의약품의물리화학적성질 / 단백질타겟의약품개발 아주대학교약학대학약학과 서민덕 (mdseo@ajou.ac.kr, 3450)
물리약학 (Physical Pharmacy) 물리약학의기본개념 : 약학의사실적지식을통합하고자하였으며, 이를통해약사와약학자들이의약품의용해도, 안정성, 배합적합성, 생물학적인작용등을예측하는데도움. 과거에는약물송달이정제, 캡슐제, 크림제, 연고제, 용액등의제조와시험과같은제제학적기술 (pharmaceutical technology) 에만거의전적으로집중됨. 이러한기술은현재에도여전히매우중요. 추가적개념 : 생물의약적인측면 (biomedical aspects) 까지아우르며고도로통합된양상 약제과학 (pharmaceutical science) 이들약물송달시스템이환자의정상적또는병리생리학적인상태에서어떻게작용하고반응하는지또한이해해야 + New drug development 에의응용
물리약학 (Physical Pharmacy)
1. 용해도 (Solubility) 용해도 (solubility) : 특정한온도와압력의조건 하에서포화용액중의용질의농도 용어 썩잘녹는다. (very soluble) 잘녹는다. (freely soluble) 녹는다. (soluble) 조금녹는다. (sparingly soluble) 녹기어렵다. (slightly soluble) 매우녹기어렵다. (very slightly soluble) 거의녹지않는다. (practically insoluble) 용질 1g 또는 1 ml를녹이는데필요한용매량 1ml미만 1ml이상 / 10ml미만 10ml이상 / 30ml미만 30ml이상 / 100ml미만 100ml이상 / 1000ml미만 1000ml이상 / 10000 ml미만 10000ml이상
1. 용해도 (Solubility) Like dissolves like 마틴의물리약학제 6 판, 신일북스
1. 용해도 (Solubility) 약물의용해도에영향을미치는인자들 1. 용매와용질의물리적, 화학적성질 2. 온도 : 대부분의경우, 온도가높아지면용해도는증가한다. 3. ph 4. 다른용매 5. 약물입자의크기및모양 : 입자의크기가작아질수록용해도는증가한다.
2. 약물의방출과용출 이알 (Extended Release) 마틴의물리약학제 6 판, 신일북스
2. 약물의방출과용출, 용출 용출 마틴의물리약학제 6 판, 신일북스
2. 약물의방출과용출 용출 Disintegration 마틴의물리약학제 6 판, 신일북스
3. 의약품안정성 Reaction Rate Drug Stability 마틴의물리약학제 6 판, 신일북스
3. 의약품안정성 화학반응과반응속도론 화학반응속도론 (Chemical Reaction Kinetics) 화학반응의속도를다루는물리화학의한분야 화학반응 (Chemical Reaction) 화학물질이어떤조건하에서다른물질로변화되는것 ( 충돌과정포함 ) 속도 (rate) 또는반응속도 (Reaction Rate) 반응물의농도가시간에따라변화되는정도를정량적으로기술 반응속도론에서다루는것 물질의농도에대한반응속도의의존성 농도의시간에대한변화과정 반응계물질의분자구조, 물성등의반응속도와관련성 ( 반응기전및미시적과정 ) 온도, 습기, 산소, 광등의영향 반응속도이론에서구하는것 반응속도상수, 반응의활성화에너지, 반감기, Q10 value, shelf life, 반응기전추정
3. 의약품안정성 안정성실험 : 약물의품질과안정성, 효율성에영향을줄수있는특성들을시험 ( 용기의닫힌계에서전시간에걸쳐평가되어야 ) 저장및사용조건에서 1 년이상저장한후안정성조사는시간이많이소모되고비경제적 가속안정성실험 (Accelerated stability studies): 과장된저장조건을사용함으로써약품의화학적분해또는물리적변화의속도를증가시키도록고안되었다. 화학반응속도론에기초를둔다. 마틴의물리약학제 6 판, 신일북스
의약품의물리화학적성질의이해는약물개발단계부터약물복용단계까지의전과정에있어서매우중요하다.
