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1 Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 53 No. 1 January 2010 태아목덜미투명대의임상적적용 성균관대학교의과대학삼성서울병원산부인과 최석주 Clinical implications of nuchal translucency Suk-Joo Choi, M.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Fetal nuchal translucency (NT) is an echolucent space between the dorsal edge of soft tissue of the fetal neck and the linear echo of the skin observed in a midsagittal image measured at 11 to weeks of gestation. Increased NT (>95 percentile) is highly associated with fetal aneuploidy and congenital structural anomalies including congenital heart defects. In combination with maternal serum PAPP-A and free beta-hcg, increased NT has been demonstrated to provide efficient Down syndrome risk assessment, with a detection rate of 80-87% (5% false-positive rate), and it also allows earlier diagnosis of fetal aneuploidy. Even in the absence of aneuploidy, increased NT is still associated with an increase in adverse perinatal outcome including abortion, fetal death and a variety of fetal malformations. This paper will review the mechanism of increased NT, correct measurement of NT, and recent evidences for interpretation and management for the fetuses with increased NT. Key Words: Nuchal translucency, fetal aneuploidy, congenital anomaly 서 접수일 : 채택일 : 교신저자 : 최석주 drmaxmix.choi@samsung.com 론 임신제1 삼분기에태아홀배수체 (aneuploidy) 선별을위한초음파검사중가장대표적이며유용한것은태아목덜미투명대 (nuchal translucency) 검사이다. 1 태아목덜미투명대는임신제1 삼분기말초음파에서태아의목뒤연조직의경계와표면을덮는피부조직경계사이에체액이차있는무에코성피하공간을말한다 (Fig. 1) 년에 Nicolaides 등 3 은이구조물을태아목덜미투명대라고처음명명하였고, 이두께가 3 mm 이상으로증가한경우태아홀배수체위험이높다는결과를발표하였다. 이후수많은연구들을통하여태아목덜미투명대증가는태아의홀배수체뿐아니라선천성심기형, 다양한유전질환등다양한선천성태아이상과태아사망을예측하는데있어가장중요한초음파표지자가되었다. 4,5 태아목덜미투명대검사는단독으로 5% 선별검사양성률 (screen positive rate) 에서다운증후군의진단율이약 50~75% 이며, 6,7 임신제1 삼분기모체혈청표지자와함께복합선별검사 (combined screening test) 로사용하면다운증후군의진단율을약 80~90% (5% 위양성률 ) 로높인다. 7-9 특히임신제2 삼분기에시행하는삼중 (Triple test) 또는사중표지자검사 (Quad test) 에비해더빠른시기에다운증후군의진단을가능하게함으로써 7,10 최근그중요성이점점더부각되고있다

2 대한산부회지 제53권 제1호, 2010 A B Fig. 1. (A) Fetal nuchal translucency (NT) is an echolucent space (arrow) between the dorsal edge of soft tissue of the fetal neck and the linear 2 echo of the skin observed in a midsagittal image. (B) Gross image of the fetus with an abnormally increased NT (open arrow) 1. 태아 목덜미 투명대 (Nuchal translucency) 증가의 발생 기전 발생 시 혈관내피세포에서 분화된 목 림프 주머니 (jugular lymphatic sac)가 림프관으로 리모델링 되어 체액을 중심 혈류로 유입시킨다. 이 과정은 정상적으로 임신 10주경에 태아 목덜미 투명대 증가는 다양한 태아 기형 및 이상과 11 완성이 된다. 그러나 태아 목덜미 투명대가 증가된 태아에 관계가 있으므로 그 원인 및 기전도 다양하다. 교원질 서는 목 림프 주머니가 확장되어 있고, 정상적 림프계 형 (collagen)과 기질 (matrix) 단백질 유전자는 21번, 18번, 18 성이 지연되어 있다는 증거들이 있다. 