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주간뇌연구동향 2016-03-18 한국뇌연구원 뇌연구정책센터

01. 국내외뇌연구학술동향 1. 초기알츠하이머병쥐모델에서엔그램세포활성화를통한기억복원 NATURE 16 MARCH 2016 알츠하이머병 (AD) 은진행성의기억상실과인지기능장애를특징으로하는퇴행성신경질환임. AD 초기단계에서기억상실은주로일화기억 (episodic memory) 에제한적이며, 따라서해마가이병의표적이되는중요한영역임. 그러나 AD 의초기단계에서관찰되는기억상실증이인코딩이나에피소드정보통합 의중단때문인지혹은저장된기억정보의복원과정손상에의한것인지는불확실함 미국 MIT Susumu Tonegawa 박사연구팀은초기 AD 쥐모델에서쥐들이자연스러운기억회상단서가주어지는장기기억테스트에서기억장애를보이지만, 해마의기억엔그램세포의직접적인광유전적활설화를통해기억을복원시킬수있음을확인하고, 이는기억상실이기억저장장애라기보다오히려기억복원과정장애임을보여줌. 아밀로이드플라크가침착하기전, AD 쥐모델에서의기억상실은연령의존적이었으며, 이는해마치아이랑엔그램세포의점진적인가시돌기밀도감소와상관관계가있음이확인됨. 치아이랑의엔그램세포의관통경로시냅스 (perforant path synapse) 에서광유전적유도를통한장기강화 (long-term potentiation) 는가시돌기밀도와장기기억모두를회복시켰으며, 또한회복된가시돌기밀도를포함하는치아이랑의엔그램세포의제거는장기기억의회복을막음. 따라서, AD 초기단계에서엔그램세포가시돌기밀도의선택적복원이기억상실을치료하기위한효과적인전략이될수있음을보여줌

01. 국내외뇌연구학술동향 1. 초기알츠하이머병쥐모델에서엔그램세포활성화를통한기억복원 ( 계속 ) - Reversal of engram-specific spine deficits rescues memory in early AD mice

01. 국내외뇌연구학술동향 2. 시상하부뇌실주위핵 (PVN) 신경세포에서 OGT 제어를통한섭식행동조절 SCIENCE 18 MARCH 2016 에너지항상성유지는생물의생존과건강을위해매우중요함. 뇌는식이인자 (dietary factor) 와말초장기 (peripheral organ) 로부터얻는대사신호에반응하여섭 식을조절하지만뇌가어떻게이신호를해석하는지에대해서는아직명확하지않음. OGT(O-GlcNAc transferase) 는 O-GlcNAc 에의한단백질들의번역후변형과정 (posttranslational modification) 을촉매하고, 영양수준 (nutrient access) 에의해조절됨 미국존스홉킨스대학 Richard L. Huganir 박사연구팀은성인쥐에서 acamkii 양성신경세포 (acamkii-positive neuron) 에서 OGT ( 급성 ) 제거시과식 (overeating) 을시작으로하여비만 (obesity) 의원인이됨을보여줌 연구팀은식욕항진 (hyperphagia) 이시상하부의뇌실주위핵 (paraventricular nucleus, PVN) 으로부터유도되며, OGT 의손실은포만감장애와연관이있는것을확인 함. 이러한연구결과는섭식행동 (feeding behavior) 을제어하는중요한분자메케니즘으로써 PVN 의 acamkii 신경세포에서의 O-GlcNAcylation 을규명함

01. 국내외뇌연구학술동향 2. 시상하부뇌실주위핵 (PVN) 신경세포에서 OGT 제어를통한섭식행동조절 ( 계속 ) - Acute deletion of OGT in acamkii-positive neurons causes hyperphagia-dependent obesity - OGT regulates feeding behavior in acamkii neurons of the PVN

01. 국내외뇌연구학술동향 3. 뇌백질관련뇌인지발달장애기전첫규명출처 : 메디칼트리뷴 다운증후군등뇌인지발달장애환자의뇌발달및기능저하에뇌백질이관련한다는메커니즘을국내연구진이처음으로규명했다 중앙대생명과학과강효정교수팀은다운증후군환자의뇌발달과정을태아에서성인 (40세) 에이르는뇌발달과정의비교분석결과를 Neuron에발표했다. 다운증후군은 21번염색체하나가추가로복제되어발생하는유전질환으로, 정상인에비해발달상에지연이나타난다. 특히뇌발달과관련하여지적능력에문제가있는것으로알려져있다 연구에따르면환자뇌조직에서추출한전사체의유전자발현네트워크분석결과, 다운증후군환자의뇌발달과정에서신경교세포의일종인올리고엔드로사이트 (oligodendrocyte) 의세포분화가정상인보다지연되는것으로나타났다 이로인해뇌신경세포들간정보전달에중요한역할을하는미에린 (myelin) 형성이감소되는것으로확인됐다 지금까지는다운증후군을포함한지적장애를나타내는발달질환에서뇌의백질의기능적관련성만제시돼왔다 강교수는 " 이번결과로다운증후군의염색체변이를이용한동물모델에서연구진의가설을증명하는결과과확인된만큼다운증후군과같은뇌인지발달장애연구및치료에중요한단서를제공했다는점에서의의가있다 고밝혔다

