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현영 성
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1 Polymer(Korea), Vol. 40, No. 1, pp (2016) ISSN X(Print) ISSN (Online) 수용성고분자 PVP K-30 로제조된레르카니디핀고체분산체의용출특성 정현기 박진영 김수영 차세롬 이선의 장나금 이원택 이진표 송정은 강길선 전북대학교 BIN 융합공학과, 고분자나노공학과 (2015 년 7 월 14 일접수, 2015 년 8 월 21 일수정, 2015 년 9 월 9 일채택 ) Dissolution Properties of Lercanidipine Solid Dispersion Manufactured Water Soluble Polymer PVP K-30 Hyun Ki Jeong, Jin Young Park, Su Young Kim, Se Rom Cha, Seon Eui Lee, Na Keum Jang, Won Taek Lee, Jin Pyo Lee, Jeong Eun Song, and Gilson Khang Dept. of BIN Fusion Technology and Dept. of Polymernano Science & Technology, Chonbuk National University, 567 Baekje-daero, Jeonju 54898, Korea (Received July 14, 2015; Revised August 21, 2015; Accepted September 9, 2015) 초록 : 레르카니디핀염산염은디하이드로피리딘의칼슘채널차단제로서혈액이체내에서더자유롭게순환할수있도록혈관을확장시켜주는고혈압치료제이다. 레르카니디핀은난용성약물로약물전달시스템에적용하는데에어려움이많다. 이번연구에있어서우리는레르카니디핀에수용성고분자인 PVP K-30 을첨가하여용출률을개선시키기위한방법으로분무건조와회전증발법을이용한고체분산체를제조하였다. 또한물질의방출거동은 in vitro 로평가하였으며재료의용출거동결과에서고체분산체는약물의화학구조변화로인하여물질의용해도가증가되는것으로나타났다. Abstract: Lercanidipine hydrochloride is a calcium channel blocker of the dihydropyridine, which opens the blood vessels for allowing the blood to circulate more freely around the body. Lercanidipine is a poorly water soluble drug and quite difficult to deliver. Taking this into account, in the study, we have designed lercanidipine loaded water soluble polymer PVP K-30 via solid dispersion method using spray drying and rotary evaporation to improve the dissolution properties. Further, the dissolution behavior of the materials were evaluated by in vitro assays. Results showed that solid dispersion has increased the dissolution properties of the materials owing to the change in the drug chemical structure. Keywords: lercanidipine, PVP K30, solid dispersion, spray drying, rotary evaporation. 서 현재전세계적으로발생하는만성질환인고혈압은생체가당을이용하는능력이감퇴되어혈관벽이두꺼워지면서혈관의통로가좁아지게되어혈액순환장애가찾아와다양한합병증을유발하는전신질환이다. 현재대표적인고혈압치료제의작용기전으로서안지오텐신 II 수용체길항제 (ARB, angiotensin II receptor blockers) 와칼슘통로차단제 (CCB, calcium channel blockers) 가가장많이쓰이고있다. CCB 는 1970 년대초부터항고혈압약제로사용되었으며, 혈관평활근의칼슘유입을차단하여혈관을확장시키고말초혈관저항을감소시켜현재고혈압치료에 론 To whom correspondence should be addressed. gskhang@jbnu.ac.kr 2016 The Polymer Society of Korea. All rights reserved. 가장효과적인방법으로알려져있다. 