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진혁 창
6 years ago
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1 Polymer(Korea), Vol. 32, No. 3, pp , 8 분무건조방법으로제조된미립구에서 Sibutramine 의방출거동 박정수ㆍ오정수ㆍ오재민ㆍ김윤태ㆍ이준희ㆍ모종현ㆍ이해방 ㆍ강길선 BK-21 고분자 BIN 융합연구팀, 한국화학연구원생체분자전달제어팀 (7년 8월 23일접수, 7년 11월 22일채택 ) Sibutramine Release Behavior from Microspheres Prepared by Spray-Dry Method Jung Soo Park, Jung Soo Oh, Jae Min Oh, Yun Tae Kim, Jun Hee Lee, Jong Hyun Mo, Hai Bang Lee*, and Gilson Khang BK-21 Polymer BIN Fusion Research Team, Chonbuk National University, Dukjin, Jeonju , Korea *Nanobiomaterials Lab., Korea Research Institute of Chemical Technology, P. O. BOX 17, Yuseong, Daejeon 35-56, Korea (Received August 23, 7; Accepted November 22, 7) 초록 : 시부트라민은비만을치료하기위한식욕억제제로서높은결정성을갖는난용성약물이다. 이러한난용성약물의용해도를증가시키기위하여고체분산법을바탕으로한분무건조기를이용하여미립구를제조할수있었다. 제조된미립구는주사전자현미경을이용하여제조시사용한용매에따른미립구형태차이를확인할수있었으며용매증발속도가빠를수록구형을이루는것을확인할수있었다. X 선회절기를이용하여제조된미립구에서시부트라민의결정성이 1% 이하로감소되었음을확인하였다. 제조된미립구는 ph 1.2 와 ph 6.8 에서방출을실시하였으며시부트라민이 ph 에따라서용해도차이가크다는것을확인하였다. 또한, 경질캡슐을이용한것이정제형태보다방출이약 4 배정도빠르다는것을확인할수있었다. 이러한결과를바탕으로제형의형태에따라방출거동이조절될수있음을확인하였다. Abstract: Sibutramine is a highly crystalline and poorly water soluble drug as the appetite depressant for obesity treatment. In order to increase water solubility of sibutramine, microspheres including sibutramine were prepared by solid dispersion method using a spray dryer. The crystallinity and morphology of the prepared microspheres were confirmed by SEM and XRD. The morphology of microspheres has gradually changed into spherical shape as increasing evaporation rate of solvent. According to XRD analysis, crystallinity of sibutramine in microspheres was decreased by below 1%. Release behavior of microspheres was investiaged at ph 1.2, ph 6.8, and solubility of the sibutramine was significantly different depending on ph. The hard capsule showed fast release of sibutramine comparing with the tablet. These results demonstrated that the pharmaceutical preparation is able to control the release behaviors. Keywords: sibutramine, microsphere, spray dryer, controlled release. 