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대한임상검사학회지 : 39권제3호, 151-155, 2007 ISSN 1738-3544 산전태아진단을위한양수의세포유전학적분석 원광보건대학임상병리과 1 ㆍ마산대학임상병리과 2 오현숙 1 ㆍ김미경 2 ㆍ김성미 2 Cytogenetic and Clinical Analysis for Antenatal Diagnosis in Amniotic Fluid Hyun-Sook Oh 1, Mi-Kyeong Kim 2, and Seong-Mi Kim 2 Department of Clinical Laboratory Science, Wonkwang Health Science College, Iksan 570-750, Korea 1 Department of Clinical Laboratory Science, Masan College, Masan 630-729, Korea 2 Diagnosis and prevention of cytogenetics diseases are one of the most important parts in prenatal care. For that reason, it is necessary to examine birth defects. However, there is no reliable statistical data about birth defects in our country. In this study, the ratio of birth defects were determined by cytogenetics analysis and amniocentesis, in addition, the usefulness of amniocentesis was analyzed. The screening test and the triple marker test were conducted for 3,325 pregnant women of between 15 and 22 weeks gestation. Amniocentesis was performed for 170 pregnant women who were positive in the two tests, 184 women of advanced maternal age and 48 women with family history of chromosome aberrations. Among 419 women, 8 pregnant women who were positive in the triple marker test, 1 woman who close to the cut-off value in the triple marker test, 2 women with advanced maternal age and 1 woman who has history of chromosome aberration pregnance that was positive in cytogenetics analysis. The overall incidence of chromosomal aberration was 12 cases including 7 cases of Down's syndrome, 1 case of Patau syndrome, 1 case of Klinefelter syndrome, 1 case of Edward syndrome, 1 case of Robertsonian translocation and 1 case of XYY syndrome. These results show that amniocentesis for pregnant women who need chromosome test in prenatal cytogenetics analysis is very useful. Key Wards : Amniocentesis, Triple marker test, Down syndrome, Edward syndrome I. 서론 1) 최근산모의고령화로인하여선천성기형을포함한유전질환의발생빈도가증가하고있으며, 비정상적태아의출산은가정에있어서나사회적으로커다란문제를 교신저자 : 오현숙, ( 우 ) 570-750 전북익산시신룡동 344-2, 원광보건대학임상병리과 Tel : 063-840-1216, 011-9629-9178 E-mail : hsoh@wkhc.ac.kr 야기할수있기때문에이러한출산을예방하고대책을강구하기위해산전진단이필요하다 ( 오등, 1997). 태아기형의발생원인으로는단일유전자이상, 염색체이상, 환경적요인, 환경과유전적요인의상호작용등으로구별되고아직도 65~75% 는그원인이밝혀지지않고있다. AFP, HCG, ue3의산모혈청지표측정치와산모연령, 임신주수등을고려하여태아기형을선별하는 triple marker test는선별검사 (screening test) 이다. AFP는태아 151