또한 조직학적 또 13번 염색체에서 발견되는데, 삼염색체 (trisomy) 태아에 는 면역화학적 검사들을 통해 홀배수체 태아의 목 림프 주 서는 해당 염색체의 chromatin의 증가로 인해 교원질의 머니 조직에서 비정상적 내피세포 발달 및 분화가 관찰되 생성이 증가한다. 이와 같은 교원질 및 세포외 기질의 증 19 었다. 그 외에도 태아 빈혈, 톡소플라스마, 풍진바이러 가는 조직 내 수분 증가, 탄력성 증가를 유발하여 삼염색 스, 거대세포바이러스, 헤르페스바이러스 및 Parvovirus 체 태아에서 목덜미 부종으로 나타날 수 있다. B19 등의 각종 태아 감염, 태아 두경부 정맥 울혈, 횡격막 태아 목덜미 투명대의 증가를 일으키는 기전 중 하나는 12 임신 초기 태아 심부전이다. 목덜미 투명대가 두꺼운 태 탈장에서의 종격동 압박, 양막띠 (amniotic band) 등 다양 한 원인들이 있다. 13 아는 선천성 심기형의 위험이 증가하는데, 심장의 구조적 이상이 이미 임신 초기부터 나타나는 심부전의 원인이 되 14,15 고, 이로 인해 목덜미 투명대가 증가한다는 것이다. 2. 목덜미 투명대 측정 방법 그 러나 모든 선천성 심기형 태아가 목덜미 투명대 증가를 나 태아 목덜미 측정 방법이 올바르지 않으면 태아 이상을 타내지는 않으며, 태아 목덜미 부종이 있는 태아에서 혈역 놓치거나 (위음성) 불필요한 침습검사를 해야 하는 경우 학적 심부전이 일률적으로 나타나지는 않는 것으로 보아 (위양성)가 생길 수 있다. 그러므로 검사자는 정확한 측정 모든 태아 목덜미 투명대 증가의 기전을 임신 초기 태아 방법을 숙지하고 있어야 한다 (Fig. 2). 특히 측정 밀림자 16,17 (caliper)의 위치는 0.1 mm 간격으로 측정되므로 작은 오 심부전으로 설명할 수는 없다. 세 번째 가설은 림프계 발달 지연 또는 장애로 인하여 차에도 매우 민감하게 결과가 바뀔 수 있다 (Fig. 3). 목덜미 투명대가 증가한다는 것이다. 정상 태아의 림프계 영국의 Fetal Medicine Foundation (FMF)은 태아 목

3 최석주. 태아목덜미투명대의임상적적용 A B C D E F Fig. 2. Examples of nuchal translucency (NT) measurements. (A) Improper midsagittal plane and inadequate magnification. (B) Proper midsagittal orientation, but inadequate magnification. However, the amnion is clearly seen distinctly from the NT. (C) Proper midsagittal orientation and adequate magnification. The fetus (head, neck, chest) fills more than 75% of the image. However, there is no echolucent space between the fetal chin and chest. NT may be underestimated when measured in a fetus with a flexed head. Contrarily, NT may be overestimated when measured in a fetus with an overextended head. (D) Fetal neck is in a neutral position with an echolucent space (*) between the fetal chin and chest. But, dorsal fetal skin is not distinguished from the amnion. (E) Improper midsagittal plane. Ultrasound beam is not perpendicular to the long axis of the NT, therefore proper caliper placement may not be feasible. (F) Proper midsagittal orientation, adequate magnification, and neutral fetal neck. 덜미투명대측정법에대한기술적권고안을처음제시하였다. 20 FMF 의권고안은이론및실습교육, 측정법, 질관리법등을포함하고있고, 임신제1삼분기에임산부의연령, 태아목덜미투명대, pregnancy-associated plasma protein-a (PAPP-A) 와 free beta-human chorionic gonadotropin (β-hcg) 을비롯한다른표지자들을이용 한선별검사알고리즘도제시하고있다 ( fetalmedicine.com). 영국의 FMF 에이어미국에서는 Nuchal Translucency Quality Review (NTQR) Program 을통해태아목덜미투명대측정법권고안을제시하였다 ( (Table 1). 21 영국의 FMF 및미국의 NTQR program 은국제적교육및인증제를통 - 3 -