서 비만은조기사망의위험과삶의질을위협하고질병을유발하는 만성적질병이며 1 유전적, 환경적, 사회 ᆞ 개인심리요소들의복잡한 상호작용으로인한결과이다. 2 비만치료는개인의건강과관련하여 론 막대한비용이소모됨에따라서무거운짐이되고있다. 일반적으로사람이성장해감에따라서 세까지체중이증가하 며 세와 세사이에서평균 15 kg 이증가하고비만인사람들은평균 1 2 kg/year 이며대부분의경우에는 5 1 kg/year 로증가한다고밝혀지고있다. 3 비만이원인이되어발생된제반병태가최종적으로동맥경화성질환을일으키며이들을단순히비만의합병증이아닌하나의질환으로묶어서인식할필요가제기되고있다. 세 To whom correspondence should be addressed. gskhang@chonbuk.ac.kr 계보건기구 (WHO) 의 World Health Report 는 4,5 2년전세계의사망원인중에서심혈관질환이 3% 에이르는것으로보고하였으며, 향후세계적인보건정책으로선진국은물론개발도상국에서도과잉영양에대한대책, 즉비만의해결이가장중요한대책의하나로인식하고있다. 그러나현대인들은바쁜일상으로인하여체중감량을위하여약물치료에의존하고있으며현재비만치료에의해사용되는대표적인약물은 Orlistat(Xenical TM, 한국로슈 ), Sibutramine (Reductil TM 또는 Meridia TM, 한국애보트 ) 이사용되고있다. 세로토닌과노르에피네프린재흡수저해제인시부트라민 (Sibutramine, Figure 1) 은초기에는 19 년대에항우울제로서거론되었으나 6 이에대한임상연구가보고되지않았다. 그후연구들로부터비만을관리하기위해장기간복용했을때비만치료제로서효용성이입증되었다 년 FDA 에승인을받았고 1999 년에는유럽연합에승인을받은약물이다. 8 시부트라민은포만감유도와열생산에의 193

2 194 박정수 ᆞ 오정수 ᆞ 오재민 ᆞ 김윤태 ᆞ 이준희 ᆞ 모종현 ᆞ 이해방 ᆞ 강길선 Cl 한이중메카니즘에의해서식욕억제작용을하게된다. 9 이러한시부트라민유리염기는물또는염기성용매중에서난용성 약물이다. 1 매질의 ph 가상승함에따라용해도가급격히떨어져증 류수및 ph 6.8 완충용액에서는거의녹지않아생체이용률에문제가있을수있다. 또한염산시부트라민에비해시부트라민유리염기가 ph 에따른용해도차이가훨씬심하기때문에음식물에따른흡수편차가염산시부트라민보다상당히클수있다. 11,12 따라서이러한문제를해결하기위하여분무건조기를이용하여미립구를제조하고약물을고체분산화시켜결정성을감소시키고약물의용해도를증가시켜서경구용제제로이용하기위한가능성을확인하고자하였다. 미립구를제조하기위하여본실험에서이용한 Eudragit RS 는아크릴과메타크릴산에스터로공중합된생체적합성고분자로서물에대한투과도가 ph 에영향을받지않으며팽윤되지않는특성을가지고있다. 13 또한아크릴-메타크릴고분자들은경구용제제에주로사용되어왔고물에대한불용성과팽윤되지않는특성으로인하여약물방출을조절하기위한매트릭스로서이용되고있다. 또한본연구에서난용성약물의용출률을증가시키기위해사용한폴리비닐피롤리돈 (poly N-vinylpyrrolidone, PVP) 은생체적합성고분자이며무정형고분자로서고분자지지체로부터난용성약물의용출을향상시킬수있다고보고되고있으며수용액에서 ph 에영향을받지않으면서안정한성질을갖고있다 따라서, 본연구에서는난용성약물인시부트라민을분무건조기를이용하여약물을고체분산화하여약물의용출률을증가시키고자하였으며난용성약물의용출률을증가시키기위한첨가제인 PVP 의영향을알아보고자하였다. 또한미립구를제조하기위하여약물전달매트릭스, 약물및부형제를분무건조하기위해사용한용매를달리하여용매의종류에따라용출이달라질수있는지여부를알아보고자하였다. 실 N H 3 C CH 3 CH 3 Figure 1. Chemical structure of sibutramine base. 시약및재료. 본연구에서사용된시부트라민베이스는 Chongqing Shenghuaxi Pharm.( 중국 ) 에서구입하였다. 약물의용출률을증가시키기위하여사용한부형제인 PVP K-3 은 Showa Chem. Co. Ltd.(Tokyo, Japan) 제품을구입하여사용하였다. 유드라짓 RSPO 는 Degussa(Korea) 에서구입하여사용하였다. 또한제조한미립구와방출형태를비교하기위한대조군으로서리덕틸캅셀 ( 염산시부트라민 ) 은한국애보트사에서구입하여사용하였다. 용매에따른방출을확인하기위하여사용한메탄올은 Fischer Scientific 제품을구입하였으며그외의시약은 HPLC 등급을사용하였다. 