원저 Lab Med Online Vol. 1, No. 1: 10-18, January 2011 DOI /lmo 임상화학 한국인산모에서다운증후군산전선별검사로서의통합선별검사의유용성평가 The Evaluation of Integrated Te

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1 원저 Lab Med Online Vol. 1, No. 1: 10-18, January 2011 임상화학 한국인산모에서다운증후군산전선별검사로서의통합선별검사의유용성평가 The Evaluation of Integrated Test as an Antenatal Screening Test for Down s Syndrome in Korea 이대영 1 정보찬 1 강명서 1 허지영 1 백진영 1 차동현 2 강석호 2 Dae Young Yi 1, Bochan Jung 1, Myung Seo Kang 1, Ji Young Huh 1, Jin Young Paek 1, Dong Hyun Cha 2, Suk Ho Kang 2 CHA 의과학대학교진단검사의학과 1, 산부인과 2 Departments of Laboratory Medicine 1 and Obstetrics and Gyncology 2, CHA University, Seongnam, Korea Background: Antenatal screening for Down s syndrome has been developed and improved over the past 20 yr. Recently, integrated test, which combines the first and second trimester markers has shown the highest detection rate (DR) and lowest false positive rate (FPR) among Down s syndrome screening tests currently in use. The purposes of this study were to evaluate the screening performance of integrated test and to compare the results with triple test studies in Korea. Methods: The study population consisted of Korean pregnant women who underwent triple or integrated test between April 2005 and December Triple test was performed using measurements of alpha-fetoprotein (AFP), unconjugated estriol (ue3), and human chorionic gonadotropin (hcg) in the second trimester. Integrated test was performed using nuchal translucency (NT) by ultrasonography and pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) from maternal serum in the first trimester, and AFP, ue3, hcg, and inhibin-a in the second trimester. The screening performance of each test was evaluated by DR and FPR. Results: Twenty-seven Down s syndrome were confirmed in women screened by triple (N=6,736) or integrated test (N=7,688). At 1:100, 1:270, and 1:300 of risk cutoff, triple test showed 45%, 73%, and 73% of DR and 4.7%, 11.2%, and 12.4% of FPR, respectively. At 1:100, 1:150, and 1:300 of risk cutoff, integrated test showed 63%, 69%, and 75% of DR and 1.5%, 1.9%, and 3.0% of FPR, respectively. Conclusions: Integrated test showed higher DR and lower FPR, demonstrating better screening performance than triple test. Key Words: Down s syndrome, Integrated test, Triple test, Detection rate, False positive rate 서론 다운증후군에대한산전선별검사는 1980 년대처음으로산모혈 Corresponding author: Ji Young Huh Department of Laboratory Medicine, CHA University, 351 Yatap-dong, Bundang-gu, Seongnam , Korea Tel: , Fax: jiyoungh@cha.ac.kr *This study was the first evaluation for integrated test in Koreans and presented at the 50th Annual Meeting of the Korean Society for Laboratory Medicine, Seoul, Korea, Received: October 18, 2010 Revision received: October 18, 2010 Accepted: October 19, 2010 This article is available from , Laboratory Medicine Online This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 청의낮은알파태아단백 (α-fetoprotein, AFP) 수치와다운증후군임신과의관련성이알려진이후 [1] 지난 20여년간많은발전을보여왔다. 