대한임상검사학회지 39(3):151-155, 2007 의간에서생성되는단백질로신경관결손증에서증가하고, HCG는태반에서만들어지는임신관련호르몬으로태아미성숙과관련있으며다운증후군시증가한다. ue3는태아의간, 태반, 부신피질등을통해분비되는스테로이드계호르몬이다 (Merkatz 등, 1984; Bogart 등, 1987; Canick 등, 1988). Triple marker test에서다운증후군의경우발견율은약 60% 로써낮고, 양성예측률은약 2% 이고, 에드워드증후군은 60%, 신경관결손증 (open spina bifida, OSB) 은 80% 의발견율을보이므로태아기형을확진할수없다. 따라서, 양수천자를하여태아염색체분석을실시함으로써태아기형을확인하고 triple marker test에서양성이나오지않은 35세이상의산모도양수검사를권장한다. 또한일반적으로대부분의사람들은정상적인사람이면서도염색체이상에대한보인자가될수있다는사실을잘인식하지못하고있다. 정상인약 1000명가운데 1 명은그들의자식에게전달되어선천성기형또는정신박약을초래할염색체이상의보인자이다 (Simpson 등, 1976). 그러나염색체의집단검사는실제로불가능하기때문에염색체이상이있는태아를임신 출산한경험이있는산모를포함하여염색체이상의가족력이있는산모들도양수검사를실시하여야한다. 양수검사는침습적산전진단방법중비교적안전하고정확한방법으로 (Nadler, 1968) 가장흔히이용되고있으며양수내생화학적검사까지동시에시행하여태아 의신경관계결손이나대사성질환및감염성질환의진단및치료에이용되기도한다. 이에본연구에서는양수검사의적응증에해당되는산모의양수를천자하여염색체를분석, 태아기형양성률을조사하였고양수검사의안정성및임신중기산전검사로서의유용성에대해알아보고자한다. II. 대상및방법 1. 연구대상 2005년 1월에서 2006년 12월까지부산 M병원의산부인과를내원한 15주에서 22주사이산모 3325명을대상으로 triple marker test를실시하였고, 그중양성을나타낸산모와양성을나타내지않았지만 35세이상의고령산모, 염색체이상을가진태아를임신한경험이있거나출산한경험이있는산모, 부모나친족중에유전병이있는산모를대상으로양수검사를실시하였다. 산모들의연령분포는 19세에서 45세로평균 30.86세였으며분만력의분포는 0회에서 4회로평균 1.8회였다. 체중분포는 40 kg~88 kg였으며평균 53.45 kg이었다 160 140 120 100 80 60 Down syndrome Edward syndrome OSB 40 20 0 20~24 25~29 30~34 35~39 40~44 Total Fig. 1. Maternal age in triple marker test positive cases. OSB : open spina bifida 152

Korean Soc. Clin. Lab. Sci. 39(3):151-155, 2007 2. 연구방법 1) Triple marker test 혈액을채취하여 3000 rpm, 10분간원심분리하여혈청을분리하였다. 혈청을 Immulate 2000 화학발광분석기를이용하여 HCG, AFP, ue3 3가지수치를산출하였고, 검사분석은 AFP export 프로그램을이용하였다. 결과판정에있어기준위험도 (cut-off level) 에해당하는역가 (titer) 는다운증후군 1:270, 에드워드증후군 1:200이었으며, 신경관결손증은 2.5 MoM(MoM=AFP result/median) 보다큰경우를양성으로판정하였다. 2) 양수검사 Triple marker test에서양성이나온산모와 35세이상산모중양수검사를원하지않은산모를제외한산모, triple marker test 양성은아니었지만기준위험도에근접한산모가양수검사를의뢰한산모, 염색체이상을가진태아를임신했거나출산경험이있는산모, 가족력이있는산모를대상으로시행하였다핵형분석은 Chromosome image processing system(chips) 2000을이용하였다. Table 1. Results of triple marker test and predicted types of abnormalities in positive cases Outcome Number % Triple marker Down syndrome test positive 144 4.33 Edward syndrome 16 0.48 OSB* 10 0.30 Triple marker test negative 3155 94.89 Total 3325 100 * OSB: open spima bifida Table 2. Distribution of maternal age in triple marker test positive cases Age Number* Down syndrome Edward syndrome OSB 20~24 3/117 3 0 0 25~29 12/1028 7 3 2 30~34 107/1904 91 10 6 35~39 39/243 34 3 2 40~44 9/33 9 0 0 Total 170/3325 144 16 10 * Number of positive/total III. 