이혼합하지않고각각미립구로제조하여혼합하였다. 폴리옥살레이트의분해거동. 분자량 g/mole 의 POX 의분해거동은 PBS 내에서가수분해에의하여옥살산과 1,4- 사이클로헥산디메탄올단량체로빠르게분해되었으며, 분해물은체외로배출이쉽게이뤄질수있다. 14,17 또한분자량에 Table 1. Preparation Conditions of Polyoxalate Microspheres Batch No. A1 Initial drug loading (w/w%) POX conc. (w/v%) POX (M w ) Solvent volume (ml) PVA Size (µm±sd) A3 20% 5% 20K 6 1% 49.90± EE Yield A A A The rotational speed for mix was set to 700 rpm. Table 2. Preparation Conditions of PLGA Microspheres Batch No. B1 Initial drug loading (w/w%) POX conc. (w/v%) PLGA (M w ) Solvent volume (ml) PVA Size (µm±sd) B3 20% 5% 20K 6 1% 39.75± EE Yield B B B The rotational speed for mix was set to 700 rpm. 폴리머, 제 37 권제 1 호, 2013 년

Polyoxalate 및 PLGA 미립구의혼합비율별에따른 Zaltoprofen 의방출거동 31 Figure 1. Surface morphology of zaltoprofen-loaded polyoxalate and PLGA microspheres. 따른반감기는각각 3, 4 그리고 7 일정도로나타났으며, 이는제조된미립구의분해에직접적인영향을주었을것으로사료된다.

제조된 PLGA 미립구의표면은둥글고매끄러운표면이나타나는것을확인할수있었고, 제조된 POX 미립구는 PLGA 미립구와비교하여표면이매끄럽지못한것을 SEM 분석을통해서확인할수있었다. Batchs 1~5 를관찰한 SEM 사진을보면 Batch 1 에서 Batch 5 로갈수록 POX 미립구의비율이적어지며, PLGA 미립구의비율이증가하는것을확인할수있었다.

4 Polyoxalate 및 PLGA 미립구의혼합비율별에따른 Zaltoprofen 의방출거동 31 Figure 1. Surface morphology of zaltoprofen-loaded polyoxalate and PLGA microspheres. 따른반감기는각각 3, 4 그리고 7 일정도로나타났으며, 이는제조된미립구의분해에직접적인영향을주었을것으로사료된다. POX 의분해거동은미립구내의약물방출에서도중요한영향을주는것을확인하였다. 미립구의형태학적분석. PLGA 와 POX 미립구를비율별로섞은잘토프로펜이포접된미립구의표면형태를 Figure 1 에나타내었다. 제조된 PLGA 미립구의표면은둥글고매끄러운표면이나타나는것을확인할수있었고, 제조된 POX 미립구는 PLGA 미립구와비교하여표면이매끄럽지못한것을 SEM 분석을통해서확인할수있었다. Batchs 1~5 를관찰한 SEM 사진을보면 Batch 1 에서 Batch 5 로갈수록 POX 미립구의비율이적어지며, PLGA 미립구의비율이증가하는것을확인할수있었다. 이는비율별로 PLGA 미립구와 POX 미립구가잘혼합되었음을확인할수있으며, 이러한비율에따라방출거동이다르게나올것이라사료되었다. Figure 2 는 10 일간방출후형태를 SEM 을통해분석하였다. 제조된미립구는둥근형태의모양을가지고있었지만, Figure 2. Degradation morphology of zaltoprofen-loaded polyoxalate and PLGA microspheres. 방출후형태는표면에많은다공이존재함을확인할수있었다. SEM 이미지를통해미립구의분해거동을확인한결과일그러짐과다공이증가하였음을확인하였다. 이는반감기가 10 일이내인 POX 의분해시간에따른결과로써표면에존재하던많은다공에의해표면적이증가하고, 그에따라미립구의붕괴가더욱활발하게진행된것으로사료된다. 24 Polymer(Korea), Vol. 37, No. 1, 2013