사람융모성생식샘자극호르몬 (human chorionic gonadotropin, hcg) 의증가와비결합에스트리올 (unconjugated estriol, ue3), AFP의감소를이용한삼중표지자검사와 [2] 여기에 inhibin-a 의증가를추가한사중표지자검사는현재산전선별검사로널리사용되고있다 [3, 4]. 이러한산전선별검사들의수행능력은실제다운증후군임신중에서선별검사상양성으로판정한비율인발견율 (detection rate) 과정상임신중선별검사에서양성으로판정한위양성률 (false positive rate) 을지표로평가하게된다. 기존의연구에서삼중표지자검사와사중표지자검사는 5% 의위양성률에서각각 69-74% 와 81% 발견율을보이는것으로알려져있다 [5, 6]. 1990년대에들어와임신 1기에초음파로측정한목덜미투명대 (nuchal translucency) 의증가가다운증후군과높은관련성이있음이보고되었고 [7, 8] 이와더불어임신 1기산모혈청의 pregnancyassociated plasma protein A (PAPP-A) 의낮은수치와 free β-hcg 10 eissn

2 의높은수치가표지자로알려졌다 [9, 10]. 이 3가지임신 1기표지자를이용한 combined test는 5% 의위양성률에서 86-87% 의발견율을보임이보고되었다 [5, 6]. 다운증후군임신과관련된다양한표지자들이알려지면서이들을이용해다운증후군임신을검출할수있는민감도를높이면서위양성률은낮추어침습적인양수검사또는융모막융모검사를줄일수있는최적의조합을찾을필요가있게되었다. 미국과유럽에서는이를위해대규모의전향적연구가시행되었으며, 임신 1기에 PAPP-A 및목덜미투명대를측정하고임신 2기에사중표지자검사를시행하여종합하는통합선별검사 (integrated test) 가 5% 의위양성률에서 94-96% 의발견율을보여여러산전선별검사들중에서가장수행능력이뛰어나다고보고하였다 [5, 6, 11-13]. 현재국내에서는임신 2기에시행하는삼중표지자검사와사중표지자검사가널리사용되고있으며 [14], 2006년부터국내에서도통합선별검사가시행되고있다. 그러나국내에서는아직통합선별검사를기존의산전선별검사들과비교하여평가한자료가없다. 이에본연구에서는통합선별검사를기존에본원에서시행했었던삼중표지자검사와비교하여유용성을평가하고외국에서이루어진기존의연구와비교하고자하였다. 재료및방법 1. 대상 연구대상은 2005년 4월부터 2007년 7월까지강남차병원및분당차병원산부인과외래에내원하여임신 2기에삼중표지자검사를시행한산모들과 2006년 2월부터 2008년 12월까지통합선별검사를시행한산모들중에서양수나융모막융모검체로염색체검사를시행했거나본원에서분만하여다운증후군임신여부를추적관찰할수있었던경우를대상으로하였다. 외국인이나다태아임신은대상에서제외하였다. 2. 삼중표지자검사삼중표지자검사는임신 주에서 주사이에실시하였다. 임신주수는초음파상에서임신 6-10주까지는배아의최장길이를측정하고임신 14주까지는태아의머리엉덩길이 (crown-rump length) 를측정하여최종월경일 (last menstrual period) 을기준으로한임신주수와비교했을때임신주수의오차가 7일이내이거나초음파상의임신주수기록이없을경우월경력에의한임신주수를수정없이사용하고오차가 7일이상이면초음파측정에의한임신주수를사용하였다. 혈청 AFP, hcg 및 ue3을각각 AFP EIA Ver 2.0 (Biosewoom, Seoul, Korea), Absolute Intact hcg (Biosewoom), Absolute ue3 (Biosewoom) 시약을사용하여 Dynex Dsx (Dynex Technologies, Chantilly, VA, USA) 장비에서효소면역측정법으로측정하였다. 각각의생화학적표지자들의측정시에는매검사마다저농도와중간농도, 고농도의정도관리물질을같이측정하였다. 다운증후군위험도는각산모혈청표지자들의주수에따른정상산모들의중앙값의배수인 multiples of median (MoM) 값과산모의연령및체중을종합하여산출하였다. 3. 통합선별검사통합선별검사는 1차검사로서임신 주에서 주사이에산전초음파로목덜미투명대를측정하고, PAPP-A 는 Active PAPP-A ELISA (Diagnostic Laboratories Systems, Webster, TX, USA) 시약을이용하여 Dynex Dsx (Dynex Technologies) 장비에서효소면역측정법으로측정하였다. 목덜미투명대의측정은태아의목이과신전되거나굴곡되지않은중립자세를취한적절한시상단면 (mid-sagittal plane) 에서 caliper가초음파발생선의내측경계에위치하도록하고태아의피부와양막이혼동되지않은위치에서태아가초음파영상의 75% 이상을차지하도록하여경추위의연부조직과피부사이에있는피부반투명구역의두께를측정하였다. 2차검사로서는임신 주에서 주사이에 AFP, hcg, ue3, 및 inhibin A를측정하였고임신주수는삼중표지자검사와동일한방법으로계산하였다. 검사방법은 AFP, hcg, ue3의경우 2006 년 2월부터 2007년 10월까지는삼중표지자선별검사와동일한방법으로측정하였으나 2007년 11월부터 2008년 12월까지는화학발광면역법인 ACCESS-2 (Beckmann Coulter, Fullerton, CA, USA) 를이용하여측정하였다. Inhibin A는 Active Inhibin A (Diagnostic Laboratories Systems) 시약을이용하여 Dynex Dsx (Dynex Technologies) 장비에서효소면역측정법으로측정하였다. 삼중표지자검사와마찬가지로각각의생화학적표지자들의측정시에는반드시저농도와중간농도, 고농도의정도관리물질을같이측정하여관리하였다. 1차검사와 2차검사사이의기간은 1 +4 주에서 9 +1 주 ( 중앙값 4주 ) 가소요되었다 (Table 1). 다운증후군위험도는각각의산모혈청및초음파표지자들의 MoM 값과산모의연령, 체중을종합하여분석하였다. 4. 위험도분석프로그램삼중표지자검사와통합선별검사의다운증후군의위험도분석에는각각 HIT 프로그램 (Hamchoon Inc., Seoul, Korea) 과 Alpha 프로그램 (Logical Medical Systems Ltd., London, UK) 을사용하였으며이는통합선별검사가도입된후에도선별검사방법에따라각각다른프로그램으로분석을진행하였다. 이두가지프로그램들에서다운증후군의위험도의분석방법은모두동일하게 Wald 등 [2] 의방법에기초하였으며 HIT 프로그램에서는산모의체중에따 11