1-4 본실험에사용된레르카니디핀은작용시간이길고혈관선택성이높으며, 친유성이큰디하이드로피리딘칼슘길항제이다. 이는 3 세대 CCB 약물로서기존의 CCB 보다교감신경억제와우수한강압효과를보이는것으로알려져있다. 레르카니디핀은속방형정제로서흔히하루에 1 회또는 2 회약 10 mg 내지 20 mg 의용량이투여되며, 경구투여시혈중최대농도 (T max ) 는 1~3 시간에일어난다. 5,6 레르카니디핀은산성인매질에서용해가잘되지만물에잘녹지않는난용성약물로서, 약 5mg/mL 의수용해도를가지며, 투과도가떨어지는저투과성약물로분류된다. 이러한특성으로인해, 환자에게투여시가변적이고낮은생체이용률을나타낸다. 따라서난용성약물의용출률과생체이용률을높이기위해고체분산체, 미세분말화, 자가미세유화등의가용화방법이현재널리사용되고있으며, 7,8 이중에고체분 33

2 34 정현기 박진영 김수영 차세롬 이선의 장나금 이원택 이진표 송정은 강길선 산체방법을사용하여수용성고분자내에약물이균일하게분산되게하여약물의용출특성을개선함으로써약물의생체이용률및용출률을증가시키고자하였다. 고체분산체의제조방법으로는주로용매증발법이사용되며, 이는동결건조법, 회전증발법, 분무건조법등으로나뉘어지는데, 본실험에서는분무건조법, 회전증발법을사용하였다. 분무건조법은고체분산체제조에있어서가장보편적으로사용되는용매증발법중의하나이며, 약물과전달체를용해시키거나현탁시킨후에용매를제거하기위해가열된공기흐름에분사하는방법이고, 회전증발법은회전증발기를이용하여압력을낮추어서약물과전달체를녹인용매를증발하기쉽게하는방법이다. 본실험에서는회전증발과정후얻어진분산체를디프리저로동결시킨후동결건조과정을거쳐동결분쇄기로분쇄하여입자크기를미세하게만들었다. 또한함유된수용성고분자의함량을다르게하여약물의입자크기를조절하였으며, 균일하게분산시키고용해도를증가시켜약물과고분자의상호작용및용출률변화를관찰하였다 고체분산체제조약물로레르카니디핀을사용하였으며, 고분자는수용성인 PVP K-30 을사용하였고, 계면활성제로 Poloxamer 407 을사용하였다. 현재널리사용되는수용성고분자중에하나인폴리비닐피롤리돈 (PVP K-30, polyvinyl pyrrolidone) 은고체분산체의제조, 정제, 그리고캡슐제의결합제로널리사용되고, 물에대한용해도가높으며고체분산체의적심성을증가시킨다고알려져있다 또한 PVP K-30 은용액상태에서다양한유기분자들과의상호작용으로인하여약물의결정성억제의효과가일어난다고보고되었으며, 그리고난용성약물의용출률을증가시키고조절할수있다고보고된바있다 비이온성계면활성제중하나인 Poloxamer 407 은폴리옥시에틸렌 - 폴리옥시프로필렌공중합체로서상업적으로유용한계면활성제이며사용비율에따라다양한종류가있고낮은독성을가지고있어고체분산체제조에널리사용되고있다. 19,20 제조된고체분산체의형태학적변화를관찰하기위해주사전자현미경 (SEM) 을사용하였고, 퓨리에변환적외선분량계 (FTIR), X- 선회절기 (XRD) 및시차주사열량측정법 (DSC) 을측정하여약물과고분자의화학적변화및결정성을관찰하였다. 또한제조된고체분산체의방출특성과기존의시판정제인자니딥 과용출률을비교하여, 제조된고체분산체의가용성설계에적합한것을알아보고자하였다. 실 시약및재료. 본실험에서사용된약물인레르카니디핀염산염은 Aarti Drugs Ltd( 인도 ) 에서구입하였다. 고체분산체 험 제조에사용된고분자인 PVP K-30 는 Whawon Pharm Co Ltd( 한국 ) 에서구입하였다. 계면활성제인 Poloxamer 407 은 BASF( 한국 ) 에서구입하였다. 제조된고체분산체와방출거동을비교하기위한대조군으로자니딥 엘지생명과학 ( 한국 ) 을사용하였다. 분석에사용된기타용매및분석시약은 HPLC 등급을사용하였다. 레르카니디핀고체분산체제조. 레르카니디핀과수용성고분자는고체분산체제조를위해용매인메탄올로용해시키고, Table 1 에표기된 batch 별로용해시킨후분무건조와회전증발법을이용하여제조하였다. 분무건조는 Table 2 의조건으로스프레이드라이어 (Spray Dryer SD-1000, EYELA, 일본 ) 를사용하였고회전증발은회전증발기 (Rotary Evaporator N-1000, EYELA, 일본 ) 를사용하여 60 o C 로설정된항온조에 50 rpm 의속도로회전시켜용매를증발시켜충분히건조시켰다. 건조시킨고체분산체는디프리저 (Deep Freezer, Ilshin, 한국 ) 를이용하여동결시키고, 동결건조기 (Freeze Dryer, Ilshin, 한국 ) 로건조한후, 동결분쇄기 (Freezer/Mill 6770, SPEX, 미국 ) 를통해고르게분쇄시켜사용하기전까지데시케이터에보관하였다. 약물함량측정. 