4 대한산부회지제 53 권제 1 호, 2010 Fig. 3. (A) Proper placement of the calipers for nuchal translucency (NT) measurement. The calipers should be placed at the innermost edge of the echogenic lines, so that the crossbars coincide with the inner border of the echogenic lines. (B-F) Improper placements of the calipers. (B) The calipers are placed at the outermost edge of the echogenic lines. (C) The calipers are placed in the center of the echogenic lines. (D) The calipers are not aligned perpendicular to the long axis of the NT. (E) The crossbars of the calipers are visible within the sonolucent space. (F) The calipers are relative well aligned perpendicular to the long axis of the nuchal translucency, and caliper placement is proper, however, NT is not measured in the maximal thickness. Table 1. Nuchal Translucency Quality Review (NTQR) program standardized approach to nuchal translucency measurement 21 Prerequisites 1. The sonographer and sonologist have received formal training and are credentialed for NT measurement. 2. The patient has provided informed consent for screening. 3. Gestational age is between 10w3d and 13w6d, or crown-rump length 38 mm-84 mm. 4. Transabdominal or transvaginal approaches are both acceptable. Cineloop capability is recommended. Calipers should be able to measure increments of 0.1 mm. 5. Sufficient time, approximately 20 min, should be allocated to NT assessment. Image and NT measurement 1. Magnification should be increased until the fetus fills at least 75% of the image (head, neck, chest). Resolution adjusted to achieve thin, sharp NT lines. 2. The fetal profile should be seen in a midsagittal plane, the angle of insonation perpendicular to the NT space. 3. The fetal neck should rest in a neutral position, neither flexed (chin to chest) nor extended. 4. The dorsal fetal skin edge should be distinguished from the amnion. 5. The maximum thickness of the NT should be measured. 6. The calipers should be placed so that the crossbars are within the echogenic line at the innermost edge but not within the sonolucent space, and they should be aligned perpendicular to the long axis of the fetal body. The calipers should not be visible within the sonolucent space. Reporting the NT 1. Several measurements should be made. The largest of at least 3 good quality measurements may be used for risk assessment. 2. When a nuchal cord results in a different NT on either side, either the smaller measurement or an average may be reported. 해태아목덜미투명대측정법관리를하고있다. 3. 목덜미투명대증가의기준 Nicolaides 등 3 의첫연구에서는비정상목덜미투명대 의기준을 3.0 mm 로하였다. 그러나임신주수에따라서즉, 태아의머리-엉덩길이 (crown-rump length, CRL) 의증가에따라목덜미투명대의두께도증가한다. 22 FMF First Trimester Screening Group 의연구에따르면정상태아의목덜미투명대두께의중간값및 95 백분위수 - 4 -