01. 국내외뇌연구학술동향 4. 조현병과밀접한유전자 SETD1A 규명출처 : 메디칼트리뷴 정신분열증및발달장애를유발하는유전자가규명됐다 영국웰컴트러스트생어연구소제프바레트 (Jeff Barrett) 박사는 SETD1A라는유전자손상이정신분열증과밀접하게관련한다고 Nature Neuroscience에발표했다 박사는정신분열증환자 4,264명과대조군 9,343명의전체유전자서열을분석했다 그결과, SETD1A라는유전자가손상되면정신분열증위험이증가한다는사실을발견했다 SETD1A 유전자손상은매우드물지만일단손상되면정신분열증위험이최대 35배높아지는것으로나타났다 심각한정신발달장애가있는 4,281명의어린이를대상으로한연구에서도 SETD1A 유전자가손상된환아가발견되기도했다 바레트박사는 " 조현병의명확한원인은여전히밝혀지지않았지만 SETD1A 유전자가조현병및관련발달에도밀접한관련이있음을밝혀냈다 " 고전했다

01. 국내외뇌연구학술동향 5. 원인 ' 퀴놀린산 ' 전이효소작동원리첫규명엄수현 GIST 교수 " 신경퇴행성질환 뇌종양치료제개발에기대, 출처 : 대덕넷 국내연구팀이항암제와신경퇴행성질환치료제개발에필요한전이효소의구조와퀴놀린산처리의작용메커니즘을세계최초로규명했다 GIST( 광주과학기술원 총장문승현 ) 엄수현생명과학부 화학과교수연구팀이에너지생산효율을극대화하는체내조효소인 ' 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드 '(NAD) 를합성하는 ' 퀴놀린산포스포리보스전이효소 '(QPRT) 의고해상도 3차원구조와기능을처음으로규명했다고 16일밝혔다 NAD는세포호흡과정중산화적인산화를매개해에너지생산효율을극대화하는조효소다. QPRT는퀴놀린산에포스포리보스를결합해 NAD의생합성전구체인니코틴산모노뉴클레오티드를생성하는효소를뜻한다 퀴놀린산은신경독소로작용하며, 신경계에과다하게축적되면다양한신경퇴행성질환과신경교종을유발한다 이런이유로학계에서는전이반응을통해신경계내퀴놀린산을다른물질로바꾸는 QPRT의기능을연구해퀴놀린산의신경계내축적을방지하는원리를밝히고있다. 하지만아직 QPRT의효소반응각단계별 3차원구조가밝혀지지않아 QPRT의작용원리를파악하지못하고있다

01. 국내외뇌연구학술동향 5. 원인 ' 퀴놀린산 ' 전이효소작동원리첫규명 ( 계속 ) 연구팀은 X-선결정학기법을이용해인간 QPRT의효소반응단계별고해상도 3차원구조를규명하고, QPRT가 6량체로존재함으로써효소의반응이진행되는동안활성부위가열린형태로부터닫힌형태로광범위한구조적변화가일어난다는사실을확인했다 현재까지는모든종의 QPRT에서닫힌구조만이보고됐지만, 연구팀이인간 QPRT의열린구조를최초로규명한것이다. 또효소반응단계별구조를규명함으로써 QPRT의효소작용원리를밝혔다 아울러원핵생물의 QPRT는 2량체로활성을갖지만, 인간을포함한진핵생물의 QPRT는 6량체로존재하는데그이유는알려지지않았다. 연구팀은생화학 생물리화학연구를통해 2량체보다 6량체를형성함으로써안정성 효소활성등이비약적으로향상되는방향으로진화됐다는사실을찾아냈다 엄수현교수는 "QPRT에의해신경독소퀴놀린산이뇌안에서일정량을유지하는원리를처음으로밝혔다 " 이라며 " 알츠하이머병, 간질등다양한신경퇴행성질환, 뇌종양치료제개발에기여할것 " 이라고말했다 한편, 연구성과는세계적학술지네이처자매지인 ' 사이언티픽리포트 '(Scientific Reports) 에 1월 25일게재됐다