분무건조와회전증발을한고체분산체는 20 ml 의메탄올에넣어녹여약물을추출후, 0.45 µm 공극의폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 필터 Toyo Roshi Table 1. Preparation of Lercanidipine with PVP K-30 Using Spray Drying and Rotary Evaporation (S: Solid Dispersion Prepared by Spray Drying Method, R: Solid Dispersion Prepared by Rotary Evaporation Method) (unit: g) Batch Lercanidipine PVP Poloxamer Encapsulation efficiency (%) SD SD SD SD % RE RE RE RE Table 2. Conditions of Spray Drying Parameter Inlet temperature Outlet temperature Atomizing Flow rate Pump speed Setting 145 o C 90±5 o C kpa 0.3 m 3 /min 3 ml/min 폴리머, 제 40 권제 1 호, 2016 년

3 수용성고분자 PVP K-30 로제조된레르카니디핀고체분산체의용출특성 35 Kaisha, Ltd( 일본 ) 를이용하여이물질을제거하고 HPLC 를이용하여약물함량을측정하였다. 이후, 전체사용된약물과사용된고분자의양의비를검출된약물의양과비교하여다음과같은공식 (1) 을이용하여포접률을계산하였다. 21 고체분산체내의약물함유량포접률 (%) = 100 (1) 사용한전체약물의양 레르카니디핀고체분산체의형태학적특성. 제조된고체분산체의입자상태와표면관찰을위하여, 샘플을시료판위탄소테이프에고정시키고아르곤가스하에서백금 - 팔라금코팅을 200 초간 2 회실시하여주사전자현미경 (LV-SEM, S N, Hitachi Co, Tokyo, 일본 ) 을이용하여분석하였다. 시료는 15.0 kv 에서관찰하였다. 입자크기분석. 제조된고체분산체내에레르카니디핀의입자크기를분석하기위하여입도분석기 (90Plus, Brookhaven Instrument Corp, Holtsvile, NY, 미국 ) 를이용하였다. 과량의레르카니디핀과고체분산체분말을정제수에 0.1 w/v% 로현탁시키고 36 시간동안 37 o C 에서 100 rpm 으로교반시킨후, 상온에서냉각시켜 0.45 µm 의 PTFE 필터를이용하여불순물을제거한후분석을실시하였다. 수분접촉각분석. 제조된고체분산체의친수성을확인하기위해물접촉각측정기 (CAM-PLUS micro, Tantec TM, 미국 ) 를이용하여접촉각을측정하였다. 레르카니디핀, PVP K- 30, 제조된고체분산체에 2µL 의증류수를떨어뜨려시료의표면과물방울이이루는각도를 0, 1, 2, 3, 4 및 5 분동안측정하였으며, 5 회실시한후평균값을취하였다. 레르카니디핀고체분산체의결정화도분석. 레르카니디핀, PVP K-30 함량에따른고체분산체의열적특성과결정성을관찰하기위하여 DSC(TA Instrument DSC Q10, Dupont, 미국 ) 와 XRD(MAX 2500 X-ray diffractometer, Rigaku, 일본 ) 를이용하여분석하였다. DSC 는 30 o C/min 의승온속도로 0 ~250 o C 의범위에서온도를증가시키며열적특성을확인하였다. X 선회절은 0.3 mm 투명한유리기판에일정량의시료를충분히적층하여배향이발생하지않도록 4 o /min 의속도로 5~50 o 범위내에서 30 ma, 40 kv 조건으로측정하였다. 레르카니디핀고체분산체의구조학적분석. 레르카니디핀과첨가제인 PVP K-30 의함량에따라제조한고체분산체가어떠한화학변화를나타내는지알아보기위하여적외선분광광도계 (FTIR, FT/IR-4200, JASCO, 일본 ) 를이용하였다. 과량의 KBr 에시료를 100:1 로혼합하여투명한디스크형태로준비하였으며 4000~650 cm -1 의파장범위에서분석하였다. 고성능액체크로마토그래프조건. 레르카니디핀고체분산체의방출거동을확인하기위한고성능액체체크로마토그래프 (HPLC) 분석기는 (NS-4000 HPLC 시스템, NS-6000 오토샘플러 (Futecs, 한국 ) 로구성되었다. 이동상은 KH 2 PO g 을물 1600 ml 에녹인후 mol/l 인산수용액을가지고 ph 2.5 로조절한완충액을아세토니트릴 (ACN) 과의비율이 40:60(v/v%) 로제조하였다. 사용하기전에초음파분쇄기를이용하여잔존가스를제거한후사용하였다. 레르카니디핀의검출파장은 240 nm 이며유속은 1.0 ml/min 으로사용하였으며분석에사용한컬럼은 Intersil OSD-3 C 18 ( mm, 5 μm, GL Science Inc) 을사용하였다. 시료주입량은 20 μm 로설정하여분석하였다. 생체외방출거동. 제조된고체분산체캡슐과대조군으로레르카니디핀약물만을 15 mg 으로만든것과자니딥 을사용하였으며, 대한약전 11 개정용출시험제 2 패들법을기준으로용출실험은장치 1 을사용하되교반날개와패들을사용한다. 