1 Cytomedix, Inc. Biological Therapies for Skin Repair 조병성 메디톡스 To whom correspondence should be addressed. E-mail : bscho@medy-tox.co.kr, snu21@dreamwiz.com 목차 1. 서론 2. 피부및상처 3. 상처치유시장 4. AutoloGel System 5. 특허 / 지적재산및라이센싱 6. 경쟁회사 7. 결론 8. 참고문헌
2 1. 서론 Cytomedix는조직, 특히피부조직, 복구분야에전문화된바이오텍기업이다. 주요제품은자가혈소판분비물질을이용한치료제 (Autologus Platelet Releasate Therapy) 인데, 피부조직에재상과복구에사용된다. 이기술 ( 브랜드 : AutoloGel) 은각종성장호르몬과다른분자들을포함하는데, 단기및만성상처치유의치료목적으로개발되었다. Cytomedix는현재임상3상시험중이며, 곧 FDA의최종승인을획득할것으로예상된다. AutoloGel 시스템은환자자신의혈장, 혈소판, 기타혈액단백질을사용하는데, 직접환자에게서추출되어몇가지처리를거친후바로젤형태로사용된다. 따라서, 인체의상처치유과정과비슷하다. 또한, 상업적인관점에있어다른치료법보다경쟁우위를가진것으로평가되고있다. 본글에서는특수한기술과시장을가진 Cytomedix사의기술, 특허, 사업전략등에대해알아보고자한다. < 핵심사항 > *AutoloGel 시스템은세계적으로 11조원으로추정되는만성상처치유분야를타겟으로한다. 즉, Diabetic foot ulcer, venous stasis ulcer, pressure ulcer를치료할수있다. * 이기술은환자자신으로부터유래된물질을사용한다. 따라서, 감염 / 오염이없고, 혈액을환자로부터언제든지뽑아바로젤형태로만들어적용할수있다. 결과적으로타제품대비보존기간과제품운송의문제가없다. * 현재임상시험중인당뇨병성궤양의결과는우수하며, 2005년하반기에공개되고, 곧 US FDA의승인을받을것으로예상된다. *Cytomedix는견고한특허및지적재산을보유하고있으며, 몇차례의소송에서승리하였다. 2. 피부및상처 1. 피부구조 A. 피부는인간의몸에서가장큰기관이며, 외부로부터의보호, 온도조절, 감각기관을가지고있다. B. 피부는아래와같이 3개층구조를가진다. i. Epidermis: 가장외부층이며, Keratinocyte라는일종의 Epithelial cell을포함한다. 항상새로운케라티노사이트가생겨외부에서떨어져나간세포를대체한다.
3 ii. Dermis: 콜라겐을합성하는 Fibroblast로주로이루어져있다. 이콜라겐이상처치유에중요한역할을한다. 또한, 혈관, 모발세포, 땀샘이분포한다. iii. Subcutaneous: 지방세포와혈관을보유한다. < 피부구조 > 출처 : MSN.com 2. 상처 (Wound) A. 피부혹은다른외부표면이찢기거나, 구멍이나거나, 잘린상태를말하며, 상처치유 (Wound Healing) 과정에대해많은연구가진척되었다. B. 상처에는 2가지종류가있는데아래와같다. i. Acute: surgical incisions, trauma, and burns, and are characterized by the ability of the body to follow a normal, physiological healing process. ii. Chronic: a wound that has failed to proceed through an orderly and timely series of events to produce a durable, structural, functional, and cosmetic closure. (ex. diabetic foot ulcers, pressure ulcers, and venous ulcers) 3. 상처치유 (Wound Healing) A. 상처치유과정에는세포종류와순서, 그리고성장호르몬들의기능이많이알려져있지만아직도연구해야할분야가많이남아있는상황이다. B. 상처치유과정은아래와같이 3가지단계로구성된다. i. Inflammation: 피부에상처가발생하자마자혈소판이혈관으로부터분비되며혈액을응고시킨다. 곧 blood clot이형성되고출혈이멈춘다. Clot 밑에서는상처치유과정이시작되며, 백혈구가모여들어박테리아와세
4 포조각들을제거한다. ii. Proliferation & migration: Fibrobalst들이모여들어분열하면서연결조직을생성시키고상처를봉합한다. 이후 Keratinocyte가자극되어분열하면서상처를감싼다. Epithelial cell들이굳은딱지밑에서자라며, 근처피부로부터새로운혈관이생성된다. 이단계에서수많은성장호르몬이분비된다. iii. Remodeling & maturation: 이과정은일년이상지속될수있다. 또한, 상처조직이생기고또한새로운피부가형성되는과정이다. 이과정에서도많은성장호르몬이작용하며, Collagenous matrix가형성된다. < 상처치유단계 > 출처 : Wound Care Informational Network (Dr. Tamara D. Fishman) < 상처치유단계 > 출처 : Cytomedix, Inc. C. 상처관리 (Wound Management): 상처관리는노년인구증가, 당뇨병등질병증가, 외과수술증가등에따라필요성이증가하고있다.