02. 과학기술정책및산업동향 1. 알츠하이머신약다수 출격대기 솔라네주맙, 아두카누맙등 3 상후보 즐비, 출처 : 의학신문 그동안실패가많았던알츠하이머신약가운데다수가개발말기에다달아주목되고있다고퍼스트워드파마가전했다 그중에서도현재가장주목받는일라이릴리의항체치료제솔라네주맙 (solanezumab) 은올 4분기에 3상임상시험결과가발표될예정이다 솔라네주맙은이전임상시험에서는실패했으나특히효과를보인알츠하이머초기환자에대해개발이추진되고있다 릴리는이번에임상시험의 1차평가변수를변경시켜주목을끌기도했다. 즉, 원래시험디자인에서인지와기능변화가 1차평가변수였지만이제기능을 2차평가변수로변경시킨것 이에대해릴리는특히알츠하이머초기에인지저하가기능적저하보다앞선다는새로운과학적근거에따른변화라며임상시험의진행과는무관하다고밝혔다 아울러바이오젠아이덱도알츠하이머치료제를 3개나개발중으로주목된다. 그중에서도가장개발이진행된것은베타-아밀로이드를타깃으로삼는단클론항체아두카누맙 (aducanumab) 이 3상임상중이다 이와자체적으로경쟁하는또다른단클론항체후보로에자이와함께개발중인수용성프로토섬유질베타-아밀로이드타깃 BAN2401도곧 2상임상시험결과발표가임박해기대를모으고있다 뿐만아니라바이오젠과에자이는저분자 BACE(beta-secretase) 억제제 E2609도 2상개발중으로추후가주목된다 그러나이계열에서는머크 (MSD) 의베루베세스태트 (verubecestat), 아스트라제네키와릴리의 AZD3293이다음분기에 II/III상임상시험결과가나오는등더욱개발에앞서있다. 이밖에도근래로슈의신약후보갠테너루맙 (gantenerumab) 과세레네주맙 (crenezumab) 도 3상임상시험에진입했다

02. 과학기술정책및산업동향 1. 알츠하이머신약다수 출격대기 ( 계속 ) 이들은모두아밀로이드가설에기반한신약후보이며이밖에도타우통로를노린타우알엑스의타우응집억제제 LMTX도다음분기에 3상임상시험결과가나올예정이고, 룬드벡과오츠카의 5-HT6 수용체조절제아이달로피르딘 (idalopirdine) 역시올해말 3상결과가나온다

02. 과학기술정책및산업동향 2. " 첨단기술의한질병예측시대도래한다 국내연구진, 치매 관절질환진단기술개발, 출처 : 헬스통신 첨단기술개발에의해고령질환을손쉽게진단할수있는시대가열렸다. 17일의료계에따르면국내연구진에의해치매등뇌질환과더불어관절질환등을진단할수있는기술이개발됐다 포스텍 ( 포항공과대 ) 화학공학과오준학교수팀은최근기초과학연구원 (IBS) 복잡계자기조립연구단과공동으로신경전달물질인아세틸콜린을포집해뇌질환을진단할수있는바이오센서를개발했다 아세틸콜린 (acetylcholine) 은학습능력이나기억력을활성화시키는신경전달물질로너무많으면파킨슨병에, 너무적으면알츠하이머병에걸릴수있는것으로알려져있다 연구팀은이연구에물에강한유기반도체 DDFTTF와 ' 나노호박 ' 인쿠커비투릴을이용했다 쿠커비투릴은가운데에구멍이뚫려있어다양한분자나이온이들어가고이런초분자물질은자신에게꼭맞는짝을찾아결합하는특성이있어센서분야에유용하게쓰인다 반도체위에물에잘녹지않도록한쿠커비투릴유도체를씌운층을만들어아세틸콜린을선택적으로감지할수있도록했다 이는기존효소를이용한센서보다제작비용은크게낮추고 100만배이상민감하게아세틸콜린을검출해낼수있는장점이있다고연구팀은설명했다 특히유기반도체는유연하게구부러지기때문에시계나팔찌, 목걸이와같이착용할수있는웨어러블형태의기기로응용이가능하다 오교수는 " 뇌질환에관련된신경전달물질을아주적은농도에서도검출해낼수있는바이오센서를저비용으로간단하게제조할수있는기술이다 " 고말했다