회전축은용기의수직방향으로설치하고용기의아래쪽끝과교반날개의아래쪽끝과의거리를 25±2 mm 으로고정하여용출실험을실시하였다. 용출액은인공위액 (ph 1.2) 으로대한약전에기재된방법을통하여제조하였다. 용출기는 DST-610(Fine Sci, Instr, 한국 ) 를사용하였으며, 패들속도는 50 rpm, 용출온도는 37±0.5 o C, 용출액은 900 ml 로설정하였다. 시료는정해진시간에따라 1mL 씩 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 그리고 120 분에취하고다시 1mL 씩용출기에충진하였다. 취한시료는 0.45 µm 의 PTFE 필터로여과후 HPLC 를이용하여측정하였다. 결과및토론 레르카니디핀고체분산체의제조및포접률측정. 레르카니디핀은 Figure 1 에서보여지듯이다양한방향족구조로이루어진결정성분자구조를지니며, 생물약제학적분류체계 (BCS) II 약물로서안정한구조를지닌가장대표적인난용성약물이다. 난용성약물을가용화시키기위한여러가지방법중본실험에서사용된고체분산체제조의약물함량은 Table 1 에서나타난것과같이각배치에따라서 89~95% 의높은약물함량을가지고있는것으로확인되었으며, 고분자의양이증가할수록고분자의기질이함량이높아져약물의포접률역시증가하는양상을보이게된다. 약물과고분자 1:7 의비율에서포접률이조금낮은것을볼수있는데, 이는고분자함량이일정부분을넘어서면고분자가약물과최대한포접하고남는고분자의양이많아져서포접률이줄어들기 Figure 1. Chemical structure of Lercanidipine. Polymer(Korea), Vol. 40, No. 1, 2016

4 36 정현기 박진영 김수영 차세롬 이선의 장나금 이원택 이진표 송정은 강길선 때문이다. 또한 고온 고속으로 분무 건조되는 동안 약물이 완 전히 포접되지 못하거나 손실이 일어난 것으로 사료된다.22 레르카니디핀 고체분산체의 형태학적 특성. 레르카니디핀 과 PVP K-30을 사용하여 분무건조, 회전증발법으로 제조한 고체분산체의 표면형태를 알아보기 위해 주사 현미경으로 관 찰한 결과는 Figure 2에 나타내었다. Figure 2에 관찰된 결과, 레르카니디핀은 2~50 μm 다양한 크기로 불규칙한 형태를 갖 고 있으며, 결정을 가지고 있는 것을 확인하였다(Figure 2(a)). PVP K-30은 큰 미립구의 형태를 나타내며 표면이 매끄럽고 움푹 패인 형태를 나타내고 있다(Figure 2(b)). 분무건조를 한 고체분산체인 SD 1~4는 레르카니디핀의 고 유 형태가 없어지고, 고분자와 약물이 혼합되어 분사되면서 용매가 증발하여 둥근 구 형태를 지니게 된다(Figure 2(c)~(f)). 이는 분무건조를 통해 높은 온도에서 유기용매의 빠른 증발 로 고형화되어 약물 및 고분자가 녹아 미세한 크기로 포접되 어 무정형상태로 나타나기 때문이다. 또한 PVP K-30의 함량 이 높아질수록 형태가 찌그러진 모양을 나타내는 것을 볼 수 있는데 이는 PVP의 높은 함량으로 인해, 분무건조시 입자 농 도 및 점도가 증가하여 초기의 구형입자에 고분자 피막이 생 성된 상태에서 건조되면서 표면으로 이동한 용액에 의해 버 클링이 발생하여 찌그러진 구형의 입자 형태를 나타내는 것 으로 사료된다 Figure 2. SEM images of (a) lercanidipine; (b) PVP K30; (c) SD1; (d) SD2; (e) SD3; (f)sd4; (g) RE1; (h) RE2; (i) RE3; (j) RE4. 폴리머, 제40권 제1호, 2016년

5 수용성고분자 PVP K-30 로제조된레르카니디핀고체분산체의용출특성 37 이때제조된약물은용액과접촉면적이넓어지면서결과적으로표면적이증가되고이것은곧용출률에영향을미칠것으로사료된다. 회전증발을통해동결분쇄를한고체분산체 RE 1~4 는분무건조를통해제조한고체분산체와는다르게불규칙한형태를나타냈고, 약물과첨가제가잘혼합된모양을나타냈다 (Figure 2(g)~(j)). 관찰결과, 분무건조및회전증발을통해고체분산체가제조될시약물과고분자가포접된상태일때용매가증발하여벌크상태가되는데이때냉각이진행되면서가지고있는특유의결정성을잃고약물과고분자간에수소결합을하게되면서염을형성하여무정형을띠는것으로판단된다. 26 입자크기분석. Figure 3 은레르카니디핀과분무건조법및회전증발법으로제조된레르카니디핀고체분산체의입자크기를입자크기분석기로분석한결과값을나타낸것이다. 물에 0.1 w/v% 현탁시킨결과, 레르카니디핀의입도는평균 nm 으로나타났으며아래서술된 SEM 이미지에나온레르카니디핀약물본래의크기와유사한크기로나타났다. 즉이것으로미루어볼때수상에거의녹지않는상태로존재하였고 (Figure 3(a)), 분무건조를이용해제조한 SD 1 은 nm, SD 2 는 nm, SD 3 은 nm, SD 4 는 nm 의평균입도를나타냈고 (Figure 3(b)~(e)), 회전증발을이용해제조한 RE 1 은 nm, RE 2 는 nm, RE 3 은 nm, RE 4 는 nm 의평균입도를나타낸다 (Figure 3(f)~(i)). 