5 최석주. 태아목덜미투명대의임상적적용 A B C D Fig. 4. (A) Abnormally increased nuchal translucency (NT) in a fetus at 13 weeks of gestation. (B) A cystic hygroma in a fetus at 13 week of gestation. Septations and trabeculae are visible within the cystic hygroma. (C) Follow up ultrasound image of the fetus in the figure (B) at 21 weeks of gestation. Fetal karyotype was normal and no additional abnormality was found in the targeted ultrasound including fetal echo. However, persistent cystic hygroma (arrow) was still visible. (D) Another case of huge cystic hygroma diagnosed at 12 weeks of gestation. This fetus ultimately progressed to general fetal hydrops. 2 (percentile) 는머리-엉덩길이가 45 mm 인경우각각 1.2 mm 와 2.1 mm 였고, 머리-엉덩길이가 84 mm인경우에는각각 1.9 mm와 2.7 mm였다 백분위수는머리-엉덩길이에따라크게변하지않아약 3.5 mm 였다. 2,577 명의산모를대상으로한국내보고에서도태아목덜미투명대의중간값과 95백분위수는머리- 엉덩길이가 40 mm 인경우각각 1.22 mm 와 2.14 mm 에서머리- 엉덩길이가 85 mm 일때각각 2.11 mm와 3.03 mm로증가하는것으로나타났다. 23 그러므로비정상목덜미투명대의증가의기준은 2.5 mm 또는 3.0 mm와같은고정된수치를사용하기보다는해당머리- 엉덩길이의 95 백분위수를기준으로하는것이권고되고있다. 실제 2,570 명의산모를대상으로한국내보고에서비정상목덜미투명대를 2.5 mm 의고정된수치로적용하면태아홀배수체의진단에있어민감도와위양성률은각각 67.7%, 6.3% 였고, 3.0 mm로적용하면민감도와위양성률이각각 54.8%, 3.5% 였던것에반해, 각머리-엉덩길이의 95백분위수를기준으로적용하면민감도와위양성률이 70.9%, 5.8% 로가장우수한것으로나타났다. 24 임신제1삼분기임산부혈청표지자인 PAPP-A 와 free β-hcg 농도는해당임신주수의정상임산부의혈청농도의중앙값의배수 (multiples of the median, MoM) 로환 산되어복합선별검사에사용된다. 목덜미투명대도 MoM 값으로환산하여사용하기도하는데, 아직까지는일반인구의중앙값을이용할것인지또는각기관별또는각검사자별중앙값을사용할것인지에대해서는논란이있다. Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS) 에의하면검사자별중앙값을이용하는것이각기관별중앙값을이용하는것보다다운증후군의발견율을약 5% 높일수있다고하였다. 8 한편, Spencer 등 25 은목덜미투명대의경우에는 MoM 값으로계산하는것은부정확하기때문에해당임신주수의정상임산부의중앙값에서의차이 (delta) 를이용하는것이바람직하다고하였다. MoM 을사용하는경우임신 11주에서는다운증후군의위험을과대평가할수있고, 임신 13주에는다운증후군의위험을과소평가할가능성이있다는것이다. 20 임신제1삼분기에목덜미투명대증가소견은임신 14주이후에대부분자연소실되나, 일부에서는목덜미부종의형태또는림프물주머니 (cystic hygroma) 의형태로남기도한다. 5 림프물주머니는신체의여러부분에발생할수있으나주로목뒤에생긴다 (Fig. 4). 초음파에서목덜미연조직에무에코성낭 (cyst) 이있고, 그내부에중격 (septum) 이나잔기둥 (trabeculae) 이존재하기도하고, 목덜미에만국한되기도하지만, 태아의등을따라또는전신 - 5 -

6 대한산부회지제 53 권제 1 호, 2010 에걸쳐피하부종으로나타나기도한다. 태아림프물주머니는태아염색체이상특히다운증후군및터너증후군과매우깊은관련이있다. 26 한편, 임신 10~14 주사이에발견되는목뒤림프물주머니를목덜미투명대증가의극단적인형태의일부로간주할것인지아니면별개의질환으로보아야할것인지에대해서는논란이있다. 영국의 FMF First Trimester Screening Group의초기연구에서는림프물주머니를따로구별하지않았다. 6 반면, Firstand Second-Trimester Evaluation of Risk (FASTER) 연구에서는목덜미투명대가전체태아의길이를따라확장된경우또는목덜미투명대내부에중격이있는경우를림프물주머니로정의하고림프물주머니유무에따라분석을달리하였다. 7 그러나 Molina 등 27 의최근연구에따르면목덜미투명대가 95 백분위수이상으로증가된모든태아에서목덜미투명대내부에중격이관찰되었고, 다중회귀분석에서목덜미투명대의두께만이태아홀배수체의유일한예측인자였고, 목덜미투명대의길이는관련이없다고하였다. 따라서임신제1 삼분기홀배수체선별검사에서목덜미투명대증가와림프물주머니를굳이구별할필요는없다는주장도있으나아직은명확한결론을내리기는힘든실정이다 목덜미투명대증가와홀배수체목덜미투명대증가와태아의홀배수체와의관련성은이미잘알려진사실이다. 3,6 그러므로목덜미투명대검사는태아홀배수체진단에있어매우우수한선별검사도구로사용되며, 임산부의연령및임신주수를보정하면 5% 위양성률 (false positive rate) 에서다운증후군을비롯한태아홀배수체의약 75~80% 를진단할수있다. 20,28 특히목덜미투명대의두께가증가할수록태아홀배수체의위험은증가하는데, 목덜미투명대의두께가 95 백분위수미만에서의홀배수체확률이 0.2% 인데반해, 95~99 백분위수에서는 3.7%, 3.5~4.4 mm에서는 21.1%, 4.5~5.4 mm에서는 33.3%, 5.5~6.4 mm에서는 50.5% 그리고 6.5 mm 이상에서는그확률이무려 64.5% 로증가한다. 