02. 과학기술정책및산업동향 2. " 첨단기술의한질병예측시대도래한다 ( 계속 ) 치매를치매전단계 ( 경도인지장애 ) 부터정확하게알아내는진단법도개발돼적절한치료는물론환자에게도미래를대비하는데큰도움을줄것으로보인다 서울대병원은최근원내신경과주건 김만호교수팀이코상피세포내마이크로RNA-206 (mir-206) 의발현양으로치매를진단할수있다는연구결과를발표했다 치매진단은의사의병력청취, 검진, 뇌영상검사등을통해어렵지않게할수있지만기억력이떨어져가는치매전단계를확실히감별하는것은현재까지거의불가능했다 더욱이치매전단계환자들은최초증상후약 10년이지나야비로소치매로진행하기때문에적절한치료를받거나미래에대비할계획이부족하게된다 아울러치매와는다르지만우울증과같은기분장애나만성스트레스에의한주의집중력저하도치매전단계환자처럼기억력이떨어진다 알츠하이머병초기에제일먼저나타나는증상은냄새를구별못하는것이다 이는냄새를뇌로전달하는후각신경계에병리변화가시작되기때문이다 연구팀은이사실에착안해치매와치매전단계환자를조기진단할수있는기술을개발해냈다 연구팀은후각신경말단이있는상피조직을떼어내정량 PCR( 중합효소연쇄반응 ) 을통해마이크로RNA-206의발현양을검사했다 대상은건강자원자, 우울증환자, 치매전단계, 치매환자등 4개그룹이었다 치매전단계는정상인에비해 7.8배, 치매환자들은 41.5배의 mir-206 발현양을보였다 반면우울증환자들은기억력이저하돼있음에도 mir-206 발현양은정상인과같게나와치매와는뚜렷하게구별됐다

02. 과학기술정책및산업동향 2. " 첨단기술의한질병예측시대도래한다 ( 계속 ) 주건교수는 " 이기술이상용화되면치매검진에드는엄청난비용과시간을절약할수있다 " 며 " 기억력이떨어지는환자들도본인이치매로진행될것인지여부를알수있게도와준다 " 고말했다 무릎퇴행성관절염위험도를평가할수있는프로그램도개발됐다 연세대학교의과대학의학공학교실김덕원교수팀은최근컴퓨터설문을통해한국인의무릎골관절염 (osteoarthritis, OA) 발병가능성을확인할수있는프로그램을개발했다 골관절염은가장흔한관절질환의하나로관절의연골이약해지거나닳으면관절을이루는뼈와인대등이손상돼염증과통증이생기는질환이다 지난 2013년발표된국민건강영양조사에따르면우리나라 50~64세성인의 5.8%( 남자 2.2%, 여자 9.3%), 65세이상의 24%( 남자 9.2%, 여자 34.3%) 가골관절염을갖고있는것으로조사됐다 김덕원교수는제5차국민건강영양조사 (2010년) 에참여한 50세이상 2665명의데이터를활용해무릎골관절염을유발하는 7개의위험인자를선별한후인공신경망 (ANN) 을이용한자가진단프로그램모델을구축했다 그리고방사선학적골관절염중증도를켈그렌-로렌스체계 (KL: Keelgren-Lawrence grading system) 에따라 0~4단계까지구분했다 김교수는이번모델을미국관절염조사 (Osteoarthritis Initiative, 2004) 의 45~79세 4796명데이터에적용해정확도를검증했다 프로그램은 7개의위험인자인성별과연령, 키와몸무게 ( 체질량지수, BMI), 대학졸업유무, 고혈압, 무릎통증유무, 청소, 걸레질, 빠른걸음등의하루활동량을입력하면인공신경망을이용해무릎골관절염위험도를바로확인할수있다

02. 과학기술정책및산업동향 2. " 첨단기술의한질병예측시대도래한다 ( 계속 ) 예를들어대학을졸업하지않은키 155cm, 몸무게 48kg, 무릎통증이없는 70 세, 고혈압이있으며하루 1 시간정도의활동량을갖는여성의경우무릎골관절염 위험도는 6(Risk Score) 으로고위험군 (High Risk Group) 으로분류된다 0~3 은저위험군이며 4 는경계선상, 5~9 는고위험군이다 무릎골관절염에걸릴확률 (ANN Knee OA risk) 은 58% 로고위험군에속한다 임상의가진단을내리는데도움이될수있도록무릎통증이있는환자에서 X-ray 영상으로진단한위험도 (ANN-Symptomatic Risk) 도분류했다 사례자의경우 KL 값이 2 로무릎골관절염으로진단됐다 KL 값이 2 이상이면골관절염이며, 4 는제일심한경우다 김교수는 " 통증이없는경우에도고위험군에속하는경우가있어프로그램을통해고위험군으로분류되면전문의를통해예방과조기치료를받는것이좋다 " 며 " 무릎골관절염예방을위해서는체중을줄이고혈압을낮추며, 무릎의과도한사용을자제하는것이좋다 " 고말했다 한편이번프로그램개발과관련된논문은최근 'PLOS ONE' 에게재됐으며프로그램은인터넷 (https://sites.google.com/site/taekeunyoo/oa-risk-calculator) 에서 다운받아사용할수있다

감사합니다