제조된고체분산체는레르카니디핀의크기에비해 3~5 배이상크기가감소한것을확인할수있었다. 이결과를통하여고체분산체를제조하였을때입자크기가미세해져크기가줄어듬을확인할수있었으며이것은곧표면적의증가로이어져용출률에영향을미칠것으로사료된다. 수분접촉각분석. Figure 4 는레르카니디핀, PVP K-30 및고체분산체에대한수분접촉각측정결과이다. 시간이경과 Figure 3. Particle size of (a) lercanidipine; (b) SD1; (c) SD2; (d) SD3; (e) SD4; (f)re1; (g) RE2; (h) RE3; (i) RE4. Polymer(Korea), Vol. 40, No. 1, 2016

6 38 정현기 박진영 김수영 차세롬 이선의 장나금 이원택 이진표 송정은 강길선 Figure 4. Contact angles of (a) lercanidipine and SDs; (b) REs. 함에따라서, 물질표면과물표면이이루는접촉각이점차감소하는것을보여준다. 물질내로수분이침투하지못하면물방울의모양을유지하므로접촉각의크기가커지게되며이것은곧소수성을띤다고볼수있고, 물질내로수분의침투가잘된다면물방울의모양을유지하지못하므로접촉각의크기가작아져이것은곧친수성을띤다고볼수있다. 이때레르카니디핀은 80~72 o, PVP K-30 은 60~22 o 의접촉각을보이는것을확인할수있는데이는레르카니디핀은난용성약물로물에는잘용해되지않는소수성성질을지니므로접촉각의변화가거의없는것을확인할수있으며, PVP K-30 은수용성고분자로서물에잘녹는친수성을갖고있기때문에시간이지날수록접촉각이빠르게작아지는것을알수있다. 이것은 PVP 분자내에시아네이트기능기가수용성성질을지니므로이때문에 PVP K-30 의적심성이증가되어시간이지날수록빠르게접촉각이줄어듬을볼수있다. 초기접촉각에서고분자의비율이적은레르카니디핀고체분산체의접촉각이더적은것을볼수있는데이것은레르카니디핀의소수성성질때문에수분을흡수하지못해수분이 PVP K-30 이있는방향으로이동하게되고이과정이심화되면서넓게분산되어초기접촉각이적은반면고분자의비율이높은레르카니디핀고체분산체의경우적은비율의레르카니디핀이 PVP K-30 에수분이흡수되는것을막지만정도가미약하여대부분의 PVP K-30 에서흡수가일어나게되면서수분이퍼지지않아초기접촉각이크게나타났다. 그러나시간이지날수록접촉각의변화는 PVP K-30 의비율이높은레르카니디핀고체분산체에서훨씬큰변화를보였다. 또한분무건조와회전증발을이용한고체분산체는고분자의함량이높아질수록 PVP K-30 과비슷한곡선을나타내게되는데이는고분자의함량이증가할수록약물과포접하고남는고분자의양이점점많아지면서 PVP K-30 과비슷한곡선을나타내는것으로사료된다. 고체분산체제조로인해약물과고 분자사이에수소결합이일어나면서약물이갖고있는고유의성질을잃고다른성질로변화하면서고체분산체의용출률에영향을줄것으로사료된다. 27 레르카니디핀고체분산체의결정학적분석. Figure 5 의그래프는 DSC 를측정하여레르카니디핀, PVP K-30 및제조된고체분산체의결정학적성질을나타내는분석결과이다. 레르카니디핀은 180 o C 부근에서특유의결정격자가융해되는결정성흡열피크가나타났고, PVP K-30 은 120 o C 부근에서넓고약한흡열피크가나타나는것을볼수있는데, 이는분석과정에서높은온도와빠른승온과정으로인한고분자의탈수로인해나타난것으로사료된다. 제조된고체분산체는원래의레르카니디핀약물이가지고있는고유한결정성이사라진것을확인할수있었다. 약물이갖고있던고유한결정성이사라진이유는레르카니디핀이분무건조와회전증발과정을통해고분자와수소결합을하여염을형성하기때문에약물특유의결정성을잃고무정형상태로변하여본래약물이갖고있던특성을잃기때문으로사료된다. Figure 6 은 XRD 를측정한그래프로서레르카니디핀은고유의회절피크가 15~28 o, 42~46 o 부근에서나타나는것을알수있으며, PVP K-30 에서는뚜렷한회절피크가관찰되지않는것을확인할수있었다. 제조된고체분산체는약물특유의회절피크가사라져서무정형을나타내는것을확인하였다. 이는무정형고분자와약물이고체분산체를형성시킬때약물이고분자내부에분자수준으로미세하게분산되어약물이갖는특유의결정성을잃고무정형을나타내는것으로사료된다. 28 제조된고체분산체는 DSC 와 XRD 결과를통해약물이고유의결정성을잃고무정형을나타내는것을알수있었다. 또한무정형을나타내는고체분산체는에너지적으로불안정적인상태이며이것은곧반응성이증가하게되어용해도가증가하게된다. 즉레르카니디핀으로만들어진고체분산체의용출률은증가할것으로예상할수있다. 29 폴리머, 제 40 권제 1 호, 2016 년