분무건조기를이용한미립구제조. 본실험에서미립구를제조하기위 험 CH 3 하여사용한분무건조기는 Spray Dryer SD-(Eyela, Japan) 을이용하였다. 먼저실험배치에따라약물전달매트릭스인 Eudragit RSPO 를용매에완전히용해시킨후부형제및약물순서로배치에해당하는용매에물질을용해시켰다. 그후, Table 2에제시한변수들을설정하고제조하여미립구를얻을수있었다. 이렇게제조된미립구는사용하기전까지습기를제거하여 4 에서보관하였다. 미립구의형태학적관찰. Bio-LV-SEM(Model: S-3N, HITACHI Co., Tokyo, Japan) 을사용하여제조된미립구의외부형태와크기를확인하였다. SEM 사진촬영을위하여시료를탄소테이프를사용하여금속판위에고정시킨후, 아르곤가스를충진하여 OsO 4 코팅을 5초간실시하였다. 코팅이완료된시료는전자현미경을이용하여 1 kv에서관찰하였다. 제제의결정학적특성. 제조한미립구의결정학적구조를관찰하기위하여 X선회절분석기 (XRD, D/MAX-2V, RIGAKU, Japan) 를이용하여각각의제형을분석하였다. 약물과고분자의혼화도및약물과고분자의상호작용을알아보기위해시부트라민과 Eudragit RSPO 및이들의혼합물에대해각각분석하였다. XRD 는 4 kv 의전압과 25 ma 의전류에서분당 4의각도 (4 /min) 로 2 θ 의값을 1 측정범위에서분석하였다. 미립구에포접된약물함량결정. 미립구내에포접시킨시부트라민의포접률을분석하기위하여먼저 mg의미립구를 2 ml 의디클로로메탄에넣어 Eudragit RSPO 를녹이고난용성약물을추출하기위하여메탄올 18 ml 를첨가한후, 미립구내에존재하는시부트라민을추출하였다. 23 상등액 1 ml을취하여공극의크기가.5 mm인 PTFE 필터로여과후 ml를취하여 225 nm에서 HPLC 를사용하여측정하였다. 이렇게구한값을다음의포접률을얻기위한공식을이용하여구하였다. E E = Amount of drug in microspheres Total amount of polymer for to the system % Encapsulation efficiency(eᆞe) 는약물의포접효율을나타낸다. 미립구의생체외방출거동. 제조한미립구의방출실험은 USP 제 2법패들법으로실시하였다. 방출거동을확인하기위하여경질캡슐에 7 mg의미립구를포함한것과 7 mg의미립구를 5 mm 몰드를이용하여주입한후, 가압프레스 (MH-5Y CAP 5 tons, Japan) 를이용하여 1 초동안 Kg f /cm 2 의힘을가하여정제를제조하여생체외방출실험전까지 에서보관한후사용하였다. 이때용출액은인공위액 (ph 1.2) 과인공장액 (ph 6.8) 에서 DST-61 (Fine Sci. Instr., Korea) 용출기를사용하여약물방출실험을진행하였으며패들속도는 5 rpm, 용출액의온도는 37±.5 로설정하여실험을실시하였다. 일정한시간간격으로시료를 1 ml 씩채취하였으며각시료의샘플수는 3개로하였다 (n=3). HPLC 분석. 모델약물인시부트라민의약물방출거동을확인하고포접률을알아보기위하여 HPLC 로정량하였다. 이동상은메탄올 : 증류수 : 트리에틸아민의비율을 ::.3 (v/v%) 로제조한후인산을이용하여 ph 를 4.5 로조절하여제조하였으며사용전에항상초음파분쇄기를이용하여잔존가스를제거한후사용하였다. 폴리머, 제 32 권제 3 호, 8 년

3 분무건조방법으로제조된미립구에서 Sibutramine 의방출거동 195 Table 1. Preparation Condition of Microspheres Batch Eudragit RSPO Sibutramine PVP K-3 Encapsulation efficiency Microsphere size Solvent No. (g) (g) (g) (%) (Size±STD mm) DCM ± MeOH ± DCM ± DCM ± MeOH ± DCM ±1.5 Type Capsule Tablet 시부트라민유리염기의검출파장은 225 nm 로하였으며분석에이 용한컬럼으로는 ProntoSIL Eurobond C 18 (4. 15 mm, 5 mm) Bischoff Chromatography 사제품을이용하였다. 유속은.8 ml/ min, 시료주입량은 ml로설정하여분석하였다. 결과및토론 미립구의특성분석. 본연구에사용한시부트라민유리염기의구조식은 Figure 1에나타내었다. 