5 1) 임신제1삼분기복합선별검사 (First trimester combined screening test) 다운증후군태아임산부는정상태아임산부에비해혈청내 free β-hcg 농도는높고 ( 약 2 MoM 이상 ), PAPP-A의농도는낮다 ( 약 0.5 MoM 이하 ). 29,30 단, PAPP-A 는임신주수가진행할수록정상과의차이가적어지고, free β-hcg 는정상과의차이가커지기때문에 PAPP-A와 free β-hcg 를이용한혈청선별검사에서임신주수는매우중요하다. 31 태아목덜미투명대는임산부의혈청 PAPP-A 및 free β-hcg 농도와는상관관계가없다. 그러므로임신제1 삼분기의혈청선별검사인이중검사 (Double test 또는 Dual test) 에목덜미투명대를추가한임신제1 삼분기복합선별검사는각각을단독으로시행하는검사에비해검사의정확도가높아진다. 최근보고된임신제1삼분기다운증후군복합선별검사에대한주요연구들을요약하면다음과같다. 먼저, 미국과캐나다의 12개기관에서약 8,216 명의임산부를대상으로시행한 First Trimester Maternal Serum Biochemistry and Fetal Nuchal Translucency Screening (BUN) 연구에서는위양성률 5% 에서다운증후군의발견율 (detection rate) 이 78.7% (95% confidence interval, 66.3 to 88.1) 로나타났다. 9 Serum Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS) 연구는영국과호주의 25개기관에서약 4만 7천명의임산부를대상으로한연구이며, 임신제1삼분기및제2 삼분기에선별검사를시행하였다. 10 SURUSS 연구결과임신제1삼분기복합선별검사는위양성률 5% 에서다운증후군의발견율이약 87% 였다. 10 이는임신제2삼분기에시행하는 Quad test 의 83%, Triple test 의 73% 보다높은수치였다. 마지막으로미국의 15개기관에서약 3만 8천명의임산부를대상으로시행한 First- and Second-Trimester Evaluation of Risk (FASTER) 연구에서는위양성률 5% 에서임신 11주, 12주, 13주에다운증후군발견율이각각 87%, 85%, 82% 였다. 7 특히임신 11주의복합선별검사가임신중기에시행하는 Quad test (5% 위양성률에서 83% 발견율 ) 에비해더우수한검사인것으로나타났다. 임신제1삼분기복합선별검사로다운증후군이외의다른염색체이상의위험도선별할수있다. 18 삼염색체 ( 에드워드증후군 ) 및 13 삼염색체 ( 파타우증후군 ) 태아임산부의혈청내 free β-hcg와 PAPP-A의농도는둘다정상태아임신에비해낮다. 20 삼배수체 (triploidy) 태아임 - 6 -

7 최석주. 태아목덜미투명대의임상적적용 A B C D Fig. 5. Abnormally increased nuchal translucency (NT) in a fetus at 13 weeks of gestation. (A) Nasal bone is invisible under the nasal skin shadow (arrow). (B) 3D image of the same fetus. (C) Reversed A-wave of ductus venous Doppler flow. (D) Complex fetal heart defect was diagnosed by the fetal echo (functionally single ventricle with a large VSD and pulmonary atresia). 2 신에서는부계염색체가 2개인경우 free β-hcg는증가하고 PAPP-A 는약간감소하는반면, 모계염색체가 2개인경우에는 free β-hcg 와 PAPP-A 둘다현저하게감소한다. 20 BUN 연구에서임신제1삼분기복합선별검사는위양성률 2% 에서 18 삼염색체의발견율이 91% 에달했다. 9 국내에서도최근임신제1 삼분기복합선별검사를이용한태아홀배수체선별검사가점차증가하고있는추세이지만, 아직까지는충분한수의환자를대상으로한연구는부족한실정이다. 32 2) 기타초음파부수소견목덜미투명대증가이외에임신제1삼분기에다운증후군을시사하는초음파지표로는코뼈 (nasal bone) 의유무, 비정상정맥관 (ductus venosus) 도플러혈류파형, 삼첨판역류 (tricuspid regurgitation) 등이있다 (Fig. 5). 정상염색체태아에서코뼈가없는경우는 1~2% 에불과한반면, 다운증후군태아의 60~70% 에서코뼈가관찰되지않는다. 임신 주에서 주사이초음파검사에서코뼈가관찰되지않는경우 1.4% 위양성률에서다운증 후군의발견율은 69% 로보고되고있다. 33 임신제1 삼분기복합선별검사에코뼈의유무를포함시키면위양성률 2.5% 에서다운증후군을약 90% 까지발견할수있는것으로알려져있다. 34,35 Matias 등 36 은태아염색체이상의고위험군 486 명을대상으로시행한연구에서정맥관 A-wave 의역전또는소실이비정상염색체태아의 91% 에서관찰되었고, 정상염색체태아에서는 3% 에서만관찰되었다고보고하였다. 이후의여러연구들에서임신제1 삼분기의비정상정맥관도플러를이용한태아염색체이상선별은 2~21% 의위양성률에서 59~93% 의발견율을갖는것으로보고되었다. 37 나등 38 이 912 명의산모를대상으로시행한국내보고에서는 3 mm 이상의목덜미투명대와비정상정맥관도플러소견을복합하여적용한경우태아홀배수체의선별능력의개선은없었으나특이도와양성예측률은증가한다고하였다. 정상염색체태아에서는약 5% 에서만삼첨판역류소견을보이는반면, 다운증후군태아에서는약 70% 에서임신 11~14 주사이에삼첨판역류가나타난다. 39 또한삼첨판 - 7 -