5 32 이정근 김경희 김영래 박국빈 김민정 강수지 이동원 강길선 PLGA 미립구는 POX 미립구와는다른분해메카니즘이나타난다. PLGA 미립구는분해시표면에서부터분해되지않고내부에존재하는다공이점점표면으로확산되어가면서미립구의붕괴가일어난다. 22 이러한다공의존재는유화제내에서형성된에멀젼의형태가구성되는과정에서유기용매가증발하여다공이내부에만들어지고, PLGA 미립구의내부에서부터서서히분해되는것으로사료된다. 24 미립구의결정학적분석. Figures 3 과 4 는잘토프로펜, PLGA, POX 및제조된미립구의구조적인변화를나타내는 FTIR 와 XRD 분석결과이다. FTIR 에서잘토프로펜의분석결과특정피크인 C=C( 아로마틱 ) 스트레칭이 1400~1500 cm -1 에서나타났으며 C=O( 케톤 ) 스트레칭은 1705~1725 cm -1 에서, -COOH( 카복실산 ) 스트레칭이 1700~1725 cm -1 에서강하게나 Figure 3. FTIR spectra of zaltoprofen, PLGA, PLGA-MS, POX, and POX-MS. 타났다. 반면, 각각의고분자와각각의미립구의경우에는 1700 cm -1 부근의 C=O 결합과 C-O 결합이 1200 cm -1 부근에서확인되었다. 25 Figure 5 는 DSC 분석결과이다. DSC 를통한잘토프로펜과약물을함유한각각의미립구, 각각의고분자결정성을분석하였다. 잘토프로펜의경우약 134 o C 부근에서흡열피크를보이며, 결정성을가짐을확인하였다. 또한결정성고분자인 PLGA 와 POX 의경우에도약 45 와 156 o C 부근에서약한흡열피크를보임을확인하였다. 약물을함유하고있는각각의미립구의경우에는잘토프로펜의흡열피크가나타난 134 o C 부근에서는피크가나타나지않으며 PLGA 및 POX 고분자와비슷한 45 와 160 o C 부근에서흡열피크가나타났다. 26,27 FTIR 와 XRD 그리고 DSC 의분석결과용매증발법에의해제조된미립구는외부층이각각의고분자로구성되어있고내부에는약물을포접하는미립구형태임을확인할수있었다. 미립구의생체외방출거동. Figure 6 은 POX 와 PLGA 미립구를각각제조후비율에따라혼합된미립구의 18 일동안방출거동을확인한결과이다. 18 일간의방출거동을확인한결과 PLGA 와 POX 미립구의혼합비율에따라다른방출거동을보였다. POX 미립구의혼합비율이높을때는초기약물방출률이 80% 이상의방출률이나타났다. 반면에, PLGA 미립구의비율이높을때는초기방출이 50% 이하의방출률이나타났다. 이러한방출거동은 POX 가 7 일내에대부분분해되기때문에초기약물방출률이높은것으로사료된다. 16 하지만, PLGA 의혼합비율이높은미립구일수록초기약물방출률이낮게나타남을확인할수있었고 18 일간서서히방출되는것을확인할수있었다. 이는 PLGA 미립구의 Figure 4. XRD spectra of zaltoprofen, PLGA, PLGA-MS, POX, and POX-MS. Figure 5. DSC thermograms of zaltoprofen, PLGA, PLGA-MS, POX, and POX-MS. 폴리머, 제 37 권제 1 호, 2013 년