5 4. Growth Factors & Cytokines A. 상처치유과정에는다양한단백질호로몬이작용한다. i. Platelet-derived Growth Factor(PDGF), Transforming Growth Factor(TGF), Tumor Necrosis Factor-alpha(TNFa), IL-1, IL-4, IL-8, Fibroblast Growth Factor(FGF), Epidermal Growth Factor(EGF) 등 B. Platelet-derived Growth Factor (PDGF) i. Platelet, macrophage, endothelial cell, keratinocyte에의해분비되면, PDGF-a, PDGF-b로구성된 dimer들로이루어진 3 isoform family이다. ii. 2가지수용체와의상호작용에따라겹치거나또는다른양상을보인다. iii. Fibroblast, neutrophil, macrophage의 chemotaxis와분열을자극한다. iv. 또한, extracellular matrix 구성성분인 Fibronectin와 hyaluronan의생 산을촉진한다. C. Transforming Growth Factor-beta(TGFb) i. 3 isoforms: b1, b2, b3 ii. 그중 b1이모든조직에서가장풍부하며, 혈소판에함유된형태이다. 또 한, 상처치유과정에연관된모든세포들이 TGFb1에반응한다. iii. 상처의 성숙과 강도에 가장 중요한 역할을 하는데, collagen, proteoglycan, fibronectin, matrix degrading protease 등을조절한다. iv. Topical application의경우, 상처의강도를증가시킨다. 3. 상처치유시장 1. 특이성 A. 상처치유시장은다른시장과달리넓고다양한환경의시장을포함하고있다. B. 즉환자가치유과정동안반드시동일한병원등의시설에있는것이아니며, 다양한시점과환경에놓일수있다. C. 상처치유제품은사용이간단하면서도다양한상처에적용이가능해야비용을줄이고효능을높일수있다. 2. 목표시장 A. Cytomedix의목표시장은 Diabetic/Venous/Pressure Ulcer이다. B. 세계적으로는 18백만명의환자가, 그리고미국에는 4.5백만명의환자가존재하는것으로추정되고있다.
6 <Cytomedix 목표시장 > 출처 : Growth Factors: Indications, Products and Markets; Kalorama Publications, Oct. 2003 3. Diabetic Ulcer A. 미국에는당뇨병환자가 18백만명에이르고 ( 전체인구의 6.3% 정도 ), 매년 1.3백만명이새로발생되는것으로추정된다. B. 족부궤양은당뇨병환자들의가장많은입원사유이며, 당뇨병환자중 15% 가경험한다. C. 주로압력을받는부분에서발생하는데, 그부분의감각기관이소멸하면서통증 / 상처를느끼지못하는사유가있다. D. 20% 이하의환자들만정기적인검사를받는실정임. 출처 : Dr. rer nat. Kerstin Ellermann.
7 4. Venous Stasis Leg Ulcer A. 다리정맥의부족, 기능저하, 밸브이상, 감염, 영양실조등에기인한다. B. 주로 50세이상, 비만, 가족력, 비활동적생활스타일등을가진사람에게서발병한다. C. Ulcer 환자중 70% 를차지한다. D. 정맥혈류가막히면그부분에압력이발생하여부풀어오르기도한다. 이렇게되면, 혈액순환이안되어, 산소와영양분을다리에공급하지못하게되어궤양이발생하는것이다. E. 미국의경우, 매년약 60-90만명정도가경험하고있다. 출처 : AltHealth 5. Pressure Ulcer A. 활동이적은노인에게서주로나타나며, 특히뼈의압력이있는팔꿈치, 힙, 발뒷꿈치등의부위에서주로발생한다. B. 이는뼈의압력이혈관을막아결과적으로조직손상을가져오는것이다.