시부트라민을포접시킨미립구에관한제조변수인고분자, 부형제, 용매, PVP K-3 의유무, 제형의형태차이와미립구의크기, 포접률의차이는 Table 1에나타내었다. 약물의포접률은 9% 의범위로나타났으며부형제의유무에따른포접률차이는나타나지않았으나제조할때사용한용매에대한차이는약 1% 정도발생함을확인할수있었다. 이러한이유는제조시사용한용매의용매증발속도와관련이있다. 24 Table 2에서볼수있듯이미립구를제조하기위한고정된온도에서 Table 3의용매의물리적특징에서용매증발속도를비교했을때, 디클로로메탄이약 7배정도더빠르기때문인것으로사료된다. 이것은용매증발속도가빠를수록미립구외부고분자층이빠르게경화되는결과를갖게하여약물의포접률을높게하는결과를갖게하였다. 또한용매증발법을이용한미립구를제조한실험에서포접률을비교했을때, 분무건조기를이용해서제조한미립구에서포접률이더높을수있다는것을확인할수있었다. 이것은분무건조기가아닌물리적교반기나균질화기를이용하여미립구를제조할때, 미립구를안정화시키기위해일정한속도로연속상에교반하는데분무건조기보다용매증발속도가느리고연속상으로의약물이유출될수있는가능성이높기때문으로사료된다. 25,26 미립구의형태학적관찰. Figure 2는미립구를제조하기위한변수에따른미립구의표면, 크기및형태를나타낸것이다. SEM 사진에서볼수있듯이디클로로메탄을이용하여미립구를제조한 Figure 2의 와 (c) 는외형이둥근형태를가지고있음을확인할수있었으나메탄올을이용하여제조한 Figure 2의 는원형을유지하지못하고있는것을볼수있었다. 이러한현상은미립구를제조하기위해사용한용매의증발속도와사용한약물의결정성과관련이있는것으로사료되며본연구에서사용한시부트라민과같은결정성약물을용매증발법을이용하여미립구를제조할때, 일정한온도에서디클로로메탄과같은증발속도가빠른용매로제조하게되면약물이결정형태를갖추기전에고형화되어원형을유지하게되는반면메탄올과같은증발속도가상대적으로느린용매를이용하여미립구를 Table 2. Conditions for Spray Drying of Sibutramine Solutions Parameter Setting Inlet temperature( ) 7 Outlet temperature( ) 45 Pump(mL/min) 3 Flow(m 3 /min).3 Atomizing( 1 kpa) 1 Table 3. Physical Properties of Solvents Used to Fabricate Microspheres Property DCM MeOH Formula CH 2 Cl 2 CH 3 OH Molecular weight(da) Evaporation rate(n-butylacetate=1) 제조하게되면용액상태의약물이약물의결정성에의하여구형을유지하지못하고네모형태의각진입자를갖는것을확인할수있었다. 그밖에제조시변수로이용한부형제의유무와는무관하게모두고르게입자의표면이매끄럽게이루어져있음을 SEM 결과를통하여확인할수있었다. 분무건조기술을이용하여제조한미립구의크기는 Table 1에제시하였다. 본연구에서알아보고자한부형제유무와용매의차이에따른입자의크기는모두오차범위에있기때문에큰차이가없는것을확인할수있었다. 미립구의크기는크게미립구제조시사용한고분자의분자량, 농도, 약물의농도, 점도및유화제의양, 제조온도및물리적교반기와균질화기를이용할때교반속도에의해영향받을수있다고보고되고있다 본연구에서는분무건조기를이용하여미립구를제조할때, 약물의농도, 미립구를제조하기위하여사용한고분자의농도및미립구제조온도를일정하게고정시켰기때문에입자의크기가큰차이가없이제조되었음을확인할수있었다. 미립구의결정학적특성분석. 시부트라민, 유드라짓, PVP 및시부트라민을포접한미립구의결정성을확인하기위하여 X- 선회절기를사용하여특성을결정하였다. Figure 3의 에서볼수있듯이시부트라민은매우높은결정성을가지고있으며결정피크는 13.9, 14.8, 16.5, 17.1,.2,.7, 24.2, 25.8 의 2 θ 값에서시부트라민특성피크가나타나며주로 1 3 부근에서시부트라민약물의결정피크가존재하는것을확인할수있었다. 본실험에서사용한유드라짓 RSPO 와 PVP 는 Figure 3의 와 (c) 에서볼수있듯이무정형을보이는것으로확인할수있었다. 또한시부트라민미립구를포접한실험군 (d), (e), (f) 에서볼수있듯이본래의시부 Polymer(Korea), Vol. 32, No. 3, 8

196 박정수 ᆞ 오정수 ᆞ 오재민 ᆞ 김윤태 ᆞ 이준희 ᆞ 모종현 ᆞ 이해방 ᆞ 강길선 (c) Figure 2.