3 른검사수치의보정을 Alpha 프로그램과달리한국인산모들의자 료를기준으로시행한것이차이점이었다 [15]. 다운증후군의위험 도의분석과정은먼저각각의생화학적및초음파표지자들의수 치를산모의체중에따라보정한후, 이를임신주수에따른정상 산모들의중앙값의배수인 MoM 값으로변환하였다. 이후다운증 후군임신과정상임신의정규분포상에서각표지자들의 MoM 값 에해당하는다운증후군임신확률을정상임신일확률로나눈 다운증후군임신의위험도비 (likelihood ratio) 를구하였다. 이결 과에따라산모의나이에따른다운증후군임신의위험도를조정 하여최종위험도를계산하였다. 각각의프로그램에서위험도분 석의중요한변수가되는 MoM 값을구하기위한중앙값산정은 6 개월마다한번씩모인산모들의자료들을이용하여시행하였으며 1 개월마다또는뚜렷한이유없이선별검사양성률이갑자기증가 할경우, 중앙값이 범위에있는지확인하고이에서벗어 난경우에는회귀분석을통해조정하였다. 각선별검사를시행한 군별로다운증후군위험도 1:100, 1:150, 1:200, 1:250, 1:270 및 1:300 이상일경우를양성기준 (risk cutoff) 으로했을경우에각각 의위험도에따라발견율과위양성률, 주어진양성결과에서다운 증후군임신에대한정상임신의대응비 (odds of being affected given a positive result, OAPR) 를구하여수행능력을서로비교하 였다. 실제검사결과의보고는삼중표지자검사와통합선별검사에 서각각다운증후군위험도 1:270 과 1:150 을기준으로하여보고 하였다. Table 1. Demographic characteristics of the women screened for Down s syndrome Characteristics Triple test Integrated test Age distribution (yr)* < (1.0) 94 (1.2) ,387 (20.6) 2,198 (28.6) ,382 (50.2) 4,068 (52.9) ,633 (24.2) 1,204 (15.7) (4.0) 124 (1.6) All ages 6,736 (100) 7,688 (100) N of Down s syndrome * Age < 35 yr 4 (36.0) 6 (38.0) Age 35 yr 7 (64.0) 10 (62.0) Total 11 (100) 16 (100) Gestational age at blood sampling (week) First trimester NA (12 +0 ) Second trimester (16 +1 ) (16 +1 ) Interval between sampling NA (4 +0 ) Weight (kg) 56.7 (8.0) 56.4 (7.7) *Data are number of cases (%); Data are range of gestational age (median); Data are mean (SD). Abbreviation: NA, not applicable. 5. 의무기록검토 삼중표지자검사또는통합선별검사를시행한산모들의의무기 록과양수검사나융모막융모생검을통한염색체검사결과를후 향적으로조회하여다운증후군임신여부를확인하였고, 산전선 별검사의유용성을평가하는지표로서발견율과위양성률, OAPR 을구하였다. 또한 2006 년 2 월에서 2008 년 12 월사이에본원에서 산전진찰을받았던산모들중에산전선별검사를시행하지않고바 로양수검사나융모막융모생검을시행하였던산모들중에서염색 체분석결과다운증후군임신으로진단된산모들의특성을의무 기록을조회하여분석하였다. 1. 삼중표지자검사 결과 삼중표지자검사를시행하였던총 12,525 예의산모중에서외국 인을제외하고다운증후군임신여부의추적관찰이가능했던산 모는 6,791 예였다. 이중에서다태아임신을제외한 6,736 예에대해 분만기록이나양수검사및융모막융모생검에의한염색체검사결 과를분석하였다 (Fig. 1). 분석이가능했던총 6,736 예의산모들의연령은 19 세부터 51 세 ( 평균 ± 표준편차 : 32.5±3.7 세 ) 까지분포하였고중앙값은 32 세였 으며, 연령상고위험임신에속하는 35 세이상의산모는 1,903 예 (28.3%) 였다. 전체 6,736 예의산모중에 11 예가다운증후군임신으 로확인되었고, 이중에서고령임신인경우는 7 예였다 (Table 1). 삼중표지자검사에서다운증후군위험도의양성기준을 1:100, 1:150, 1:200, 1:250, 1:270 및 1:300 이상으로할경우, 각각의발견율 과위양성률, OAPR 을 Table 2 에나타내었다. 위험도양성기준을 1:100 으로할경우발견율 45% 에위양성률과 OAPR 은각각 4.7% 와 1:63 을보였고, 위험도양성기준을낮춤에따라 1:250 기준에서 발견율은 73% 까지높아졌으며이보다위험도양성기준을 1:300 까 Follow-up loss or foreigners 5,734 (46%) Women screened by triple test (12,525) Down s syndrome Singleton 6,736 (99%) 6,791 (54%) 11 6,725 Confirmed Down s syndrome or unaffected Multiple 55 (1%) Unaffected Fig. 1. Flow chart of screening for Down s syndrome pregnancy by triple test. 12

4 지낮춰도발견율의증가는없었다. 그러나위양성률은위험도양성기준을낮출수록계속증가하여 1:300 기준에서 12.4% 를보였으며 OAPR도증가추세를보였다. 검사결과의보고기준이었던 1:270 에서는 73% 의발견율과 11.2% 의위양성률을보였다. 삼중표지자검사를받은산모들중다운증후군임신의경우에다운증후군위험도는 1:5에서 1:420까지분포하였고중앙값은 1:175 로서정상임신인산모들의중앙값인 1:2,786 과비교할때에 15배이상의차이를보였다 (Fig. 2). 2. 통합선별검사통합선별검사를시행하였던총 10,531 명의산모중에서외국인을제외하고추적관찰이가능했던경우는 7,855 예였다. 이중에서다태아임신을제외한 7,688명에대해후향적으로분만기록및염색체검사결과를분석하였다 (Fig. 3). 총 7,688예의산모들의연령은 19세부터 47세 ( 평균 ± 표준편차 : 31.4±3.4 세 ) 까지분포하였고중앙값은 31세였으며, 연령상고위험 임신에속하는 35세이상의산모는 1,328예 (17.3%) 가있었다. 전체 7,688예의산모중에 16예가다운증후군임신으로확인되었으며, 이중에서고령임신은 10예였다 (Table 1). 