8 출처 : Healthwise 6. Arterial Ulcer(Ischemic Ulcer) A. 동맥이막히면서조직괴사를가져온다. B. 초기증상은신체말단부분의맥박감소, 피부온도저하, 건조한피부등이다. C. 주로엄지발가락혹은발뒷꿈치부분에서시작한다. 출처 : Medivein.com 4. AutoloGel System 1. Cytomedix사의 AutoloGel 시스템은 point-of-care 방식의상처치유시스템이다. 이기술은 Platelet-Rich Plasma(PRP) 를사용하여상처부위에바로적용이
9 가능한드레싱젤을만들수있게한다. 특히, 다양한환경, long-term care, long-term acute care, home healthcare 등, 에서쉽게적용이가능하다. 2. 적용절차 A. 2 숟가락정도의혈액을추출하고, 원심분리한다. B. PRP 부분을분리하여, 혈소판을자극하는과정을거친후 (a patented formula), 성장호르몬과 fibrin matrix scaffold를섞어젤형태로만든다. C. 만들어진젤을상처부위에바른후, 드레싱으로감싸고며칠동안둔다. 출처 : Cytomedix
10 출처 : Cytomedix 3. Cost Effectiveness A. Cytomedix에서주장하는 AutoloGel 시스템의비용효과는아래와같다. B. 즉, 기존방법대비약 10배이상의비용절감효과가있다고주장하고있다.
11 < 당뇨병성상처치료 > 출처 : Cytomedix 4. Clinical Trial A. 약력 i. 2003년초, 원심분리기에대한 Pre-Market Notification(510K) 및 Investigational Device Exemption(IDE) 신청 : 최초단계 ii. 2003년 2분기에원심분리기에대한 510K 인증획득 : 그러나, 특정한질병치료에대한안전성과효능을 FDA로부터인정받은것이아니라, 현재판매중인원심분리기들과의동등성인정받은것임. iii. 2004년 3월, FDA로부터 IDE에대한허가획득하여, 비로소당뇨병성족부궤양환자들에대한임상시험이가능해짐. iv. 진행중인임상시험은 14개센터에서 72명의환자들을대상으로진행중이며, 2005년 3분기에마무리될것으로예상됨. B. 요약프로토콜 i. 1단계 : Inclusion & exclusion criteria를만족시키는환자들은스크리닝 ii. 2단계 : 영입된환자들을 prospective, randomized, controlled, and double-blinded system으로분리하여치료시작
12 iii. 3단계 : 12주간관찰하여완전히치료가되었는지확인 (Primary endpoint) 하고, 12주간 follow-up iv. 2005년 5월 6일현재, 최소요구환자수인 72명을완료하였음. C. A Retrospective Case Study: 102 Wound Case Review Analysis: All Wound Etiologies, Diabetic and Pressure Ulcers: Wound Volume Change During Initial 28 Days Treatment with the AutoloGel System i. 2002년에, Cytomedix는 AutoloGel 시스템을사용했던병원들에게상처치유에관련된데이터들을요구하여분석하였다. ii. 이를통해총 102명의사례가통계적으로분석되었으며, 제품사용후 28 일을기준으로, 모든 Ulcer 환자에서상처부위가 50% 이상현저히감소하였다. iii. 즉, 모든환자들의경우, 상처부위가 50% 이상감소한환자가 70% 였다. iv. 또한, Diabetic ulcer 환자의경우, 50% 이상상처부위가감소한환자가 81% 였다. v. 요약결과는아래와같다. 출처 : Cytomedix D. Historical Care vs. the AutoloGel System in the Treatment of Pressure Ulcers in Individual s Residing in Long-Term Care Facilities
13 i. Pressure ulcer에대한임상시험을통해, 기존치료법에비해상당히짧은기간으로효능을볼수있음이증명되었다. ii. 즉, 기존에는 43주가필요했으나, AutoloGel을처리하였을경우단지 9.3 주만이필요한것을밝혀졌으며, 이경우 71% 의환자가상당한개선을경험하였다. 출처 : Cytomedix E. Short-Term Evaluation of the AutoloGel System in Treating Long-Term Care Residents Non-healing Wounds i. 여러 Ulcer 환자에대해 3.5주간실험한결과, 89% 의환자에게서상처부위가 50% 이상감소하였다. ii. 또한, 47% 의환자는상처가완전히치료되었다.