$X-ray diffraction diagrams of sibutramine, Eudragit RSPO, (c) PVP K-3, (d)$ batch no. 1, (e) batch no. 2, and (f) batch no. 3.

(f) (e) (d) (c) 용매에따라서 Figure 3의 (d) 와 (e) 를비교해보면 (d) 의디클로로메탄을이용하여제조한미립구가 (e)

이것은 Figure 2의 SEM 결과에서와마찬가지로 Figure 2의 는구형을이루고있는반면에

또한부형제가약물의결정성에미치는영향을알아보기위하여 Figure 3의 (d) 와 (f) 를비교해보면부형제를포함하여제조한 (d)

4 196 박정수 ᆞ 오정수 ᆞ 오재민 ᆞ 김윤태 ᆞ 이준희 ᆞ 모종현 ᆞ 이해방 ᆞ 강길선 (c) Figure 2. SEM micrographs of spray-dried microspheres. batch no. 1, batch no. 2, and (c) batch no. 3. Intensity(cps) Theta( ) Figure 3. X-ray diffraction diagrams of sibutramine, Eudragit RSPO, (c) PVP K-3, (d) batch no. 1, (e) batch no. 2, and (f) batch no. 3. 트라민약물의결정성피크의세기보다도포접된시부트라민의결정성피크의세기가약 1% 이하로낮춰줬음을확인할수있었다. (f) (e) (d) (c) 용매에따라서 Figure 3의 (d) 와 (e) 를비교해보면 (d) 의디클로로메탄을이용하여제조한미립구가 (e) 의메탄올을이용하여제조한미립구보다결정성이더낮음을확인할수있었다. 이것은 Figure 2의 SEM 결과에서와마찬가지로 Figure 2의 는구형을이루고있는반면에 는각진입자형태를이루고있는것으로보아디클로로메탄의증발속도가더빨라서용액상태의약물이결정성을갖추기전에구형의입자를형성하여이러한결과를갖게한것으로사료된다. 또한부형제가약물의결정성에미치는영향을알아보기위하여 Figure 3의 (d) 와 (f) 를비교해보면부형제를포함하여제조한 (d) 가더결정성이낮음을확인할수있었다. 이것은 Figure 3의 (c) 에서볼수있듯이 PVP 가무정형이기때문이며 PVP 가약물의결정성을낮춰주어난용성약물의용해도를증가시켜줄수있음을 X- 선회절분석을이용하여확인할수있었다. 이상의 XRD 결과를통하여 PVP 가결정핵을형성하는약물분자들의회합과결정성장을억제하며, 약물과 PVP 사이의상호작용이결정화에서억제, 지연의요인이될수있음을확인할수있었다. 3 폴리머, 제 32 권제 3 호, 8 년

5 분무건조방법으로제조된미립구에서 Sibutramine 의방출거동 Batch no. 1 Batch no. 2 Batch no Batch no. 4 Batch no. 5 Batch no Batch no. 1 Batch no. 2 Batch no. 3 4 Batch no. 4 Batch no. 5 Batch no Figure 4. Release profile of sibutramine from the microspheres in the capsule at ph 1.2 and ph 6.8 (Batch no. 1, 2 and 3, n=3) Figure 5. Release profile of sibutramine from the microspheres of the tablet at ph 1.2 and ph 6.8 (Batch no. 4, 5 and 6, n=3). 시부트라민미립구의 ph 에따른생체외방출거동. 약물을포함한미립구의경구투여시접하게되는위장관내의 ph 변화에대한약물방출거동은 Figures 4와 5에제시하였다. 이들에서볼수있듯이 ph 1.2 에서의용출률이 ph 6.8 에서용출률보다더높음을확인할수있었다. 이것은시부트라민유리염기와염산시부트라민의경우모두에해당되며본결과에의하여시부트라민이 ph에의하여용해도가크게달라지는것을확인할수있었다. 또한, Figure 4의방출거동을비교해보았을때, 에서는리덕틸정에비해 3분안에약물의약 9% 가방출되는것을확인할수있었다. 이것은제조한미립구의크기가평균 4 mm로입자의크기가작아서표면적이증가하여난용성약물의방출이매우빠르게나타났음을확인할수있었다. 