통합선별검사에서다운증후군의양성기준을위험도에따라다르게설정할경우에각각의발견율과위양성률, OAPR을 Table 2에나타내었다. 위험도양성기준을 1:100 으로할경우발견율 63% 에위양성률과 OAPR은각각 1.5% 와 1:11 을보였고위험도양성기준을낮춤에따라 1:250 기준에서발견율은 75% 까지높아졌으며이보다위험도양성기준을 1:300까지낮춰도발견율의증가는없었다. 그러나위양성률과 OAPR은위험도양성기준을낮출수록계속증가하여 1:300 기준에서각각 3.0% 와 1:19 를보였다. 검사결과보고기준이었던 1:150 에서는 69% 의발견율과 1.9% 의위양성률을보였다. 통합선별검사를시행한산모들중다운증후군태아를임신한산모들의다운증후군위험도는 1:1.5 에서 1:2,800까지의분포를보였고중앙값은 1:15 로서정상산모들의중앙값인 1:50,000 과비교할때에 3,000배이상의차이를보였다 (Fig. 4). Table 2. Screening performance of screening tests according to risk cutoff in the women screened by triple or integrated test Risk Triple test (N = 6,736) Integrated test (N = 7,688) cutoff SPR (%) DR (%) FPR (%) OAPR SPR (%) DR (%) FPR (%) OAPR 1: : :11 1: : :13 1: : :15 1: : :17 1: : :18 1: : :19 Abbreviations: SPR, screen positive rate; DR, detection rate; FPR, false positive rate; OAPR, odds of being affected given a positive result (true-positives to false-positives). Follow-up loss or foreigners 2,676 (25%) Women screened by integrated test (10,531) Down s syndrome Singleton 7,688 (98%) 7,855 (75%) 16 7,672 Confirmed Down s syndrome or unaffected Multiple 167 (2%) Unaffected Fig. 3. Flow chart of screening for Down s syndrome pregnancy by integrated test. Down s syndrome Centile in unaffected Down s syndrome Centile in unaffected Estimated risk for Down s syndrome 1:1 1:10 1:100 1:1,000 1:10,000 1:100,000 Median (1:175) 99th (1:23) 95th (1:109) Median (1:2,784) Estimated risk for Down s syndrome 1:1 1:10 1:100 1:1,000 1:10,000 1:100,000 Median (1:15) 99th (1:70) 95th (1:710) Median (1:50,000) Fig. 2. Estimated risk for Down s syndrome and selected centiles of unaffected in triple test. Fig. 4. Estimated risk for Down s syndrome and selected centiles of unaffected in integrated test. 13

5 Table 3. The characteristics of Down s syndrome diagnosed by amniocentesis or chorionic villous sampling without any screening tests Risk factors for Down s syndrome pregnancy N of pregnant women Only high NT ( 3 mm) 10 Only advanced maternal age ( 35 yr old) 7 High NT and advanced maternal age 5 Hydrops fetalis at sonogram 1 Total 23 Abbreviation: NT, nuchal translucency. 3. 산전선별검사없이양수검사또는융모막융모생검에서다운증후군임신으로진단된산모들의특성본원에서다운증후군임신의고위험산모로판단되어삼중표지자검사나통합선별검사등의산전선별검사를시행하지않고바로양수검사나융모막융모생검을시행한결과다운증후군임신으로진단된경우는총 30예였다. 이중 7예는타병원에서시행한산전선별검사에서양성이나온후전원된경우였고, 실제로산전선별검사를시행하지않았던산모는 23예였다. 이들의연령은 26세에서 46세까지분포하였으며, 13예에서양수검사, 10예에서는융모막융모생검을시행하였다. 총 23예중에서 10예는산전초음파에서측정한목덜미투명대값이 3 mm 이상으로증가되었고, 7예는 35세이상의고령임신이었다. 5예의산모는고령임신이면서목덜미투명대도증가되어있었고, 1예는특별한산전선별검사없이지내다임신 16주에시행한산전초음파에서태아수종 (hydrops fetalis) 소견을보여양수검사를바로시행한경우였다 (Table 3). 고찰 다운증후군과같은선천성기형을미리진단하여이에대비하기위한시도는 1976 년에양수검사를통해염색체분석을시작한것을시초로 [16] 1980년대부터는 35세이상의고연령산모에서의양수검사가일반화되었다 [17]. 이러한확진검사와는별도로 1984 년에임신 2기산모혈청에서의 AFP 감소가다운증후군과관련이있다는것이알려진후부터 35세이하의산모에서도다운증후군의위험도계산이가능해져산전선별검사의개념이시작되었다 [1]. 이후임신 2기산모혈청의 hcg의증가와 ue3의감소역시다운증후군위험도와관련이있음이밝혀지면서 1988년부터삼중표지자검사가시작되었고 [2] 이에더하여다운증후군임신에서임신 2기의산모혈청 inhibin A의증가가알려져현재의사중표지자검사가확립되었다 [3]. 여기서더나아가임신 1기에측정하는목덜미투명대와 free β-hcg, PAPP-A 를종합하여검사하는 combined test의도입은발견율의증가뿐아니라발견시기를앞당겨서빠른대처와함께산모들의심리적인부담을경감시키게되었다 [9, 10]. 