단백질 (Protein) 단백질 (protein) 은생물의몸을구성하는고분자유기물질이며, 세포안의다양한생체과정에관여한다. Many proteins are enzymes that catalyze biochemical reactions and are vital to metabolism. Proteins also have structural or mechanical functions, such as actin and myosin in muscle and the proteins in the cytoskeleton, which form a system of scaffolding that maintains cell shape. Other proteins are important in cell signaling, immune responses, cell adhesion, and the cell cycle. Proteins are also necessary in animals' diets, since animals cannot synthesize all the amino acids they need and must obtain essential amino acids from food.
단백질 우리몸의일꾼들 The Structures of Life (2007, NIH Publication No. 07-2778 http://www.nigms.nih.g ov)
Source: Wikipedia 근섬유 근원섬유
Muscle Proteins Actin 과 Myosin
Hemoglobin 산소운반단백질
단백질의기본 - 아미노산 s-star.org/downloads/tutorial/t5a.pdf
단백질의기본 - 아미노산 From Gene to Protein: Translation (Protein Synthesis) (2009 Pearson Education, Inc.)
단백질과질병 단하나의아미노산에문제가생겨도질병을일으킬수있다. Normal Red Blood Cells 겸상적혈구빈혈 (Sickle cell anemia): 만성적혈구파괴, 감염에대한취약성, 장기손상그리고몇몇경우에는조기사망을일으키는유전성혈액질환. Sickled Red Blood Cells 원인은산소를운반하는단백질인헤모글로빈 (hemoglobin) 의하나의아미노산에문제가발생해서일어남. 이에따라적혈구의모양이정상적인원모양이아니라, 낫과같은모양이되어다양한문제들을일으킴. The Structures of Life (2007, NIH Publication No. 07-2778 http://www.nigms.nih.gov)
단백질과질병 비정상적인발생, 대부분자궁에서죽었음 Opisthotonos mice
의약품개발을위한단백질의이용 1. 단백질자체를의약품으로사용 ( 바이오의약품 ) 2. 단백질을타겟으로하여약물을개발
바이오의약품 화학식에의해합성되는물질이아니라, 생명공학을바탕으로생물체의기능및정보를활용하여만들어진치료제 치료효과가높고상대적으로부작용이적은것이장점 기존화학합성의약품에비해개발기간이짧고투자비용도적은반면, 제품가격은높게유지되는특성 KOREA INVESTORS SERVICE,INC., 국내바이오의약품의진화
바이오의약품 한국과학기술정보연구원보고서, 바이오신약
바이오의약품 단백질치료제 인간인슐린이처음으로상용화된이후, 초기에는 5 대 단백질의약품 ( 인간성장호르몬, 인터페론, EPO, G-CSF) 이출시되면서바이오의약품시장의성장을주도 최근에급속도로성장하고있는항체치료제는해당항 원과결합하여병에걸린세포만을특정적으로공격하 며, 항체들이특정타겟에다른치료제를운반하여공격 할수있음 항체치료제는대부분암이나자가면역질환의치료에사 용되고있으며, 독성및부작용감소등의혁신적효과와 더불어신약개발성공률이높고, 개발기간 ( 임상 ) 도 1~3 년으로짧은장점 KOREA INVESTORS SERVICE,INC., 국내바이오의약품의진화
바이오의약품 인슐린 : 당뇨병치료제 Herceptin : 항체단백질, 정맥주사 : 유방암치료제
바이오의약품 Rituxan : 혈액암의일종인비호지킨스성림프종 (non-hodgkin's lymphoma) 치료제 : 면역계를구성하는 B세포를억제 바이오의약품 ( 생물의약품 ) 의복제약
단백질타겟약물개발 1. 고속대량검색 (HTS, High Throughput Screening) 2. 단백질구조기반약물개발 (SBDD, Structure-Based Drug Discovery)
단백질타겟약물개발 HTS V.S. SBDD
고속대량검색 (HTS) 다수의물질을고속으로분석하는고효율의물질탐색방법 타겟단백질에대해대량의물질을검색함 평균적으로하루에 100,000 개이상의물질을분석할수있음 자동화된시스템으로여러플레이트들을동시에준비하고분석할수있음 http://www.metprog.org.uk/images /manufacturing_icon.jpg
고속대량검색 (HTS)