반면에 Figure 4 의결과를살펴보면리덕틸캅셀보다제조한미립구의방출이더늦어지는것을확인할수있었다. 이것은리덕틸캅셀은 ph 가증가함에따라서용해도차이를감소시켜주기위하여시부트라민유리염기가아닌염산시부트라민을사용하여이러한방출결과가나타나게되는것으로써이러한결과를바탕으로염산시부트라민에비해시부트라민유리염기가 ph에따라서용해도차이가훨씬심하다는것을확인할수있었다. 제형의차이에따른생체외방출거동. 제형에따른약물의방출거동을비교하기위하여제조된미립구를경질캡슐에넣은것과제조된미립구를이용하여정제를제조하여생체외방출거동을비교하 였다. Figures 4와 5에서볼수있듯이 ph 1.2 에서방출거동을비교해보면 Figure 4의캡슐을이용한방출거동이 Figure 5의정제의방출거동보다약 4배정도더빠르다는것을각각의 결과를통하여확인할수있었다. 이것은시부트라민약물의특성과무관하게표면적에대한영향으로써미립구를캡슐로넣어서방출을확인한것이정제보다미립구의표면적이더넓기때문에이러한방출거동차이가일어나는것을확인할수있었다. 결론본연구에서는분무건조법을이용하여시부트라민을포접하는미립구를제조하여 SEM, XRD 를이용하여특성분석하였으며 HPLC 를이용하여포접률을확인하였으며생체외방출거동을비교하였다. SEM 관찰을통하여미립구를제조하는데사용하는용매의증발속도차이에따라서미립구의형태가달라질수있음을확인할수있었다. XRD 분석을통하여시부트라민약물의결정피크를확인하였으며시부트라민을포접한미립구로부터결정피크가약물에비해서 1% 이하로감소시킬수있었다. 또한, ph 에따른방출거동과제형의차이에따른방출거동을확인할수있었으며시부트라민유리염기가염산시부트라민보다 ph 의변화에따른용해도차이가훨씬큼을확인할수있었다. 또한, 경질캡슐보다정제형태가방출거동이 Polymer(Korea), Vol. 32, No. 3, 8

6 198 박정수 ᆞ 오정수 ᆞ 오재민 ᆞ 김윤태 ᆞ 이준희 ᆞ 모종현 ᆞ 이해방 ᆞ 강길선 약 4배정도더길게지속되는것을확인할수있었다. 이러한실험결과를바탕으로난용성약물의결정성을낮추고제형에따라서방출거동을조절할수있음을확인할수있었다. 감사의글 : 연구는과학기술부 (7-2485, F14AA5-7A11-51) 의연구지원에의하여이루어졌으므로이에감사드립니다. 참고문헌 1. P. G. Kopelman and F. N. Reply, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 25,145 (1). 2. N. Finer, Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 16, 717 (2). 3. M. E. J. Lean, Medicine, 34, 515 (6). 4. G. H. Brundtland, The World Health Report 2, WHO, Geneva (2). 5. R. S. Padwal and S. R. Majumdar, Lancet, 369, 71 (7). 6. J. C. G. Halford, Appetite, 46, 6 (6). 7. J. Lee, T. Teoh, and T. Lee, J. Psychosom. Res., in press (8). 8. G. A. Bray, G. L. Blackburn, J. M. Ferguson, F. L. Greenway, A. K. Jain, C. M. Mendel, J. Mendel, D. H. Ryan, S. L. Schwartz, M. L. Scheinbaum, and T. B. Seaton, Obes Res., 7, 189 (1999). 9. C. A. Luque and J. A. Rey, Pharmacotherapy, 26, 222s, (6). 1. Y. J. Park and Y. J. Son, Korea Patent (7). 11. H. R. Jeon, D. W. Kwon, B. S. Lee, S. H. Oh, D. Y. Oh, J. S. Park, and S. K. Yu, Korea Patent (6). 12. Z. Abolfathi, J. Couture, F. Vallee, M. LeBel, M. Tanguay, and E. Masson, J. Pharm. Pharmaceut Sci., 7, 345 (4). 