최근에 는이러한임신 1기의선별검사와임신 2기에시행하는선별검사를종합하여다운증후군의발견율을높이고자통합선별검사가도입되었다. 이러한산전선별검사들의발전에따라다운증후군의조기발견율이높아지게되어과거에는미국산부인과학회에서산모가 35세이상일경우반드시양수검사를시행하여 trisomy 21을검출하도록권고했었으나 [18] 최근에는연령과상관없이모든임신부에서임신 20주이전에다운증후군에대한선별검사를실시하기를권고하고있다 [19]. 다운증후군임신을진단하는과정은일반적으로선별검사에서양성으로보고되면다음단계로양수검사나융모막융모생검등을통해염색체분석을하는확진검사로이루어진다. 침습적인확진검사는비용이많이들고, 양수검사를시행했을경우 100명의산모에서 0.9명이태아손실을보이며융모막융모생검의경우에는 100명의산모에서 1.4명이태아손실을보인다는보고가있다 [20]. 따라서다운증후군임신인산모를발견하는과정에있어서발견율은높으면서위양성률이낮은선별검사를선택하여불필요한검사비용을줄이고확진검사로인한태아손실의위험을낮추는것이중요하다. 현재실시되고있는여러산전선별검사에대해외국에서는각선별검사의발견율과위양성률을비교함으로써유용성을평가하는대규모전향적연구들이시행되었고, 공통적으로통합선별검사가가장발견율이높고위양성률이낮은선별검사로보고되었다 [5, 6, 12, 13]. 그러나국내에최근도입되어시행되고있는통합선별검사에대해서국내에서는그유용성을기존에널리사용하던선별검사인삼중표지자나사중표지자검사등과비교하여평가한자료는없다. 본연구에서다운증후군으로진단된산모들은삼중표지자검사를시행한군에있어서 35세이상의고위험임신인산모가 78% 를차지하며, 통합선별검사를시행한군에있어서는 63% 를차지하여 FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk for Fetal Aneuploidy) 연구에서 70% 로보고한것과크게다르지않았다 [5]. 그러나본연구에서시행한통합선별검사의발견율과위양성률을기존의연구들과비교할경우에는많은차이를보였는데, 기존의연구에서는 % 의위양성률에서 85-87% 의발견율을보였으나본연구에서는 63% 로훨씬낮은발견율을보였다. 또한기존의연구에서는 75% 의발견율을보일경우위양성률이 % 로낮지만본연구에서는 2.7% 로보다높은위양성률을보였다 (Table 4) [5, 6]. OAPR의경우 81% 의발견율에서 Serum Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS) 에서는 1:4를보인반면본연구에서는 1:24로더높았다 [6]. 이렇게기존의보고들보다본연구에서발견율이낮고위양성률이높게나온것에는본연구가전향적으로이루어진기존의연구 14

6 Table 4. Comparison of the screening performance of integrated test in this study with the previous studies 와달리후향적으로이루어진점을주요한원인으로고려할수있 다. 산모들이산전진찰을위해본원에내원하였을때 35 세이상의 고령임신이거나산전초음파에서목덜미투명대의두께가증가되 는등고위험군의산모에해당되는경우산전선별검사없이바로 양수검사나융모막융모생검을통한염색체검사를시행하는경 우가많았다. 따라서다운증후군임신의고위험군인산모가연구 대상에서제외되는경우가많아모든대상에대해일관되게임신 2 기까지의선별검사를시행한기존의전향적연구에비해발견율 이낮아졌을가능성이있다 (Table 3). 다른원인으로서는본연구에서의연구대상의규모가기존의 연구에비해작아서보다정확한발견율과위양성률의산정이어 렵다는점을들수있다. SURUSS 의경우, 101 명의다운증후군임 신이포함된총 47,507 명을대상으로하였고, FASTER 에서는 87 명 의다운증후군임신이포함된총 33,546 명을대상으로하였다 [5, 6]. 이를 16 명의다운증후군임신이포함된총 7,688 명을대상으로 한본연구와비교할경우다운증후군임신의빈도는비슷하였다. 그러나작은연구대상의규모로인한다운증후군임신증례수의 차이가커서기존연구에비해신뢰성있는다운증후군임신증례 들의위험도분포 (Fig. 4) 를얻기는어려웠기때문에, 여러위험도 양성기준에따른발견율의변화가비교적고르지않은양상을보 였다 (Table 2). 따라서추후국내에서도보다정확한평가를위해 산전선별검사들에대한대규모의전향적연구가필요할것으로사 료된다. DR (%) for FPR of FPR (%) for DR of % 2.8% 69-70% 75% This study FASTER trial [5] 85 ND ND 0.3 SURUSS [6] Abbreviations: DR, detection rate; FPR, false positive rate; FASTER, first and second trimester evaluation of risk for fetal aneuploidy; ND, not determined; SURUSS, the serum, urine and ultrasound screening study. 통합선별검사는여러생화학적및초음파표지자들을종합하 여다운증후군의위험도를구하는특성상여러가지요인에의해 영향을받을수있다. 특히초음파상에서목덜미투명대를측정하 는것은매우작은수치를측정해야하므로그측정방법이올바르 지않은경우, 위양성률및위음성률을높일수있다. 이와같이목 덜미투명대를측정하는데에는검사자간의주관에의한변이가 클수있어표준화된지침을따르는것이권고된다 [7]. 또한 Table 4 에서와같이목덜미투명대를단독으로다운증후군선별검사에 이용할경우에는위험도양성기준의설정이중요하다. 초기에는 목덜미투명대의다운위험도양성기준 (cutoff) 을고정값인 2.5 mm나 3.0 mm로한보고가많았으나, 임신주수가증가함에따라태아의목덜미투명대도증가함이알려지면서현재는고정된값보다는초음파소견에의한임신주수에따른 95th percentile 수치나정상산모들의중앙값의배수인 MoM 값을사용하는것이권장되고있다 [21-24]. SURUSS에서목덜미투명대를 MoM 값으로변환시, 기관별중앙값을이용하는것보다측정자별중앙값을사용할경우발견율이향상됨이보고되었다 [6]. FASTER trial에서는초음파로목덜미투명대를측정한영상을중앙연구기관에서한명의검사자가검토하여일관된결과를얻고자하였다 [5]. 본연구에서는두곳의기관에서비교적소수의인원이라할수있는 4-5명의측정자가목덜미투명대를측정하고 MoM 값으로변환하여사용하였기때문에대규모로다기관에서진행된연구들에비해서는비교적주관적영향이크지않았을것으로보인다. 