결 과 2. 양수검사 1. Triple marker test 임신중기에 triple marker test를시행한 3325명의산모중양성인산모는다운증후군 144명 (4.33%), 에드워드증후군 16명 (0.48%), 신경관결손증 10명 (0.30%) 이었고, 나머지 3155명 (94.89%) 는음성이었다 (Table 1). Triple marker test에서다운증후군양성을보인산모들의연령분포를살펴보면 20~24세 3명, 25~29세 7명, 30~34세 91명, 35~39세 34명, 40~44세 9명이었고, 에드워드증후군에서양성을보인산모의연령분포는 25~ 29세 3명, 30~34세 10명, 35~39세 3명이었으며, 신경관결손증에서양성을보인산모의연령은 25~29세 2명, 30 ~34세 6명, 35~39세 2명이었다 (Table 2). 양수검사는총 419건으로 triple marker test에서양성인산모 170명, 35세이상고령산모 184명, 염색체이상임신 출산력이있는산모 46명, triple marker test 양성은아니었지만기준위험도에근접한산모가양수검사를의뢰한 17명, 가족력있는산모 2명을대상으로하였다. 염색체이상의분류를보면 triple marker test에양성을보인산모 8명, 35세이상고령산모 2명, 염색체이상임신 출산력이있는산모 1명, triple marker test의기준위험도에가까운산모 1명이었다 (Table 3). 양수천자를한결과염색체이상을보인산모 12명의연령별분포는 2 5~29세 1명, 30~34세 6명, 35~39세 4명, 40~44세 1명이었다 (Table 4). 염색체핵형분석결과염색체이상을보인비정상핵형은 12명이었고비정상핵형의유형별로는다운증후군 7명, 파타우증후군 1명, 클라이네펠터증후 153

대한임상검사학회지 39(3):151-155, 2007 군 1 명, 에드워드증후군 1 명, 로버트슨전좌 1 명, XYY 증후군 1 명이었다 (Table 5). Table 3. Abnormal karyotypes according to indication Chromosome aberration Indication Number of abnormal Total karyotypes Triple marker test positive 8 170 Advanced maternal age( 35) 2 184 Previous chromosome abnormality 1 46 Triple marker test risk at term 1 17 Previous fetal abnormality 0 2 Total 12 419 Table 4. Chromosome aberration by maternal age Age Number % 20~24 0/117 0.00 25~29 1/1028 0.10 30~34 6/1904 0.32 35~39 4/243 1.65 40~44 1/33 3.03 Total 12/3325 Table 5. Classes of abnormal karyotypes Type Number Down syndrome 7/3325 Patau syndrome 1/3325 Klinefelter syndrome 1/3325 Edward syndrome 1/3325 Robertsonian translocation 1/3325 XYY syndrome 1/3325 Total 12/3325 IV. 고찰 태아의선천적기형은대략 3~5% 의빈도를보이며, 이는유전적위험도와관계하여발생하기도하지만무관한가계에서발생하는것이더큰문제라할수있다. 예를들어다운증후군의 70~80% 가부모가모두정상인경우에서산발적으로발생하며, 나이가들면서더욱그빈도가증가한다고알려져있다. 또한신경관결손증의경우 95% 가과거한번도이기형에이환된적이없는경우에발생하는것으로알려져있다 (Drugan 등, 1989). 양수검사의적응증에해당하는산모총 419명의양수를천자해검사한결과 triple marker test에서양성을보인산모중 8명, 35세이상고령산모중 2명, 염색체이상의임신 출산경험이있는산모중 1명, triple marker test의기준위험도에근접하는산모중 1명을양성으로판정하였다 (Table 3). 비정상핵형의빈도는 Cruikshank 등 (1983) 은 35세이상의고령산모에서양수검사를시행한경우염색체이상의위험성이 3.0% 특히 40세이상의산모에서는 7.2% 의위험성이있다고발표하였다. 국내에서는각각 2.7% 와 1.9% 로보고하였다 ( 양등, 1999). 본연구에서는 35세이상의산모에서는 1.6%(4/243) 의염색체이상의비율을보였고 40세이상의산모에서는 3.0%(1/33) 로 35세이상에비하여통계적으로유의하지는않지만비교적높은빈도를보여주어연령이증가할수록염색체이상의비율이증가하는것을알수있었다. Triple marker test의이상으로인한양수검사에서염색체이상의빈도는국내에서는 1.1% 에서 4.9% 의분포를보고하였고 ( 양등, 1999), 본연구에서는 4.7%(8/170) 로기존의보고와비슷한비율을보였다. 태아기형이나염색체이상아의출산력이나가계력이있는산모의경우, 부모의염색체가정상소견을보이더라도정상아를출산한산모에비하여다음임신에서염색체이상이발생할가능성이높고, 산모는물론그가족의정신적불안을고려할때산전양수검사의적응증이될수있다. 본연구에서는태아기형의출산력이있는산모 46명중 1명 (4.3%) 에서염색체이상을보였고, 염색체이상의가계력이있는산모 2명에서는모두정상핵형으로판명되었다. 국내에서는 2.2%~3.7% 로보고하였다 ( 양등, 1999). 154