7 수용성고분자 PVP K-30 로제조된레르카니디핀고체분산체의용출특성 39 Figure 5. DSC thermograms of (a) lercanidipine and SDs; (b) REs. Figure 6. X-ray diffraction patterns of (a) lercanidipine and SDs; (b) REs. 제조된고체분산체의구조학적분석. Figure 7 의그래프는레르카니디핀, PVP K-30 및제조된고체분산체의물리화학적상호작용과구조적변화를확인하기위한 FTIR 스펙트럼이다. 레르카니디핀은 1700 cm -1 에서 C=O 스트레칭피크를나타내고, 1480 cm -1 에서 CH 3 밴딩이나타난다. PVP K-30 은특징적인피크가 3500~3200 cm -1 사이에서락탐고리의 N-H 피크가나타나는데이피크는 PVP K-30 의비율이높아지는배치에서더욱두드러지게나타나게된다. 또한 2950 cm -1 에서 C-H 스트레칭피크, 1700 cm -1 에서 C=O 스트레칭이나타난것을확인할수있었다. 레르카니디핀과고분자인 PVP K-30 의분석결과를바탕으로고체분산체와비교했을때, 레르카니디핀의 CH 3 밴딩이사라지고, PVP K-30 의 C=O 스트레칭이증가되는것으로보아제조된고체분산체는레르카니디핀의구조적성질을잃고 PVP K-30 의구조적성질에가까워짐을나타난다고할 수있다. 이를통해제조된고체분산체는레르카니디핀과결정구조가다르다는것을알수있었고그성질이좀더 PVP K-30 에더욱가까워짐을알수있었다. 생체외방출거동. 본연구에서는레르카니디핀의수분에거의녹지않는용해도를단점을최소화시키기위해서, 수용성고분자를이용하여고체분산체를제조하고, 캡슐을통해캡슐정으로제조하였다. Figure 8 은원약물인레르카니디핀과자니딥 및고분자의함량에따라제조한고체분산체를인공위액에서 2 시간동안방출거동을나타낸그래프이다. 레르카니디핀원약물은최대 40% 까지의최종용출률을나타내고, 자니딥 은 90% 정도의최종용출률을나타냈다. 제조된고체분산체는분무건조를사용한 SD1, SD2, SD3, SD4 에서 20 분안에모두 50% 의용출률에도달했고, 최종용출률은 70~90% 에이르렀다. 회전증발을사용한 RE1, RE2, RE3, RE4 는 20 분안에모두 40% 의용출률에도달했고, 최종용 Polymer(Korea), Vol. 40, No. 1, 2016

8 40 정현기 박진영 김수영 차세롬 이선의 장나금 이원택 이진표 송정은 강길선 Figure 7. FTIR spectra of (a) lercanidipine and SDs; (b) REs. Figure 8. Dissolution behavior of (a) lercanidipine (API) and SDs; (b) REs. 출률은 50~85% 에이르렀다. 제조된고체분산체는전부레르카니디핀원약물에비해높은용출률을나타내었다. 이는약물과고분자가수소결합을통해수용성성질을갖고있는시아네이트기능기가약물에관여하면서용출률의개선이이루어지기때문이라사료된다. 분무건조법및회전증발법으로제조된레르카니디핀을자니딥 과비교하였을때자니딥 은회전증발을이용한배치보다높은용출률을보여주었고분무건조를이용한배치와는비슷한용출률을보였다. 그러나분무건조법으로제조된레르카니디핀에비해회전증발법을통해제조된레르카니디핀의경우용출률이시판제인자니딥 에미치지못하거나원약물에비해비교적적게향상된용출률을보이고있어회전증발법으로제조된레르카니디핀보다분무건조법으로제조된레르카니디핀이좀더우수한효과를지닐것으로사료된다. 또한이번용출시험결과, 수용성고분자의함량이높아질수록용출률이증가한것을알수있는 데, 이는고분자함량이증가함에따라서고분자담체에약물이봉입되어고르게포접되면서, 고형화가형성됨에따라약물의결정성이감소하였고, 무정형으로변화되어용해도가증가되기때문인것으로사료된다. 30 또한수용성고분자인 PVP K-30 은일반적으로고체분산체를형성시적당한사슬길이와용해성으로인해높은용출률을나타낸다고보고된바있으며, 본실험에서도분무건조와회전증발을통해고분자와약물간최적의조건으로이루어져높은용출률을나타낸다고사료된다. 결 본연구는수용성고분자인 PVP K-30 과난용성약물인레르카니디핀을혼합하여분무건조와회전증발법을이용해고체분산체를제조하여레르카니디핀의중량을고정시키고 PVP 론 폴리머, 제 40 권제 1 호, 2016 년

9 수용성고분자 PVP K-30 로제조된레르카니디핀고체분산체의용출특성 41 K-30 의중량비율을변화시키면서고체분산체를제조하였다. SEM 관찰을통하여입자형태를확인하고, 입도분석기를통하여입자크기를확인한결과레르카니디핀이고체분산체에고르게포접되어있음을확인할수있었다. 결정학적성질을알아보기위해 DSC 와 XRD 를사용한결과, 제조된고체분산체가레르카니디핀원약물본래의결정성을잃고무정형에가까운상태로변화하였음을확인하였으며, 구조학적성질을알아보기위해 FTIR 사용한결과분무건조와회전증발에의해제조된고체분산체가수소결합을통해염이형성되어약물의성질이변화한것을확인할수있었다. 