그러나앞으로도신뢰할수있는통합선별검사결과를얻기위해서는목덜미투명대측정에있어서표준화된지침의교육과꾸준한정도관리가필요할것으로생각된다. 다운증후군임신의위험도계산은 HIT와 Alpha 프로그램에서모두동일하게산모의체중에따라보정된각검사수치들을 MoM 값으로변환시키고, 각표지자들의정상임신과다운증후군임신에서의정규분포곡선을이용하여위험도비 (likelihood ratio) 를구한후, 이를나이에따른다운증후군의위험도에곱함으로써최종위험도를구하는일련의과정으로이루어진다 [2]. 이러한과정중에산모연령에따른다운증후군위험도는두프로그램모두 Cuckle 등 [25] 의보고를근거로하였지만분석에사용된지표인정규분포의평균및표준편차와각표지자들간의상관계수에대해서는 HIT와 Alpha 프로그램에서각각 Wald 등 [26] 과 SURUSS [6] 의지표를이용하였다. Alpha 프로그램에서지표자료로사용된 SURUSS 의경우에 Wald 등 [26] 의보고보다훨씬큰규모의연구대상에서시행되었고보다최근에시행되었기때문에보다나은지표라고할수있다. 이러한지표들은검사결과에중요한영향을미치게되는데점점검사방법들이발달함에따라최근에시행된연구일수록, 그리고연구대상의규모가클수록평균에따른표준편차가작아지기때문에다운증후군임신과정상임신의정규분포곡선의폭이좁아져서로겹치는부분이감소하여발견율은증가하면서위양성률은감소하게되는효과가있다. 그러나 HIT 프로그램은각생화학적표지자들의검사수치를산모의체중으로보정하는과정에서 Alpha 프로그램과달리한국인산모들의자료를기준으로하였다는것이장점이라할수있다 [15]. 이외에각표지자들의 MoM값을구하기위한중앙값의경우, 기존의외국자료가아닌한국인산모에서의중앙값을얻기위한연구들이있었으며, 검사하는기관마다중앙값에상당한차이를보이는경우가많았기때문에검사실마다정상중앙값을설정하는것이권장된다 [27]. 본 15

7 연구에서도각표지자들의 MoM값을구하기위한중앙값은한국인산모들에게서얻은결과들을토대로설정하였지만, 그외의지표들과나이에따른다운증후군의위험도는외국산모들에서얻은자료에기초한것이었다. 이는국내에서이런자료가미비한실정이므로이러한부분들이본연구결과에미쳤을영향도배제할수없을것으로여겨진다. 그외에도임신주수와산모의체중, 당뇨유무, 다태아임신, 인종, 흡연여부등의요인들이결과에영향을미칠수있다. 검사를시행한임신주수에따라발견율과위양성률이달라질수있는데 SURUSS에서목덜미투명대와 PAPP-A 의경우, 임신 10주에서 13주사이에주수가증가할수록위양성률이증가한반면 free β-hcg는위양성률의감소를보여결과적으로통합선별검사는임신 10주에서높은발견율을보였다 [6]. FASTER trial에서도이와같은결과를보여 11주에서 13주사이에서는 11주에통합선별검사의발견율이가장높았다 [5]. 또한산모의체중이표지자수치에영향을미칠수있으며이는태아에서생성된혈청표지자의양이일정해도산모체중의증가에따라혈액량이증가하여희석되므로실제농도는낮게측정될수있기때문이다. 따라서산모의체중에따른보정은다운증후군위험도계산에필수적이라할수있다. 인슐린의존성당뇨가있을경우에임신 1기의표지자인목덜미투명대나 PAPP- A, free β-hcg는정상산모와유의한차이가없는반면에 [28], AFP 수치는정상산모보다낮게측정되므로삼중표지자검사나사중표지자검사, 통합선별검사등에서는이에대한보정이필요하다. 다태아임신의경우각각의태아가표지자를생성함에따라정상산모보다표지자의수치가태아의수에비례하여높게측정될수있다 [29]. 이외에도황인종이나흑인에서백인보다 AFP가높게측정됨과황인종에서 hcg와 ue3가다른인종들보다높게측정됨이보고되어인종에따른보정이필요함을알수있다 [30]. 산모가흡연자일경우에비흡연자보다 AFP는높게, hcg는낮게측정되어이에대한보정을할경우다운증후군임신의발견율을증가시키지는못했으나위양성률이감소되었음이보고된바도있다 [31]. 본연구에서는산모의체중과다태아임신, 인종에따른보정은시행하였지만당뇨유무나흡연여부에따른보정은하지않았다. 그러나국내에서는임산부의흡연율이낮고당뇨를가진산모들의경우대부분임신성당뇨이며인슐린의존성당뇨가드물기때문에결과에는큰영향을미치지않았을것으로보인다. 삼중표지자검사나통합선별검사와같은산전선별검사는다운증후군뿐아니라신경관결손이나에드워드증후군같은선천성기형을선별하는데사용될수있다 [32-34]. 이중신경관결손은이러한산전선별검사의표지자중에서 AFP만을위험도계산에사용하기때문에신경관결손에대한산전선별검사간의선별능력을서로비교하는것은의미가없다. 에드워드증후군에대해서는 combined test를선별검사로사용했을경우에 0.2% 의위양성률에서 93% 의발견율을보임이보고되었고 [33] 통합선별검사와유사하게임신 1기에 combined test를시행한후임신 2기에사중표지자검사를시행하여에드워드증후군선별에특화된연산 (algorithm) 을적용할경우다운증후군보다다른염색체이상에대해더높은발견율을보임이보고되었다 [34]. 본연구에서는이러한다운증후군외의다른염색체이상에대한선별능력을특별히평가하지않았으나앞으로국내에서도이에대한연구가필요할것으로여겨진다. 외국의보고들에비해본연구에서통합선별검사의발견율이낮고위양성률이높았지만기존에본원에서시행하던삼중표지자검사와비교했을경우에는월등한결과를보였다. 통합선별검사군에서다운증후군위험도의양성기준을 1:250 이상으로했을경우, 2.7% 의위양성률과 75% 의발견율을보여 8.4% 의위양성률과 55% 의발견율을보인삼중표지자검사와비교할경우, 훨씬낮은위양성률에서보다높은발견율을보였다. 이러한차이는통합선별검사에서보다다양하고민감한표지자들이사용되었고특히본연구에서는더욱최신의민감한장비가통합선별검사에사용되었다는것과분석프로그램에사용된지표들이보다최근의대규모연구에근거를두고있다는점이영향을미쳤을것으로고려된다. SURUSS에서는비용-효과적인측면까지고려할경우다른선별검사방법들에비해통합선별검사가가장뛰어남을보고하였으나 [6] 국내의의료환경및수가체제에서도비용-효과적으로통합선별검사의우수성을입증하기위해서는앞으로이에대한연구가필요할것으로보인다. 본연구는국내에서는처음으로통합선별검사의유용성을기존의삼중표지자검사와비교한것으로이러한자료는앞으로산모들의산전선별검사시행및선택에있어유용한자료가될것으로사료된다. 요약 배경 : 다운증후군에대한산전선별검사는지난 20년동안많은발전을이루었다. 최근임신 1기및 2기의표지자를통합해서이용하는통합선별검사가현재사용되는다운증후군선별검사들중가장낮은위양성률과가장높은발견율을나타내는것으로보고되어왔다. 이에본연구에서는한국인산모에서통합선별검사의다운증후군선별검사로서의수행능력을평가하고이를삼중표지자검사와비교하고자하였다. 방법 : 연구대상은 2005년 4월부터 2008년 12월까지삼중표지자또는통합선별검사를시행한한국인산모들을대상으로하였다. 삼중표지자검사를위해임신 2기에 alpha-fetoprotein (AFP), unconjugated estriol (ue3), human chorionic gonadotrophin (hcg) 16