8 대한산부회지제 53 권제 1 호, 2010 역류의빈도는목덜미투명대두께가증가할수록증가하고, 심기형이있는경우매우높은것으로보고되고있다. 40 Falcon 등 41 은임신제1삼분기복합선별검사에삼첨판역류유무를포함시키면위양성률 1%, 2% 및 5% 에서다운증후군의발견율이각각 87%, 90% 및 95% 이라고보고하였다. 그러나이와같은검사들은시간이오래걸리고, 검사자의숙련된기술과정교한초음파장비가필요하고, 부정확한측정또는해석등의오류가발생할위험이높다는문제가있다. 42 또한일반인구를대상으로하는경우다운증후군의민감도가 8~17% 밖에되지않을정도로낮으므로단독적인선별검사로는사용하기어렵다. 1,20 단, 다른표지자와복합으로사용하거나일차검사에서고위험군으로분류되는임산부들에게서 2차적위험도보정역할로사용하면도움이될수있다. 34,43 5. 목덜미투명대증가와정배수체태아임신제1삼분기태아목덜미투명대두께가비정상적으로증가한경우태아의염색체이상이없더라도유산, 주산기사망의위험이증가하고, 선천성심기형을비롯한주요선천성기형의빈도가증가한다. 5, ) 태아사망염색체가정상인태아목덜미투명대증가는태아사망과관련이있으며목덜미투명대두께가증가할수록태아사망또는손실의위험이증가한다. 5,46 정상염색체이면서구조적기형이동반되지않은태아에서목덜미투명대가 95 백분위수에서 99 백분위수인경우태아사망빈도는 1.3% 이고, 이는 95 백분위수미만의정상태아의사망빈도인 1.3% 에비해유의한차이가없었다. 48,49 그러나목덜미투명대가 99 백분위수를넘는경우, 특히 6.5 mm 이상이면태아사망의빈도는약 20% 까지증가한다. 48,49 Michailidis 등 50 도목덜미투명대가 95 백분위수미만인경우유산및사산의위험이 1.3%, 95~99 백분위수인경우 1.2% 인데반해, 99 백분위수이상인경우에는 12.3% 로증가한다고하였다. FMF First Trimester Screening Group 의연구에따르면정상태아의목덜미투명대는머리-엉덩길이에비례하여증가하지만, 99 백분위수는머리 -엉덩길이에무관하게약 3.5 mm 라고하였다. 6 그러므로유산및태아사망의위험은태아목덜미투명대가 3.5 mm 이상일때유의한증가를보인다고할수있겠다. Souka 등 48 은목덜미투명대가 3.5 mm 이상이면서염색체가정상이었던 1,320 명임신을분석한결과유산또는사산은 68례 (5.15%) 에서발생하였고, 이중 88% 는임신 20주이전 ( 임신 15주이전 63%) 에유산이되었다고하였다. 그러나 20주이후까지생존하고, 정밀초음파에서구조적인이상이발견되지않은 980 명에서는주산기사망, 정신발달장애등의위험은단지 2.2% 에불과하였다. 단, 20주이후까지생존한경우에도태아의구조적인이상이있는경우에는예후가불량하고, 특히목덜미부종 (nuchal edema) 이있는경우에는주산기사망및내과적또는외과적치료가필요한장애가 18.3% 까지발생하였다. 그러므로태아목덜미투명대가증가된경우, 염색체가정상이더라도임신중기정밀초음파로통해태아의구조적기형동반유무를반드시확인해야한다. 또한, 특히목덜미부종등의태아수종이동반여부가유산및주산기사망의위험을평가하는데중요하다. 2) 주요선천성기형임신제1 삼분기비정상태아목덜미투명대는태아의구조적기형과관련이매우깊으며, 염색체이상과마찬가지로목덜미투명대의두께가증가할수록주요선천성기형의빈도도증가한다. 5,13,15,50 염색체가정상이면서목덜미투명대의두께가 95 백분위수미만에서의주요선천성기형의빈도는 1.6% 인데반해, 95~99 백분위수에서는 2.5%, 3.5~4.4 mm에서는 10%, 4.5~5.4 mm에서는 18.5%, 5.5~6.4 mm 에서는 24.2%, 그리고 6.5 mm 이상에서는 46.2% 의빈도를보인다. 5 목덜미투명대증가와관련된주요선천성기형중가장흔한것은선천성심기형이다. 임신 11~14 주심초음파에서주요심기형이발견된경우약 83% 에서목덜미투명대증가가동반되고, 51 산전태아심초음파에서주요심기형이진단된경우의약절반의태아가임신 11~14 주사이에목덜미투명대가증가하였다는보고들이있다. 52 정상염색체태아에서목덜미투명대가증가된경우주요선천성심기형의빈도는 3-5% 로보고되고있다. 5,53 이는일반인구에서의주요선천성심기형의빈도인 0.4~1.2% 에비해

9 최석주. 태아목덜미투명대의임상적적용 상당히높은것이다. 목덜미투명대의두께가증가할수록선천성심기형의빈도역시증가한다. 28,53,55,56 Souka 등 5 이분석한결과에의하면목덜미투명대가 95 백분위수미만에서의주요선천성심기형의빈도는 1.6%, 95~99 백분위수에서는 3%, 3.5~4.4 mm에서는 7%, 4.5~5.4 mm에서는 18.5%, 5.5~6.4 mm에서는 20%, 그리고 6.5 mm 이상에서는 30% 이었다. 심등 28 이보고한국내연구에따르면목덜미투명대가 2.5 mm 이상일때선천성심기형의유병률은 4.8% (4/83) 이었고, 3.0 mm 이상일때의유병률은 10.5% (4/38) 로증가한다고하였다. 이와같이목덜미투명대증가가선천성심기형과깊은관련이있다는연구결과들을토대로많은연구자들이선천성심기형의선별검사로서목덜미투명대의역할에대한연구를시행하였다. Makrydimas 등 57 의메타분석에서 58,492 명의자료를분석한결과목덜미투명대단독으로는선천성심기형의발견율이 31~37% 밖에되지않았고, Westin 등 58 이 16,383 명을대상으로시행한전향적연구에서는목덜미투명대증가는선천성심기형을진단하는데있어민감도가너무낮아유용하지않다고결론을내리고있다. 