14 출처 : Cytomedix 5. 특허 / 지적재산및라이센싱 1. Cytomedix는상처치유, 조직재생, 혈관생성, 항염증펩타이드, 모발성장등의분야에서몇가지원천기술과특허를보유하고있다. 회사 / 사업성장전략으로서보유한원천특허를다양한분야의회사들에게라이센싱하고있다. 2. 특허 특허번호제목 ( 미국특허 ) 5,165,938 Knighton Patent라고하며, 혈소판으로부터유래된상처치료제 (1992년 11월 ) a process for treating a wound [or damaged tissue].which comprises applying over the wound [or damaged tissue] an effective amount of a treating composition containing the materials released by platelets during the platelet release reaction and facilitating healing of the wound [or damaged tissue] 6,303,112 Enriched Platelet Wound Healant 6,524,568 Enriched Platelet Wound Healant 5,599,558 Selecting Amounts of Platelet Releasate for Efficacious Treatment of Tissue
15 4,957,742 Method for Promoting Hair Growth 5,776,892 Anti-inflammatory Peptides 5,470,831 Angiogenic Peptides 3. 특허소송 A. Cytomedix는 2개의특허법률사무소를이용하여, 자신의특허를침해하였다고판단되는주요회사들에대해특허침해소송을제기하였다. B. 2004년부터최근까지 5개회사에특허소송을제기하여승리하였으며, 이과정을통해자신들의지적재산에대한강화와라이센싱을통한로열티수입원을확보하였다. 4. 라이센싱 라이센싱대상회사 Health Systems, Inc. DePuy Spine, Inc. Medtronic Perfusion Partners & Associate, Inc. (PPAI) 내용 2004년 10월라이센싱계약체결함 (AutoloGel) Health Systems는다수의 nursing care facility를가지고있음이계약을통해 FDA 허가를위한임상시험을동시에진행함 2001년 3월 1차라이센싱계약체결함 - 적용분야를 Spine, Neurosurgery, Orthopedic surgery에제한시킴대상회사는존슨앤존슨의자회사임 2005년 3월 2차라이센싱계약체결함 만성상처 ( 당뇨병성궤양등 ) 을제외한모든분야에권리부여 2005년 4월특허소송을중단하고, 특허라이센싱계약체결함모든국가와적용분야에대해권리부여함 2005년 6월 PPAI와의특허소송에서승리하여, PPAI가특허에대해라이센싱하기로함. 이계약을통해 25만달러의로열티와향후매출액의 10% 를받기로함. 6. 경쟁회사 1. 상처치유및피부조직재생과관련되어 4가지분야가있으며각분야마다몇개의회사들이경쟁하고있다.
16 Company Name Key Product(s) Status Platelet Gel Harvest Technologies Corporation SmartPReP and AutoSeal In Development Medtronic, Inc. Magellan System Marketed Biomet Orthopedics, Inc. Haemonetics Corporation COBE Cardiovascular, Inc. Gravitational Platelet Separation (GPS Marketed System) Cell Saver Marketed Angel Whole Blood Separation Marketed Perfusion Partners Secquire Marketed Associates, Inc. SafeBlood Autologous Tissue Graft Marketed Technologies Growth Factor Johnson & Johnson Regranex Gel Marketed Tissue Engineering & Skin Substitute Smith & Nephew Dermagraft and line of wound care products Marketed Organogenesis Inc. Apligraf Marketed Ortec International, OrCel In Inc. Development HealthPoint, Ltd. Oasis and line of wound care products Marketed Device Kinetic Concepts Inc. Vacuum Assisted Closure ("V.A.C.") system Marketed Blue Sky Medical Versatile 1 Wound Vacuum System Cleared by Private FDA Celleration, Inc. MIST Therapy System 5.0 Marketed Regenesis Biomedical, Inc Provant Wound Closure System Marketed Source: Crystal Research Associates, LLC. 2. Harvest Technologies Corporation A. SmartPReP : point-of-care, autologous hemobiologic products i. 전혈을 3가지로분리 : RBCs, platelet poor plasma (PPP), pure platelet concentrate (PC) with the full complement of growth factors B. AutoSeal
17 i. Produces a concentrated pellet of fibrinogen from the patient s own blood in the operating room during the procedure ii. Significantly high levels of growth factors + fibrinogen product iii. Fibrinogen/thrombin matrix에약물을참가할수도있어부가적인기능 보유 iv. 또한, 서방형제제로 matrix를조절가능 v. 