8 를측정하였다. 통합선별검사는임신 1기에초음파로목덜미투명대를측정하고산모혈청의 pregnancy-associated plasma protein A를측정하였으며, 임신 2기에 AFP, ue3, hcg, inhibin A를측정하였다. 각산전선별검사들의수행능력은다운증후군임신의발견율과위양성률을이용하여평가하였다. 결과 : 6,736명의삼중표지자또는 7,688명의통합선별검사를시행한한국인산모중 27명이다운증후군임신으로확인되었다. 삼중표지자검사결과1:100, 1:270, 1:300의위험도양성기준에서각각 45%, 73%, 73% 의발견율과 4.7%, 11.2%, 12.4% 의위양성률을보였다. 통합선별검사는 1:100, 1:150, 1:300의위험도양성기준에서각각 63%, 69%, 75% 의발견율과 1.5%, 1.9%, 3.0% 의위양성률을보였다. 결론 : 통합선별검사는삼중표지자검사보다높은발견율과낮은위양성률을보여보다우수한수행능력을나타내었다. 이러한자료는향후국내에서산모들의산전선별검사선택에있어유용한자료가될것으로사료된다. 참고문헌 1. Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet 1984; 1: Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, Nanchahal K, Royston P, Chard T, et al. Maternal serum screening for Down s syndrome in early pregnancy. BMJ 1988;297: Van Lith JM, Pratt JJ, Beekhuis JR, Mantingh A. Second-trimester maternal serum immunoreactive inhibin as a marker for fetal Down s syndrome. Prenat Diagn 1992;12: Wald NJ, Densem JW, George L, Muttukrishna S, Knight PG. Prenatal screening for Down s syndrome using inhibin-a as a serum marker. Prenat Diagn 1996;16: Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down s syndrome. N Engl J Med 2005;353: Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. First and second trimester antenatal screening for Down s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SU- RUSS). J Med Screen 2003;10: Malone FD and D Alton ME. First-trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecol 2003;102: Nicolaides KH, Snijders RJ, Gosden CM, Berry C, Campbell S. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 1992;340: Brizot ML, Snijders RJ, Bersinger NA, Kuhn P, Nicolaides KH. Maternal serum pregnancy-associated plasma protein A and fetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in early pregnancy. Obstet Gynecol 1994;84: Spencer K, Macri JN, Aitken DA, Connor JM. Free beta-hcg as first-trimester marker for fetal trisomy. Lancet 1992;339: Wald NJ, Rish S, Hackshaw AK. Combining nuchal translucency and serum markers in prenatal screening for Down syndrome in twin. Prenat Diagn 2003;23: Wapner RJ. First trimester screening: the BUN study. Semin Perinatol 2005;29: Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One-stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at weeks: a prospective study of 15,030. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20: Kim S, Kim YH, Min WK. Prenatal serum marker screening in Korea: survey results. Korean J Lab Med 2007;27: Hwang D, Park SH, Kim JY, Kim KC, Min EG. Prenatal screening using maternal serum AFP, ue3 and hcg in Korean pregnant women: about the correction of MoM value according to maternal weight. Korean J Obstet Gynecol 1995;38: Dallaire L. Integration of prenatal diagnosis of genetic diseases into medical practice. Can Med Assoc J 1976;115: Caron L, Tihy F, Dallaire L. Frequencies of chromosomal abnormalities at amniocentesis: over 20 years