Korean Soc. Clin. Lab. Sci. 39(3):151-155, 2007 양수천자에의한합병증으로는드물지만감염, 복강내출혈, 장의손상등의모체의위험성과자연유산, 천자바늘에의한태아손상, 태반조기박리, 조기진통, 조기양막파수와같은태아의위험성이있다 ( 오등, 1997). 양수천자시일반적으로알려져있는태아손실률 0.2%~1.4% 에비해본연구에서는양수천자로인한합병증이나태아손상률은없었다. 이는양수천자시초음파의사용이도입되면서양수천자의성공률은물론안전성이더욱향상되어양수천자로인한합병증이나태아손상률은점차감소된것으로본다. 이상과같은연구결과로태아염색체에서나타난기형은 1000명당 4명정도이고양수천자시는태아손실률이없었으므로매우안전성이있다고판단된다. 양수검사를통한세포유전학적연구결과는산전진찰및유전학적상담의중요한자료로활용될수있을것이다. 또한이에대한지속적인연구와보고를통하여유전질환의위험성이높은산모를대상으로산전에태아의세포유전학적이상여부를진단하고적절한조치를취함으로써질환의발생빈도를감소시킬수있다고본다. 향후유전질환의발생률을산출하는공동연구기관을늘려사례수집을통하여생태학적및환경변화에따른발생양상에대한연구가필요하겠고임신초기에이런유전질환을찾아낼수있는기술을개발하는연구가더필요하겠다. 감사의글 본논문은 2007년도원광보건대학연구비지원에의해연구됨. 참고문헌 1. Bogart MH, Pandian MR, Jones OW, Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosomal abnormlities. Prenat Diagn 7:623-630, 1987. 2. Canick JA, Knight GJ, Palomaki GE, Haddow JE, Cuckle HS, Wald NJ, Low second-trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down's syndrome. Br J Obstet Gynecol 95:330-333, 1988. 3. Cruikshank DP, Varner MW, Cruikshank JE, Grant SS, Donnelly E, Midtrimester amniocentesis, An analysis of 923 cases with neonatal follow up. Am J Obstet Gynecol 146:204-211, 1983. 4. Drugan A, Johnson MP, Dvorin E, Moody J, Schwartz D, Evans MI, Aneuploidy with neural tube defects : another reson for complete evaluation in patients with suspected ultrasound anomalies or elevateed materanal serum alpha-fetoprotein. Fetal Ther 4:88-92, 1989 5. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alphafetoprotein and chromosome anomalies. Am J Obstet Gynecol 148:886-894, 1984. 6. Nadler HL, Antenatal detection of hereditary disorders, Pediatrics 42:912-918, 1968. 7. Simpson NE, Dallaire L, Miller JR, Siminovich L, Hamerton JL, Miller J, Prenatal diagnosis of genetic disease in Canada: Report of a collaborative study. Can Med Assoc J 115:739-748, 1976. 8. 양영호, 권혜경, 김세광, 박용원, 조재성, 김인규, 이윤호. 임신중기양수천자 2000예에대한임상및세포유전학적연구. 대한산부인과학회지 42(1):65-75, 1999. 9. 오민정, 허준용, 서호석, 박용균, 조수용, 박선화, 주갑순. 임신중기양수천자 1,046례에대한분석. 대한산부인과학회지 40(6):1244-1251, 1997. 155