고속대량검색 (HTS) >1,000,000 1,000,000 1,000 100 Initial HTS campaign Quality control Primary hit selection Hit validation
구조기반신약개발 (SBDD) 타겟단백질의 3차구조로부터약물을설계하고개발하는방법 : 약물개발표적이되는생체고분자의구조분석, 구조로부터약물작용점동정, 결합약물의합리적검색및설계를통해, 생체분자의기능을조절할수있는선도화합물을발굴하는방법 질환단백질들의활성부위에결합하여반응을억제하거나반응이더잘일어날수있도록해주는화합물들이질병의치료제가될수있음 길지않은역사에도불구하고많은성공을거두었고, 글로벌제약기업들은최근 SBDD 연구파이프라인과기반인프라구축에주력함
HTS & SBDD 최근에는단백질의구조를기반으로하는가상현실에서의 HTS가가능함. 단몇시간만에수천-수만개의화학물질과단백질의결합가능성을확인하여신약이될수있는물질들의정보를제공하는기술 가상스크리닝 (virtual screening)
단백질구조? 모든단백질은고유의 3 차구조를가지고있고, 그구조는단백질의기능을결정함 단백질의구조는단백질의아미노산서열보다더잘보존되어있음 단백질의구조는단백질기능을이해하는데필수적임
구조기반신약개발 (SBDD) 일반적인단계별신약개발기간 SBDD 방법을통해신약개발전체과정중초기단계인 Lead Discovery 까지의시간을최대 2-3 년으로단축시킬수있다.
구조기반신약개발 (SBDD)
구조기반신약개발 (SBDD) 부작용이발생하는이유는약물이치료효과를기대하는표적이아닌다른비특이적표적에결합하여작용을나타내기때문이다. SBDD 는합리적방법으로약물을설계하는것으로서, 시작단계부터부작용을고려하여치료목적에해당되는표적에구조적으로가장적합한약물을개발하는방법이므로, 활성이높고부작용이낮은물질을개발할수있는확률이훨씬높다. 더불어, 차후막대한비용이소모되는임상시험단계를통과할확률이높으며약물의승인후에도예측하지못했던부작용이생길확률을매우낮출수있다.
SBDD 전과정
타미플루 단백질구조기반약물개발 Influenza A viruses are negative sense, single-stranded, segmented RNA viruses. There are several subtypes, labeled according to an H number (for the type of hemagglutinin) and an N number (for the type of neuraminidase). There are 16 different H antigens (H1 to H16) and nine different N antigens (N1 to N9).
타미플루 단백질구조기반약물개발 Nature Review Drug Discovery (2007) 6, 967-974
타미플루 단백질구조기반약물개발 Nature (1983) 303, 35-40
타미플루 단백질구조기반약물개발 Nature (1983) 303, 41-44 Nature Review Drug Discovery (2007) 6, 967-974
타미플루 단백질구조기반약물개발 Zanamivir (Relenza; GlaxoSmithKline) Although several influenza virus sialidase inhibitors had been reported without structural information, none had shown efficacy in an in vivo model. The unsaturated Neu5Ac derivative 2-deoxy-2,3-didehydro-Nacetylneuraminic acid (Neu5Ac2en; compound 2a), has provided the most potent inhibitor core template. Nature Review Drug Discovery (2007) 6, 967-974
타미플루 단백질구조기반약물개발 Due to the limited oral bioavailability, zanamivir was developed as an inhaled formulation, which delivers the drug directly to the primary site of infection. Zanamivir was approved in 1999 as the first sialidasetargeting anti-influenza drug (tradename Relenza)
타미플루 단백질구조기반약물개발 Oseltamivir (Tamiflu; Gilead/Roche) Core template including cyclohexene Nature Review Drug Discovery (2007) 6, 967-974
타미플루 단백질구조기반약물개발 Oseltamivir was approved in late 1999 as the first orally active sialidase inhibitor (tradename Tamiflu) Nature Review Drug Discovery (2007) 6, 967-974