6 Polyoxalate 및 PLGA 미립구의혼합비율별에따른 Zaltoprofen 의방출거동 33 감사의글 : 본연구는세계수준의연구중심대학 (WCU R ) 의연구지원에의하여이루어졌으므로이에감사드립니다. 참고문헌 Figure 6. Release profiles of zaltoprofen from microspheres of different PLGA and POX ratios. 경우내부에서부터분해가되기때문에표면에서부터분해가되는 POX 미립구보다약물방출이느린것으로사료된다. 결과적으로 POX 는 7 일내에대부분분해되고, PLGA 는 20 일내에대부분분해된다. 27 즉, POX 와 PLGA 미립구의비율에따른약물방출거동의차이는 POX 와 PLGA 의분해속도가다르기때문에초기약물방출거동의차이가나타난다사료된다. 이러한 PLGA 와 POX 미립구의혼합비율을제어함으로써초기약물방출을효과적으로제어할수있을것으로사료된다. 결 본연구에서는생분해성고분자인 POX 와 PLGA 를이용하여소염진통제로사용되는잘토프로펜의초기방출률조절을위해각각의미립구를제조후혼합하였다. O/W 유화용매증발법을이용하여제조된 POX 및 PLGA 미립구는같은조건에서제조하였으며제조후비율별로혼합하였다. 제조된미립구의표면이구형인형태임을 SEM 을통하여확인할수있었고, FTIR, DSC, XRD 를통해결정형상태와표면이고분자로구성되어있으며, 내부에약물이포접되어있는구조임을확인할수있었다. 약물방출거동은 POX 와 PLGA 미립구의혼합비율에따라방출거동이변화함을확인할수있었다. POX 의미립구의비율이증가할수록초기방출률이증가함을확인할수있었고, PLGA 미립구의비율이증가할수록약물이서서히방출되는것을확인할수있었다. POX 와 PLGA 미립구의비율을조절함으로써원하는시간동안약물의방출을효과적으로제어할수있을것으로사료된다. 본연구를통해얻어진방법은잘토프로펜뿐만아니라다른약물의초기방출률을증가시킬수있을것으로기대된다. 론 1. H. B. Tanga, A. Inouea, K. Oshitab, and Y. Nakata, Neuropharm., 48, 1035 (2005). 2. J. Cyriax, Lancet, 246, 427 (1945). 3. K. Hirate, A. Uchida, Y. Ogawa, T. Arai, and K. Yoda, Neurosci. Res., 54, 288 (2006). 4. M. Matsumoto, M. Inoue, and H. Ueda, Neurosci. Lett., 397, 249 (2006). 5. J. M. Scheiman, E. M. Behler, K. M. Loeffler, and G. H. Elta, Dig. Dis. Sci., 39, 97 (1994). 6. T. Okamoto, Y. Kawasaki, and Y. Masuda, Int. J. Mol. Med., 7, 101 (2001). 7. S. Eom, S. C. Yoo, Y. K. Kim, Y. H. Lee, E. Y. Lee, H. Yu, D. Lee, and G. Khang, Polymer(Korea), 34, 333 (2010). 8. J. S. Park, J. C. Yang, S. H. Yuk, H. S. Shin, J. M. Rhee, M. S. Kim, H. B. Lee, and G. Khang, Polymer(Korea), 31, 189 (2007). 9. H. S. Choi, S. W. Kim, D. I. Yun, G. Khang, J. M. Rhee, Y. S. Kim, and H. B. Lee, Polymer(Korea), 25, 334 (2001). 10. W. Zheng, Int. J. Pharm., 374, 90 (2009). 11. R. A. Jain, Int. J. Pharm., 334, 137 (2007). 12. H. S. Seong, D. S. Moon, G. Khang, J. S. Lee, and H. B. Lee, Polymer(Korea), 26, 128 (2002). 13. H. S. Choi, S. A. Seo, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Int. J. Pharm., 234, 195 (2002). 14. S. Kim, K. Seong, O. Kim, S. Seo, M. Lee, G. Khang, and D. Lee, Biomacromolecules, 11, 555 (2010). 15. D. Hong, B. Song, H. Kim, J. Kwon, G. Khang, and D. Lee, Therapeutic Delivery, 2, 1407 (2011). 16. P. Hohansen, H. P. Merkle, and B. Gander, Eur. J. Pharm. Biopharm., 50, 413 (2007). 17. E. Lee, S. Kim, K. Seong, H. Park, H. Seo, G. Khang, and D. Lee, J. Biomater. Sci., 22, 1683 (2011). 18. E. J. Henderson, C. M. Hessel, and J. G. C. Veinot, J. Am. Chem. Soc., 130, 3624 (2008). 19. P. D. Martino, R. Censi, C. Barthelemyb, R. Gobetto, E. Joiris, A. Masic, P. Odou, and S. Martelli, Int. J. Pharm., 342, 137 (2007). 20. T. H. Lee, J. Wang, and C. H. Wang, J. Control. Release, 83, 437 (2002). 21. T. Nii and F. Ishii, Int. J. Pharm., 298, 198 (2005). 22. T. Q. Bao, N. T. Hiep, Y. H. Kim, J. M. Yang, and B. T. Lee, J. Mater. Sci., 46, 2510 (2011). 23. F. M. Paul, G. L. John, M. G. Luke, and L. H. Clement, J. Mater. Sci., 45, 1284 (2010). 24. B. S. Kim, J. M. Oh, K. S. Kim, K. S. Seo, J. S. Cho, G. Khang, H. B. Lee, K. N. Park, and M. S. Kim, Biomaterials, 30, 902 (2009). 25. H. J. Park, H. K. Hong, Y. S. Song, M. S. Hong, H. S Seo, D. H. Hong, D. Lee, and G. Khang, Polymer(Korea), 34, 300 (2010). 26. J. S. Lee, J. H. Shin, J. K. Jeong, J. M. Rhee, J. B. Lee, H. B. Lee, and G. Khang, Polymer(Korea), 27, 9 (2003). 27. B. S. Zolnik and D. J. Burgess, J. Control. Release, 122, 338 (2007). Polymer(Korea), Vol. 37, No. 1, 2013

<4D F736F F D D F B3E23031BFF93230C0CF5F BAB8C1B6B0E8B8E9C8B0BCBAC1A67E5FB0ADB1E6BCB1BFDC38B8ED5FA1A6>

<4D F736F F D D F B3E23031BFF93230C0CF5F BAB8C1B6B0E8B8E9C8B0BCBAC1A67E5FB0ADB1E6BCB1BFDC38B8ED5FA1A6> Polymer(Korea), Vol. 34, No. 4, pp 333-3, 21 보조계면활성제첨가에따른잘토프로펜을함유한 PLGA 미립구의생체외방출거동 : 제조및특성 엄신ㆍ유석철ㆍ김용기ㆍ이영현ㆍ이은용ㆍ유현ㆍ이동원ㆍ강길선 전북대학교 BIN 융합공학과, 고분자나노공학과 (21년 1월 2일접수, 21년 3월 16일수정, 21년 3월 17일채택 ) Effect of