또한목덜미투명대증가가특정선천성심기형을예측하지도않는다. 59 한편목덜미투명대증가와함께정맥관도플러파형의비정상소견 (a-wave 의소실또는역전 ) 을보이는경우선천성심기형의위험이더욱증가한다. 60,61 그러므로목덜미투명대가증가한경우, 정맥관도플러검사를추가하면선천성심기형의진단의정확도를 높일수있다는주장이있다. 62 선천성심기형이외에태아목덜미투명대증가태아에서동반될수있는기형들은매우다양하다. 그중대표적인주요기형으로는횡격막탈장 (diaphragmatic hernia), 배꼽탈장 (exomphalos), 몸줄기장애 (body stalk anomaly), 거대방광 (megacystis) 등이있다. 1,5,28,63 3) 발달장애임신제1 삼분기에비정상목덜미투명대를가진태아중염색체가정상이면서주요구조적기형이없이출생한아이들의장기적인추적연구는많지않다. 설문지또는임상검사를이용한이전연구들에서는발달장애의빈도가 0~7% ( 평균 2.6%) 로보고된바있다. 5 그러나이연구들은연구대상수가 30~80 명으로매우적고, 대조군과의비교가이루어지지않았다. 그러나최근태아목덜미투명대가 99 백분위수이상으로증가되어있었던 160 명의환자군과 370 명의대조군을분석한전향적연구결과에서는출생후 2년까지의발달장애빈도는유의한차이가없다고하였다 다태임신에서목덜미투명대선별검사다태임신에서도목덜미투명대검사는태아이상의선별검사로사용된다. 쌍태임신에서목덜미투명대단독또는임신제1삼분기복합선별검사를이용하면 5~7% 의위양성 A B Fig. 6. Twin pregnancy at 12 weeks of gestation. (A) One twin (1) had a cystic hygroma extending along the entire length of the fetus and in which septations are clearly visible. However, the co-twin was normal. (B) 3D image the twin pregnancy

10 대한산부회지제 53 권제 1 호, 2010 률에서약 75~88% 의다운증후군을진단할수있다 그러나다태임신에서임신제1 삼분기선별검사는단태임신에비해더많은주의가필요하다. 첫번째, 쌍태임신에서각쌍태아별목덜미투명대두께가서로일치하지않는다 (Fig. 6). 그러므로각태아별위험도를개별적으로계산하는방법도있고 (fetus-specific risk estimate), 두태아의위험도를종합하여하나의쌍태임신당하나의위험도, 즉임신별위험도 (pregnancy-specific risk estimate) 로계산하는방법도있다. 그러나임산부의혈청표지자농도는쌍태아간의차이가없으므로복합선별검사를시행하는경우에는태아별위험도계산은불가능하므로임신별위험도로계산할수밖에없다. 즉, 쌍태아각각의위험도를계산하는것이아니라쌍태임신자체의위험도를계산하는것이며이를가위험도 (pseudorisk) 라고한다. 68 두번째, 다태임신에서홀배수체위험선별에있어서중요한것은접합성 (zygosity) 이다. 69 일접합성 (monozygotic) 쌍태아의홀배수체위험은동일한반면, 이접합성 (dizygotic) 쌍태아의다운증후군위험은서로독립적이다. 즉, 이접합성쌍태아중하나의쌍태아는다운증후군이고다른쌍태아는정상염색체인불일치쌍태아가있을수있다. 일융모막성 (monochorionic) 쌍태아는거의모두일접합성이다. 한편, 수정후 0~3 일에분열이일어난일접합성쌍태임신은이융모막성 (dichorionic) 이되므로모든이융모막성쌍태임신이이접합성은아니다. 그러나이융모막성쌍태임신의약 90% 가이접합성이고, 산전에다태임신의접합성을정확히구별하는것은실제적으로불가능하므로융모막성 (chorionicity) 에따라선별분석을하는것이권고된다. 68,69 융모막성은임신초기초음파에서태낭의수, 난황의수, 태반의수및 lambda 또는 twin-peak sign 유무등으로파악할수있다. 70 일융모막성쌍태아의홀배수체위험은서로다르지않지만목덜미투명대까지서로일치하지는않는다. Vandecruys 등 71 은 769 예의일융모막성쌍태임신을대상으로두쌍태아의목덜미투명대두께중큰수치, 작은수치, 그리고두수치의평균값중어떤수치가가장유용한지에대한연구를시행하였다. 이결과다운증후군의발견율을 100% 라고놓았을때위양성률은큰수치는 5.1%, 작은수치는 45.9%, 평균값은 4.2% 로나타나두쌍태아의목덜미투명대의평균값을사용하는것이가장효과적이라고하였 다. 그러므로일융모막성쌍태임신에서는두쌍태아의목덜미투명대의 MoM 값의기하평균 (geometric mean) 을이용하여다운증후군의위험도를계산한다. 72 결국하나의쌍태임신에서하나의임신별위험도만을계산하는것이다. 한편, 일융모막성쌍태아는이융모막성 (dichorionic) 쌍태아또는단태아에비해 95 백분위수이상의목덜미투명대를가질위험이높은것으로보고되고있다. 65,73 이는일융모막성쌍태아에서비정상목덜미투명대증가는쌍태아간수혈증후군 (twin-to-twin transfusion syndrome) 의조기징후이기때문이라는분석도있다. 74 따라서일융모막성쌍태아는목덜미투명대검사의위양성률이단태아에비해높다. 69 이융모막성쌍태임신에서두쌍태아의홀배수체위험은서로다르고, 목덜미투명대도서로일치하지않는다. 그러므로이융모막성쌍태아는각쌍태아의머리-엉덩길이에따른목덜미투명대를개별적으로측정하여위험도를따로분석한뒤그위험도를합한다. 72 다운증후군선별검사에서고위험군으로분류되어융모막검사또는양수검사를시행해야하는경우실제임상에서한쌍태아만검사를하는경우는거의없다. 