또한제조한고체분산체의용출률변화를관찰하기위해인공위액에서용출시험결과수용성고분자인 PVP K- 30 을사용한레르카니디핀고체분산체는용해도가높아원약물에비해서우수한용출률을가지고, 자니딥 과는비슷한용출률을나타내는것을확인할수있었다 이러한결과를통해, 이전에연구되어진분무건조법또는회전증발법을이용한서로다른고체분산체제조방법이약간의차이는존재하나결과적으로동일한효과를지니고있음을확인할수있었고또한용출결과에서분무건조한레르카니디핀고체분산체의경우, 특히 SD 4 의용출결과로볼때시판제인자니딥 의성능과크게차이가나지않음을알수있었다. 그리고난용성약물의용출률을향상시키는경구약제학적제형의가능성을확인하였으며, 수용성고분자를사용하여분무건조와회전증발을이용한고체분산체를제조시용출률에미치는영향을확인하였다. 감사의글 : 본연구는 BK21 플러스사업과한국연구재단 (NRF-2102M3A9C ) 및농림수산식품부생명산업기술개발사업 ( SB010) 의연구지원에의하여이루어졌으므로이에감사드립니다. 참고문헌 1. G. Hariprasad, D. Kota, S. B. Singh, A. Srinivasan, and S. Adhikary, Indian J. Clin. Biochem., 29, 430 (2014). 2. M. Ji, S. J. Li, and W. L. Hu, Eur. Rev. Med. Pharmcol. Sci., 18, 2491 (2014). 3. M. Mahmood, T. Mustafa, Y. Xu, Z. Nima, G. Kannarpady, S. Bourdo, D. Casciano, and A. S. Biris, Ther. Deliv., 5, 763 (2014). 4. R. Gannu, C. R. Palem, V. V. Yamsani, S. K. Yamsani, and M. R. Yamsani, Int. J. Pharm., 388, 231 (2010). 5. N. Parmar, S. Amin, N. Singla, and K. Kohli, Pharm. Develop. Tech., 17, 730 (2012). 6. H. O. Kaila, M. A. Ambasana, R. S. Thakkar, H. T. Saravaia, and A. K. Shah, Indian J. Pharm. Sci., 72, 381 (2010). 7. S. Janssens, M. Anne, P. Rombaut, and G. Mooter, Eur. J. Pharm. Sci., 37, 241 (2009). 8. W. L. Chiou and J. L. Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281 (1971). 9. J. S. Park, J. Y. Park, H. M. Kim, S. C. Oh, J. Yang, C. J. Lee, H. K. Jeong, and G. Khang, Inter. J. Tissue Regen., 5, 31 (2014). 10. J. L. Calahan, R. L. Zanon, F. Alvarez-Nunez, and E. J. Munson, Molecul. Pharm., 10, 1949 (2013). 11. P. N. Shastri, M. C. Kim, F. S. Quan, M. J. D'Souza, and S. M. Kang, J. Pharm. Sci., 101, 3623 (2012). 12. M. El-Badry and M. Fathy, Drug Dev. Ind. Parm., 32, 141 (2006). 13. M. Ochi, T. Kawachi, E. Toita, I. Hashimoto, K. Yuminoki, S. Onoue, and N. Hashimoto, Int. J. Pharm., 474, 151 (2014). 14. K. Khougaz and S. D. Clas, J. Pharm. Sci., 89, 1325 (2000). 15. T. N. Nguyen, P. H. Tran, T. V. Tran, T. V. Vo, and T. Truong- Dinh Tran, Int. J. Pharm., 484, 228 (2015). 16. P. Thybo, B. L. Pedersen, L. Hovgaard, R. Holm, and A. Mullertz, Pharm. Develop. Tech., 13, 375 (2008). 17. H. G. Lee, S. C. Oh, K. H. Kim, C. J. Lee, S. M. Park, D. Lee, and G. Khang, Inter. J. Tissue Regen., 4, 118 (2013). 18. I. J. Hardy, A. Windberg-Baarup, C. Neri, P. V. Byway, S. W. Booth, and S. Fitzpatrick, Int. J. Pharm., 337, 246 (2007). 