13. J. Y. Youn, J. Ku, S. Y. Lee, B. S. Kim, M. S. Kim, B. Lee, G. Khang, and H. B. Lee, Polymer(Korea), 31, 329 (7). 14. M. Iwata and H. Ueda, Drug Dev. Int. J. Pharm., 22, 1161 (1996). 15. W. G. Lu, Y. Zhang, Q. M. Xiong, Y. C. Bao, and Q. H. Chen, Chin. Pharm. J., 3, 24 (1995). 16. K. P. Chowdary and K. V. Ramesh, Indian Drugs, 32, 477 (1995). 17. T. K. An, H. J. Kang, D. S. Moon, J. S. Lee, H. Seong, J. K. Jeong, G. Khang, and H. B. Lee, Polymer(Korea), 26, 67 (2). 18. W. Y. Jang, S. H. Kim, I. W. Lee, M. S. Kim, J. M. Rhee, G. Khang, and H. B. Lee, Tissue Eng. Regen. Med., 2, (5). 19. K. S. Seo, K. D. Hong, H. Hyun, M. S. Kim, G. Khang, and H. B. Lee, Tissue Eng. Regen. Med., 2, 19 (5).. G. Khang, M. S. Kim, S. H. Cho, I. Lee, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Tissue Eng. Regen. Med., 1, 9 (4). 21. S. K. Kim, K. D. Hong, S. H. Kim, M. S. Kim, G. Khang, I. W. Lee, C. W. Han, H. K. Lee, and H. B. Lee, Tissue Eng. Regen. Med., 2, 13 (5). 22. K. J. Cho, D. K. Song, S. H. Oh, Y. J. Koh, S. H. Lee, M. C. Lee, and J. H. Lee, Tissue Eng. Regen. Med., 2, 115 (5). 23. J. S. Lee, J. H. Shin, J. K. Jeong, J. M. Rhee, H. B. Lee, and G. Khang, Polymer(Korea), 27, 9 (3). 24. T. S. Chung, J. Membrane Sci., 126, 19 (1997). 25. J. K. Vasir, K. Tambwekar, and S. Garg, Int. J. Pharm., 255, 13 (3). 26. K. Masters, Spray Drying Handbook, 4th ed., George Goodwin, Ltd., London (1985). 27. C. Yan, J. H Resau, and J. Hewetson, J. Control. Release, 32, 231 (1994). 28. J. P. McGee, M. Singh, and X. M. Li, J. Microencapsul., 14, 197 (1997). 29. E. J. A. M. Schlicher, N. S. Postma, and J. Zuidema, Int. J. Pharm., 153, 235 (1997). 3. J. Oh, J. K. Jeong, J. Kim, S. H. Cho, G. Khang, J. S. Lee, and H. B. Lee, Macromol. Chem. Symp., 15, 4 (). 폴리머, 제 32 권제 3 호, 8 년

12.077~081(A12_이종국).fm

12.077~081(A12_이종국).fm J. of Advanced Engineering and Technology Vol. 1, No. 1 (2008) pp. 77-81 y w» e wx Á w œw Fabrication of Ceramic Batch Composition for Porcelain by Using Recycled Waste Ceramic Powder Hyun Guen Han, and