필요환자혈액량 : 45 ml 3. Biomet Orthopedics, Inc. A. Platelet concentrate produced by the Gravitational Platelet Separation (GPS) System B. Plasma fraction: Buffy coat that contains the majority of platelets is sandwiched below the plasma and above the RBCs C. Various growth factors (cytokines) i. PDGF ii. Transforming growth factor-beta (TGF-B) iii. Insulin-like growth factor (IGF) iv. Vascular endothelial growth factor (VEGF) 4. Perfusion Partners Associates, Inc. A. Secquire : 4.5 by 1.5 inch cell separator designed to fractionate blood through gentle centrifugation i. Permits hands free operation with molded base racks ii. Contains highly visible graduations to help maintain volume accuracy. iii. Permits the operator to easily remove the RBCs and the plasma, leaving platelets and white blood cells behind 5. Johnson & Johnson Wound Management (a division of Ethicon, Inc.) A. A recombinant PDGF product, becaplermin gel (Regranex Gel by Johnson & Johnson Wound Management) i. Approved by the FDA for the treatment of lower extremity diabetic neuropathic ulcers B. 환자는 20주간사용 C. 환자가직접혹은타인이사용가능 D. 당뇨병성족부궤양에좋은효과 6. Smith & Nephew PLC A. Dermagraft: a dermal fibroblast skin substitute used to help in the wound
18 closure of diabetic foot ulcers i. Made from human cells known as fibroblasts, placed on a dissolvable mesh material ii. Easy to apply in a physician s office iii. A significant drawback: storage in a minus 70 degree centigrade freezer 7. Ortec International, Inc. A. 2003년 12월 FDA 테스트완료 (venous leg ulcer) B. OrCel : a cryopreserved (frozen) version of its tissue engineered product i. Bilayered cellular matrix in which normal human allogeneic skin cells (epidermal keratinocytes and dermal fibroblasts) are cultured in two separate layers into a Type I bovine collagen sponge ii. Dermal fibroblasts: cultured on and within the porous sponge side of the collagen matrix iii. Keratinocytes: cultured on the coated, non-porous side of the collagen matrix. iv. Serves as an absorbable biocompatible matrix that provides a favorable environment for host cell migration v. 다수의 cytokines and growth factors 함유 : FGF-1 (bfgf), NGF, GM- CSF, IL-1a, IL-1b, IL-6, HGF, KGF-1 (FGF-7), M-CSF, PDGF-AB, TGF-a, TGF-b1, TGF-b2, and VEGF vi. Not intended to be a human skin replacement (does not contain Langerhans cells, melanocytes, macrophages, lymphocytes, blood vessels, or hair follicles) 8. Kinetic Concepts Inc. A. Vacuum Assisted Closure ( V.A.C. ) system i. Provides active removal of extracellular debris (exudate) by inducing sub-atmospheric pressure in the wound. ii. Exudate: inhibits healing, like matrix metalloproteinases (MMP) B. Exudate의제거는 Interstitial pressure를감소시켜영양성분의공급이원활하게도와줌. 9. Regenesis Biomedical, Inc. A. Provant Wound Closure System: a precise radiofrequency signal to rapidly induce a genetic sequence for wound repair in critical skin cells. B. Treatment: Twice daily for 30-minutes and administered by placing the
19 Provant applicator adjacent to the wound and activating the automatically dosed and timed system 7. 결론 Cytomedix는아직확실한치료법이개발되지않은 Wound Management 분야의리더이다. 특히환자유래혈소판을이용하여피부조직을재생시킬수있는기술을개발하였다. 이기술은 2005년하반기에 US FDA의허가를받을것으로예상된다. 위에서언급된다양한기술과함께상보적인기술로개발되고있는데, 언급되지않은새로운기술은유전자치료가있다. 즉, 각성장호르몬의유전자를이용한치료법이새로운경쟁기술로개발되고있다. Cytomedix는 2002년 6월경부터본격적인사업을수행하고있는데, 현재까지 2천 1백만달러이상이투자되었다. 상처치유와관련된원천기술과특허는향후피부및염증등과관련된타분야에도적용범위를넓힐것으로예상된다. 8. 참고문헌 Cytomedix, Inc., Crystal Research Associates, 2005. 본글의저작권은 " 생물학연구정보센터 BioWave" 에있습니다. 일부내용인용시 " 생물학연구정보센터 BioWave (http://bric.postech.ac.kr/webzine) Vol. 7 No. 19" 으로정보출처를밝혀야합니다. 전체내용에대한인용시생물학연구정보센터의사전허락 (mail: biowave@bric.postech.ac.kr Tel: 054-279-8197~8) 을받으신후전재가가능합니다. ( 단. 원저작자의경우는정보출처만밝히시면됩니다.) Disclaimer: "BioWave" is not political. The views and opinions expressed by its writers do not necessarily reflect those of the Biological Research Information Center(BRIC). c Copyright 2005, the Biological Research Information Center(BRIC), Pohang 790-784, Korea.