19. M. Beck-Broichsitter, C. Ruppert, T. Schmehl, A. Gunther, and W. Seeger, Acta Biomater., 10, 4678 (2014). 20. I. Ozguney, A. Kardhiqi, G. Yildiz, and G. Ertan, Eur. J. Drug Met. Pharm., (2013). 21. E. Y. Lee, M. J. Oh, S. Kim, K. Y. Seong, Y. H. Lee, S. J. Kim, H. S. She, D. Lee, and G. Khang, Polym. Korea, 35, 113 (2011). 22. C. R. Muller, S. R. Schaffazick, A. R. Pohlmann, L. de L. Freitas, N. Pesce da Silveira, T. D. Costa, and S. S. Guterres, Die Pharmazie, 56, 864 (2001). 23. J. B. Shim, J. K. Lee, H. Jo, J. H. Hwang, S. M. Jeong, J. I. Jo, D. Lee, S. H. Yuk, and G. Khang, Macromol. Res., 21, 42 (2012). 24. S. Giovagnoli, F. Palazzo, A. D. Michele, A. Schoubben, P. Blasi, and M. Ricci, J. Pharm. Sci., 103, 1255 (2014). 25. G. Khang, J. M. Rhee, J. K. Jeong, J. S. Lee, M. S. Kim, S. H. Cho, and H. B. Lee, Macromol. Res., 11, 207 (2003). 26. S. K. Jain, Y. Gupta, A. Jain, and K. Rai, Drug Deliv., 15, 141 (2008). 27. R. E. Chambers and J. R. Clamp, Biochem. J., 125, 1009 (1971). 28. A. V. Nichols, S. Lux, T. Forte, E. Gong, and R. I. Levy, Biochim. Biophys. Acta, 270, 132 (1972). 29. P. M. Cheuka, D. G. Cabrera, T. Paquet, and K. Chibale, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24, 5207 (2014). 30. J. O. Martinez, M. Evangelopoulos, R. Bhavane, S. Acciardo, F. Salvatore, X. Liu, M. Ferrari, and E. Tasciotti, Curr. Drug Targets, 15, 13 (2014). 31. D. Heng, S. H. Lee, W. K. Ng, and R. B. Tan, Expert Opin. Drug Del., 8, 965 (2011). 32. J. H. Shin, H. G. Lee, S. U. Lee, S. Y. Kim, H. K. Jeong, D. H. Lee, D. Lee, and G. Khang, Inter. J. Tissue Regen., 6, 19 (2014). 33. S. Tamilvanan, G. S. Bangale, J. J. Ananthi, V. Sivakumar, G. Vinothapooshan, M. Palanivelu, and M. B. Viswanathan, J. Pharm. Sci. Tech., 63, 196 (2009). 34. M. J. Oh, J. B. Shim, H. Yoo, G. Y. Lee, H. Jo, S. M. Jeong, S. H. Yuk, D. Lee, and G. Khang, Macromol. Res., 20, 835 (2012). Polymer(Korea), Vol. 40, No. 1, 2016

<4D F736F F D D F B3E23037BFF93230C0CF5F BEC6BCBCC5ACB7CEC6E4B3AB7E5FB0ADB1E6BCB1BFDC3130B8ED5F2EA1A6>

<4D F736F F D D F B3E23037BFF93230C0CF5F BEC6BCBCC5ACB7CEC6E4B3AB7E5FB0ADB1E6BCB1BFDC3130B8ED5F2EA1A6> Polymer(Korea), Vol. 33, No. 6, pp 96-61, 9 아세클로페낙고체분산체의특성및용출률개선 김윤태ㆍ박현진ㆍ이영현ㆍ홍희경ㆍ엄신ㆍ김용기이은용ㆍ최명규 ㆍ이재준 ㆍ조용백 ㆍ강길선 전북대학교 BIN 융합공학과, 고분자나노공학과, ( 주 ) 환인제약중앙연구소 (9년 7월 일접수, 9년 9월 9일수정, 9년 9월 1일채택 ) Characterization