따라서임신별위험도를계산하는것이태아별위험도를계산하는것보다더바람직하다고할수있다. 68,72 쌍태임신은단태임신에비해 PAPP-A 농도는약 1.86 배높고, free β-hcg 는약 2.10 배높지만, 융모막성에따른차이는없다. 67,73 그러므로쌍태임신에서복합선별검사시 PAPP-A 의 MoM 값은쌍태임신으로인한증가만큼을나누어계산해야한다. 68,72 이융모막쌍태임신의경우 PAPP-A 및 free β-hcg 의계산은더욱복잡하다. 이융모막쌍태아의홀배수체위험은서로다르지만임산부의혈청표지자농도는같기때문이다. 특히염색체불일치쌍태아의경우비정상염색체쌍태아에서나타나는 PAPP-A 및 free β-hcg 농도변화가정상쌍태아에의해영향을받게된다. 그러므로이융모막성쌍태임신에서도태아별위험도보다는임신별위험도를계산하는것이바람직하다. 68,69,72 삼태아이상의다태임신에서도목덜미투명대를측정할수있고, 단태아의목덜미투명대와큰차이가없는것으로보고되고있다. 75,76 그러나아직연구결과가적어삼태아이상에서목덜미투명대의임상적효용성에대해서는

11 최석주. 태아목덜미투명대의임상적적용 아직명확한결론을내리기어렵다. 7. 목덜미투명대증가의처치영국 FMF 의 Nicolaides 등이제시한임신제1삼분기목덜미투명대증가의처치는다음과같다 (Fig. 7). 5 목덜미투명대가 95 백분위수에서 99 백분위수사이이면, 임산부의연령, 초음파소견및혈청 PAPP-A, free β-hcg 농도를종합하여융모막검사와같은태아염색체검사여부를결정한다. 이때목덜미투명대가 95백분위수미만, 즉정상인경우에는주요기형없는아기를분만할가능성이약 97% 이고, 95~99 백분위수인경우에는약 93% 라고설명을한다. 목덜미투명대가 3.5 mm 이상또는 99 백분위수이상인경우는태아염색체이상의가능성이매우높으므로융모막검사를시행한다. 임신초기에도고해상도초음파를이용하면많은주요구조적이상을진단할수있으므로선별검사에서음성이나오거나융모막검사에서태아염색체가정상이라도임신제1삼분기정밀초음파검사를시행한다. 임신제1삼분기에목덜미투명대증가소견은임신 14주이후에대부분자연소실되나, 일부에서는목덜미부종또는림프물주머니로남기도한다. 5 그러므로임신 14~16 주사이에초음파검사를시행하여목덜미투명대의소실여부를관찰해야한다. 또한이전초음파에서발견하지못한구조적이상유무를 다시확인한다. 만약목덜미투명대가소실되고, 구조적이상이발견되지않으면주요기형없는아기를분만할가능성이 95% 이상이라고설명하고, 임신 20~22 주경에정밀초음파검사를시행한다. 임신 20~22 주정밀초음파에서는임신초기에발견하지못한기형유무를확인하고, 특히태아목덜미두께 (nuchal fold thickness) 와태아심장이상유무에대해주의깊게관찰하여야한다. 임신 14~16 주에도목덜미투명대가계속두꺼워져있거나태아수종 (fetal hydrops), 림프물주머니등이발생하면태아의선천성감염또는유전질환등의가능성이있다. 그러므로임산부의혈액에서톡소플라스마, 풍진바이러스, 거대세포바이러스, 헤르페스바이러스및 Parvovirus B19 검사를해야한다. 초음파검사는 4주마다시행하여태아목부종에대한추적관찰을해야한다. 임신 20~22 주에도특별한원인없이태아목부종이관찰되는경우에는태아수종, 주산기사망또는유전질환의가능성이약 10% 라고상담을해야한다. 48 결론임신 11주에서 13+6 주사이에태아목덜미투명대증가는태아염색체이상및다양한태아의구조적기형과매우깊은관련이있다. 태아목덜미투명대증가의기전으로는태아심장또는대혈관기형과관계된심부전, 태아 Fig. 7. Algorithm for management of fetuses with increased nuchal translucency

12 대한산부회지제 53 권제 1 호, 2010 두경부의정맥울혈, 세포외기질의변화, 림프계발달지연또는이상, 태아빈혈및감염등이있다. 목덜미투명대증가는다운증후군을비롯한염색체이상의선별검사로매우유용하며, 임산부혈청 PAPP-A 및 free β-hcg 와함께복합선별검사를하면다운증후군진단의정확도를높일수있다. 특히목덜미투명대증가는임신제2 삼분기선별검사에비해더이른시기에더정확하게다운증후군선별을할수있다는장점을가지고있다. 코뼈의유무, 비정상정맥관도플러혈류파형, 삼첨 판역류등의부수소견을추가하면더정확한선별이가능하다. 염색체가정상이라도목덜미투명대가두꺼운태아는다양한선천성기형및불량한주산기예후와관계가깊다. 특히목덜미투명대가 3.5 mm 이상이면그두께의증가에따라선천성기형, 유산, 주산기사망등의위험이증가한다. 특히임신 14~20 주이후에도목부종, 림프물주머니, 태아수종의가능성이있으므로각시기별로정밀초음파검사를통해태아상태를면밀히관찰해야한다. 1. Sheppard C, Platt LD. Nuchal translucency and first trimester risk assessment: a systematic review. Ultrasound Q 2007; 23: 최석주, 오수영, 박병관, 노정래, 김종화. Handbook of Ultrasonography in Obstetrics (Practical Guidelines of Fetal Anomaly Screening). 서울 : 고려의학 ; Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992; 304: Koos BJ. First-trimester screening: lessons from clinical trials and implementation. 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