of cytogenetic analyses in one laboratory. Am J Med Genet 1999;82: ACOG educational bulletin. Maternal serum screening. Number 228, September 1996 (replaces no. 154, April 1991). Committee on Educational Bulletins of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 1996;55: ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin No. 77: screening for fetal chromosomal abnormalities. Obstet Gynecol 2007; 109: Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Antenatal screening for Down s syndrome. J Med Screen 1997;4: Pandya PP, Snijders RJ, Johnson SP, De Lourdes Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. Br J Obstet Gynaecol 1995;102: Snijders RJ, Johnson S, Sebire NJ, Noble PL, Nicolaides KH. First-trimester ultrasound screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:

9 23. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998;352: Taipale P, Hiilesmaa V, Salonen R, Ylöstalo P. Increased nuchal translucency as a marker for fetal chromosomal defects. N Engl J Med 1997; 337: Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG. Estimating a woman s risk of having a pregnancy associated with Down s syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein level. Br J Obstet Gynaecol 1987;94: Wald NJ, Hackshaw AK, George LM. Assay precision of serum alpha fetoprotein in antenatal screening for neural tube defects and Down s syndrome. J Med Screen 2000;7: Cho HJ, Lee SY, Kim JW. Determination of Reference Level for Triple Marker in Korean Population. J Lab Med Qual Assur 2004;26: Spencer K, Cicero S, Atzei A, Otigbah C, Nicolaides KH. The influence of maternal insulin-dependent diabetes on fetal nuchal translucency thickness and first-trimester maternal serum biochemical markers of aneuploidy. Prenat Diagn 2005;25: Webster RA. Reproductive function and pregnancy. In: McPherson RA, Pincus MR. eds. Henry s clinical diagnosis and management by laboratory methods. 21st ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007: O Brien JE, Dvorin E, Drugan A, Johnson MP, Yaron Y, Evans MI. Raceethnicity-specific variation in multiple-marker biochemical screening: alpha-fetoprotein, hcg, and estriol. Obstet Gynecol 1997;89: Crossley JA, Aitken DA, Waugh SM, Kelly T, Connor JM. Maternal smoking: age distribution, levels of alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin, and effect on detection of Down syndrome in second-trimester screening. Prenat Diagn 2002;22: Dashe JS, Twickler DM, Santos-Ramos R, McIntire DD, Ramus RM. Alpha-fetoprotein detection of neural tube defects and the impact of standard ultrasound. Am J Obstet Gynecol 2006;195: Kagan KO, Wright D, Maiz N, Pandeva I, Nicolaides KH. Screening for trisomy 18 by maternal age, fetal nuchal translucency, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-a. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;32: Breathnach FM, Malone FD, Lambert-Messerlian G, Cuckle HS, Porter TF, Nyberg DA, et al. First- and second-trimester screening: detection of aneuploidies other than Down syndrome. Obstet Gynecol 2007;110: